中山大學藥理學課件-第26章-呼吸系統(tǒng)藥理

1、第二十六章 呼吸系統(tǒng)藥理第一節(jié) 平喘藥 抑制氣道炎癥及炎癥介質(zhì)是哮喘治療的根本。 平喘藥能緩解和預(yù)防喘息癥狀的藥物，主要適應(yīng)證為支氣管哮喘。 （一）變態(tài)反應(yīng)已被公認的主要型變態(tài)反應(yīng)。患者多為特應(yīng)性體質(zhì)，常伴有其他過敏性疾病，當變應(yīng)原進入體內(nèi)刺激機體后，可合成高滴度的特異性IgE，并結(jié)合于肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的高親和性Fc受體（FcR1）；也能結(jié)合于某些B細胞、巨噬細胞、單核細胞、嗜酸粒細胞、NK細胞及血小板表面的低親和性Fc受體（FcR2）。 如果過敏原再次進入體內(nèi)，可與結(jié)合在FcR上的IgE交聯(lián)，合成并釋放多種活性介質(zhì)，致使支氣管平滑肌收縮、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎癥細胞浸潤等

2、。而且炎癥細胞在介質(zhì)的作用下又可釋放多種介質(zhì)，使氣道炎癥加重。 根據(jù)過敏原吸入后哮喘發(fā)生的時間，可分為速發(fā)型哮喘反應(yīng)（IAR）、遲發(fā)型哮喘反應(yīng)（LAR）和雙相型哮喘反應(yīng)（DAR）。IAR幾乎在吸入過敏原的同時立即發(fā)生反應(yīng)，1530分鐘達高峰，在2小時左右逐漸恢復(fù)正常。LAR則起病遲，約6小時左右發(fā)生，持續(xù)時間長，可達數(shù)天。某些較嚴重的哮喘患者與遲發(fā)型反應(yīng)有密切關(guān)系，其臨床癥狀重，肺功能受損明顯而持久，常需吸入糖皮質(zhì)激素藥物等治療后恢復(fù)。 近年來，LAR的臨床重要性已引起人們的高度重視。有研究表明，肥大細胞脫顆粒反應(yīng)不是免疫機制所特有，非免疫性刺激例如運動、冷空氣、吸入二氧化硫等都可激活肥大細胞

3、而釋放顆?！，F(xiàn)認為哮喘是一種涉及多種炎癥細胞相互作用、許多介質(zhì)和細胞因子參與的一種慢性炎癥疾病，LAR是由于氣道炎癥反應(yīng)的結(jié)果，肥大細胞則為原發(fā)效應(yīng)細胞，而嗜酸粒細胞、中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞和血小板等為繼發(fā)效應(yīng)系統(tǒng)，這些細胞又可釋放大量炎性介質(zhì)，激活氣道靶器官，引起支氣管平滑肌痙攣、微血管滲漏、粘膜水腫、粘液分泌亢進的神經(jīng)反應(yīng)興奮，患者的氣道反應(yīng)性明顯增高。臨床上單用一般支氣管擴張劑不易緩解，而應(yīng)用皮質(zhì)類固醇和色甘酸鈉吸入治療可預(yù)防LAR的發(fā)生。（二）氣道炎癥氣道炎癥是近年來哮喘發(fā)病機制研究領(lǐng)域的重要進展。支氣管哮喘患者的氣道炎癥是由多種細胞特別是肥大細胞、嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞參與

4、，并有50多種炎癥介質(zhì)和25種以上的細胞因子相互作用的一種氣道慢性非特異性炎癥。氣道炎癥是哮喘患者氣道可逆性阻塞和非特異性支氣管高反應(yīng)性的重要決定因素。 已知肥大細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、上皮細胞、巨噬細胞和內(nèi)皮細胞都有產(chǎn)生炎癥介質(zhì)的能力，根據(jù)介質(zhì)產(chǎn)生的先后可分為快速釋放性介質(zhì)（如組胺）、繼發(fā)產(chǎn)生性介質(zhì)（PG、LT、PAF等）和顆粒衍生介質(zhì)（如肝素）三類。 肥大細胞是氣道炎癥的主要原發(fā)效應(yīng)細胞，肥大細胞激活后，可釋放組胺、嗜酸性粒細胞趨化因子（ECF-A）、中性粒細胞趨化因子（NCF-A）、LT等介質(zhì)。肺泡巨噬細胞在始動哮喘炎癥中也可能起重要作用，其激活后可釋放TX、PG和血小板活因子（

5、PAF）等介質(zhì)。 PAF可收縮支氣管和趨化、激活嗜酸粒細胞等炎癥細胞，誘發(fā)微血管滲出增多，是重要的哮喘炎癥介之一。 （三）氣道高反應(yīng)性氣道反應(yīng)性是指氣道對各種化學、物理或藥物刺激的收縮反應(yīng)。氣道高反應(yīng)性（AHR）是指氣道對正常不引起或僅引起輕度應(yīng)答反應(yīng)的非抗原性刺激物出現(xiàn)過度的氣道收縮反應(yīng)。氣道高反應(yīng)性是哮喘的重要特征之一。AHR常有家族傾向，受遺傳因素影響，但外因性的作用更為重要。目前普遍認為氣道炎癥是導致氣道高反應(yīng)性最重要的機制之一。 （四）神經(jīng)因素支氣管的植物神經(jīng)支配很復(fù)雜，除以前所了解的膽堿能神經(jīng)、腎上腺素能神經(jīng)外，還存在非腎上腺素能非膽堿能（NANC）神經(jīng)系統(tǒng)。支氣管哮喘與腎上腺素能

6、受體功能低下和迷走神經(jīng)張力亢進有關(guān)，并可能存在有-腎上腺素能神經(jīng)的反應(yīng)性增加。 NANC抑制神經(jīng)系統(tǒng)是產(chǎn)生氣道平滑肌松弛的主要神經(jīng)系統(tǒng)，其神經(jīng)遞質(zhì)尚未完全闡明，可能是血管活性腸肽（VIP）和（或）肽組胺酸甲硫胺酸，而氣道平滑肌的收縮可能與該系統(tǒng)的功能受損有關(guān)。NANC興奮神經(jīng)系統(tǒng)是一種無髓鞘感覺神經(jīng)系統(tǒng)，其神經(jīng)遞質(zhì)是P物質(zhì)，而該物質(zhì)存在于氣道迷走神經(jīng)化學敏感性的C類傳入纖維中。當氣道上皮損傷后暴露出C纖維傳入神經(jīng)末梢，受炎癥介質(zhì)的刺激，引起局部軸突反射，沿傳入神經(jīng)側(cè)索逆向傳導，并釋放感覺神經(jīng)肽，如P物質(zhì)、神經(jīng)激肽、降鈣素基因相關(guān)肽，結(jié)果引起支氣管平滑肌收縮、血管通透性增強、粘液分泌增多等。 近

7、年的研究證明，一氧化氮（NO）是人類NANC的主要神經(jīng)遞質(zhì)，而內(nèi)源性NO對氣道有雙重作用，一方面它可以松弛氣道平滑肌和殺傷病原微生物，在氣道平滑肌張力調(diào)節(jié)和肺部免疫防御中發(fā)揮重要作用；另一方面局部大量NO產(chǎn)生又可加重氣道組織損害而誘發(fā)AHR，其作用可因局部組織濃度及靶部位不同而異，調(diào)節(jié)氣道NO的生成可能有益于哮喘治療。 氣道的基本病理改變?yōu)榉蚀蠹毎?、肺巨噬細胞、啫酸粒細胞、淋巴細胞與中性粒細胞浸潤。氣道粘膜上組織水腫，微血管通透性增加，支氣管內(nèi)分泌物貯留，支氣管平滑肌痙攣，纖毛上皮剝離，基底膜露出，杯狀細胞增殖及支氣管分泌物增加等病理改變，稱之為慢性剝脫性嗜酸細胞性支氣管炎。上述的改變可隨氣道

8、炎癥的程度而發(fā)生變化。若哮喘長期反復(fù)發(fā)作，則可進入氣道不可逆性狹窄階段，主要表現(xiàn)為支氣管平滑肌的肌層肥厚，氣道上皮細胞下的纖維化等的致氣道重建，及周圍肺組織對氣道的支持作用消失臨床表現(xiàn) 典型的支氣管哮喘，發(fā)作前有先兆癥狀如打噴嚏、流涕、咳嗽、胸悶等，如不及時處理，可因支氣管阻塞加重而出現(xiàn)哮喘，嚴重者可被迫采取坐位或呈端坐呼吸，干咳或咯大量白色泡沫痰，甚至出現(xiàn)紫紺等。但一般可自行或用自行或用平喘藥物等治療后緩解。某些患者在緩解數(shù)小時后可再次發(fā)作，甚至導致哮喘持續(xù)狀態(tài)。 此外，在臨床上還存在非典型表現(xiàn)的哮喘。如咳嗽變異型哮喘，患者在無明顯誘因咳嗽2個月以上，夜間及凌晨常發(fā)作，運動、冷空氣等誘發(fā)加重

9、，氣道反應(yīng)性測定存在有高反應(yīng)性，抗生素或鎮(zhèn)咳、祛痰藥治療無效，使用支氣管解痙劑或皮質(zhì)激素有效，但需排除引起咳嗽的其他疾病。1 腎上腺素受體激動藥（非選擇性； 2受體激動藥）2 茶堿類3 M-膽堿受體拮抗藥 4 過敏介質(zhì)阻釋劑5 糖皮質(zhì)激素一、腎上腺素受體激動藥 本類藥物因激動受體，激活腺苷酸環(huán)化酶而增加平滑肌細胞內(nèi)cAMP濃度從而使平滑肌松弛。對各種刺激引起支氣管平滑肌痙攣有強大的舒張作用。也能抑制肥大細胞釋放過敏介質(zhì)，可預(yù)防過敏性哮喘的發(fā)作。還能抑制中性粒細胞釋放炎性介質(zhì)，減少滲出，減輕水腫，促進粘液分解和纖毛運動，有利于哮喘的治療。 長期應(yīng)用可使支氣管平滑肌細胞2受體減少，對各種刺激反應(yīng)性

10、增高，發(fā)作加重。目前主要發(fā)展對2受體有高度選擇性的藥物，并以吸入給藥，用于哮喘急性發(fā)作治療和發(fā)作前預(yù)防用2受體激動劑 本類藥物對2受體有較強選擇性，對1受體無作用?？诜行А２捎梦虢o藥法幾乎無心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。但劑量過大仍可引起心悸、頭暈、手指震顫等。臨床常用的有：沙丁胺醇(salbutamol，舒喘靈) 對2受體作用強于1受體，有較高的呼吸道選擇性，興奮心臟作用僅為異丙腎上腺素的110。適用于夜間哮喘發(fā)作?？藗愄亓_(clenbuterol，氨哮素) 為強效選擇性2受體激動劑松弛支氣管平滑肌作用為沙丁胺醇的100倍，哮喘患者每次口服本品30ug，可明顯增加每秒肺活量和最大呼氣流速，降低氣道

11、阻力。本品對心血管系統(tǒng)影響較少，尚有增強纖毛運動、促進痰液排出以及較強的抗過敏作用。 福莫特羅(formoterol) 和沙美特羅(salmeterol)均為長效選擇性2受體激動藥，作用強而持久。 在具有優(yōu)良的呼吸道選擇性的同時，還具有抗炎、抗過敏作用及肺水腫抑制作用（抑制毛細血管通透性的增加），用于治療支氣管哮喘等慢性閉塞性肺部疾病。特布他林(tertaline，叔丁喘寧) 作用與沙丁胺醇相似，既可口服，又可注射，是選擇作用于2受體藥中唯一能作皮下注射的藥物。非選擇性受體激動藥腎上腺素(adrenaline) 對和受體都有強大激動作用。舒張支氣管主要由于激動受體。 受體激動可使支氣管粘膜血管

12、收縮，減輕水腫，有利氣道暢通。但受體激動也收縮氣道平滑肌，并使肥大細胞釋放活性物質(zhì)，有不利影響。 本藥僅作皮下注射，以緩解支氣管哮喘急性發(fā)作。異丙腎上腺素(isoprenaline，喘息定) 選擇作用于受體，對1和2受體無選擇性。平喘作用強大，可吸入給藥。但心率增快、心悸、肌震顫等不良反應(yīng)較多。對有嚴重缺氧或劑量太大的易致心律失常，甚至心室顫動、突然死亡。麻黃堿(ephedrine) 作用與腎上腺素相似，但緩慢、溫和、持久。輕癥哮喘和預(yù)防哮喘發(fā)作。二、茶堿類茶堿(theophylline) 能松弛平滑肌，興奮心肌，興奮中樞，并有利尿作用。 其松弛平滑肌的作用對處于痙攣狀態(tài)的支氣管更為突出。對急

13、、慢性哮喘，不論口服、注射或直腸給藥，均有療效。 對喘息型支氣管炎，由于它能興奮骨骼肌，可增強呼吸肌收縮力和減輕患者呼吸肌疲勞的感覺。 松弛呼吸道平滑的作用機制：抑制磷酸二酯酶，提高cAMP的含量；抑制過敏性介質(zhì)釋放，降低細胞內(nèi)Ca2+，減輕炎性反應(yīng)；促進內(nèi)源性腎上腺素類物質(zhì)的釋放4 阻斷腺苷受體。 近年研究證明茶堿抑制白介素-5(IL-5)介導的嗜酸性粒細胞聚積，能降低抗原和絲裂原刺激T細胞增殖，可減少炎癥細胞向支氣管浸潤，具有抗炎作用。 茶堿的安全范圍較小，尤其是靜脈注射太快易引起心律失常、血壓驟降、興奮不安甚至驚厥。 茶堿難溶于水，為提高水活性，制成復(fù)鹽為氨茶堿(aminophyllin

14、e)、膽茶堿（chonophylline）或衍生物二羥丙茶堿（diprophylline，喘定）等供臨床應(yīng)用。三、M膽堿受體阻斷藥 各種刺激引起內(nèi)源性乙酰膽堿的釋放在誘發(fā)哮喘中有重要作用。M膽堿受體阻斷則能阻斷乙酰膽堿作用，可用于治療哮喘。 異丙基阿托品(ipratropium)，吸入給藥很少吸收。有明顯擴張支氣管作用。主要用于喘息型慢性支氣管炎。 四、過敏介質(zhì)阻釋劑 1. 肥大細胞膜穩(wěn)定藥 色甘酸鈉(sodium cromoglicate，咽泰) 無松弛支氣管及其他平滑肌的作用，也沒有對抗組胺或白三烯等過敏介質(zhì)的作用。但在接觸抗原前用藥，可預(yù)防I型變態(tài)反應(yīng)所致的哮喘，也能預(yù)防運動或其他刺激所

15、致的哮喘。作用機制A 穩(wěn)定肥大細胞膜，阻釋過敏介質(zhì)；B 抑制P物質(zhì)、神經(jīng)激肽誘導的氣管平滑肌痙攣；C 降低哮喘病人的敏感性。 體內(nèi)過程： 口服吸收僅1，治療支氣管哮喘主要用其微粒粉末吸入給藥。 臨床應(yīng)用： 主要用于支氣管哮喘的預(yù)防性治療。能防止變態(tài)反應(yīng)或運動引起的速發(fā)和遲發(fā)性哮喘反應(yīng)。 不良反應(yīng) ： 毒性很低。少數(shù)患者因粉末的刺激可引起嗆咳、氣急，甚至誘發(fā)哮喘。H1受體拮抗藥 酮替酚（ketotifen） 作用：拮抗組胺、5-HT等過敏物質(zhì)引起的支氣管平滑肌痙孿、小血管擴張、毛細血管通透性增加、局限性水腫； H1受體阻斷作用。 3.白三烯調(diào)節(jié)藥 CysLT1 拮抗劑 扎魯司特(zafirluk

16、ast)/孟魯司特(montelukast) /普侖司特(pranlukast) 5-LOX抑制劑 齊留通（zileuton） 輕、中度慢性哮喘的預(yù)防及治療,嚴重哮喘病人的輔助治療。 五、腎上腺皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是目前治療哮喘最有效的抗炎藥物。這一作用與其抗炎和抗過敏作用有關(guān)。 倍氯米松(beclomethasone，必可酮) 地塞米松衍化物。局部抗炎作用比地塞米松強百倍。氣霧吸入，直接作用于氣道發(fā)生作用能取得滿意療效，且無全身不良反應(yīng)。長期應(yīng)用也不抑制腎上腺皮質(zhì)功能。本品起效較慢，故不能用于急性發(fā)作的搶救。長期吸入，可發(fā)生口腔霉菌感染，宜多漱口。 第二節(jié) 祛 痰 藥 能使痰液變稀易于排出的

17、藥物稱祛痰藥。乙酰半胱氨酸(acetylcysteine，痰易凈) 性質(zhì)不穩(wěn)定，吸入后能與粘蛋白雙硫鍵結(jié)合，使之裂解, 從而降低痰的粘滯性，易于咳出。注意事項：1本品可與異丙基腎上腺素等支氣管擴張藥合用，不但對抗副作用，還能增強療效，并有利于痰液排 2不宜與抗菌素類混合使用，因其可使后者失效；也不可與大多數(shù)金屬、橡皮及氧氣與氧化劑等配伍3有嚴重呼吸功能不全的老年患者或哮喘病患者4有嗆咳、惡心，嘔吐、支氣管痙攣等，偶可引起咯血。溴己新（bromhexine，溴己胺，必消痰， 必嗽平） 粘液調(diào)節(jié)劑，其粘痰溶解作用較弱，主要作用于氣管、支氣管粘膜腺體的粘液產(chǎn)生細胞，使之分泌粘滯性較低的小分子粘蛋白，

18、并因此使氣管、支氣管分泌的流變學特性恢復(fù)正常，粘痰減少，痰液稀釋易于咯出。其祛痰作用尚與促進次呼吸道粘膜的纖毛運動及具有惡心性祛痰作用有關(guān)。 主要用于慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴張、矽肺等有白色粘痰又不易咯出的串者。膿性痰患者需加用抗生素控制感染。氯化銨(ammonium choride)口服對胃粘膜產(chǎn)生局部刺激作用，反射性地引起呼吸道腺體的分泌，使痰液變稀，易于咳出。 酸化體液、尿液，利尿。同時氯離子置換重碳酸離子，中和體內(nèi)過量的堿從而糾正代謝性堿血癥。 第三節(jié) 鎮(zhèn) 咳 藥 鎮(zhèn)咳藥可作用于中樞，抑制延腦咳嗽中樞；也可作用于外周，抑制咳嗽反射中的感受器和傳入神經(jīng)纖維的末梢?？纱?codeine) 為阿片生物堿之一。與嗎啡相