《藥物合成反應(yīng)》第3章?；磻?yīng)課件

1、Chapter ThirdAcylation Reaction 第三章 ?；磻?yīng) 概 述 1 定義：有機(jī)物分子中O、N、C原子上導(dǎo)入?；姆磻?yīng)2 分類： 根據(jù)接受?；拥牟煌煞譃椋?氧?；?、氮?；⑻减；? 意義：藥物本身有酰基；合成手段 2常用的?；噭??；瘷C(jī)理：加成-消除機(jī)理 L:加成階段反應(yīng)是否易于進(jìn)行決定于羰基的活性： 若L的電子效應(yīng)是吸電子的，不僅有利于親核試劑的進(jìn)攻，而且使中間體穩(wěn)定；若是給電子的作用相反。 4在消除階段 反應(yīng)是否易于進(jìn)行主要取決于L的離去傾向。L-堿性越強(qiáng)，越不容易離去，CI- 是很弱的堿，-OCOR的堿性較強(qiáng)些，OH-、OR-是相當(dāng)強(qiáng)的堿，NH2-是更強(qiáng)的

2、堿。 RCOCI(RCO)2ORCOOH 、RCOOR RCONH2 RCONR2 R: R帶吸電子基團(tuán) 利于進(jìn)行反應(yīng)；R帶給電子不利于反應(yīng) R的體積若龐大，則親核試劑對(duì)羰基的進(jìn)攻有位阻，不利于反應(yīng)進(jìn)行 5酸堿催化 堿催化作用是可以使較弱的親核試劑（被酰化物） H-Nu轉(zhuǎn)化成親核性較強(qiáng)的親核試劑Nu-，從而加速反應(yīng)。 酸催化的作用是它可以使羰基質(zhì)子化，轉(zhuǎn)化成羰基碳上帶有更大正電性、更容易受親核試劑進(jìn)攻的基團(tuán)，從而加速反應(yīng)進(jìn)行。例：6第一節(jié) 氧原子的?；磻?yīng) 是一類形成羧酸酯的反應(yīng) 是羧酸的酯化反應(yīng) 是羧酸衍生物的醇解反應(yīng)71) 羧酸為酰化劑 提高收率: 加快反應(yīng)速率:(1)提高溫度 (2)催化

3、劑(降低活化能)(1)增加反應(yīng)物濃度 (2)不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一 (3)添加脫水劑或分子篩除水。（無(wú)水 CuSO4，無(wú)水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）一 醇的氧?；?醇的結(jié)構(gòu)對(duì)?；磻?yīng)的影響立體影響因素:伯醇仲醇叔醇9催化劑(1)質(zhì)子酸催化法: 濃硫酸,氯化氫氣體,磺酸等10(2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等) (3)酸性樹脂(Vesley)催化法: 采用強(qiáng)酸型離子交換樹脂加硫酸鈣法11例12(4) DCC 二環(huán)己基碳二亞胺1314例： 15（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制備羧酸酯）16例：鎮(zhèn)痛藥鹽酸呱替啶的合成例：局部麻醉藥鹽酸普魯卡

4、因的合成 172)羧酸酯為?；瘎?酸催化機(jī)理：堿催化機(jī)理：18例：酯交換完成某些特殊的合成19例：局麻藥丁卡因 20例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成 21例：抗膽堿藥格隆溴胺（胃長(zhǎng)寧）的合成 22活性酯的應(yīng)用 羧酸硫醇酯 2324(2)羧酸吡啶酯25(3)羧酸三硝基苯酯 26(4)羧酸異丙酯（適用于立體障礙大的羧酸） 書上例子273）酸酐為?；瘎?H+ 催化28 Lewis酸催化 29堿催化: 無(wú)機(jī)堿：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸劑 有機(jī)堿：吡啶， Et3N 30混合酸酐的應(yīng)用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化） 31例 32羧酸-磺酸混合酸酐 羧

5、酸-取代苯甲酸混合酸酐 33其它 34例：鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成 354）酰氯為酰化劑(酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇) Lewis酸催化堿催化 364）酰氯為酰化劑(酸酐酰氯均適于位阻較大的醇)例 375)酰胺為?；瘎?活性酰胺) 38396)乙烯酮為?；瘎?乙酰化) 對(duì)于某些難以?；氖辶u基,酚羥基以及位阻較大的羥基采用本法 ,制備方法： 406)乙烯酮為?；瘎?乙?；? 4142 二. 酚的氧酰化用強(qiáng)?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯43 44例45 例46第二節(jié) 氮原子上的?；磻?yīng) 比醇的反應(yīng)更容易，應(yīng)用更廣 一、 脂肪氨的N-?；?71. 羧酸為?；瘎?482. 羧酸酯為?；瘎├?4

6、9例50 3. 酸酐為?；瘎?1如用環(huán)狀酸酐酰化時(shí)，在低溫下常生成單酰化產(chǎn)物，高溫加熱則可得雙?；瘉啺?2 4.酰氯為?；瘎├?3二、芳胺N-?；?4 55第三節(jié) 碳原子上的?；磻?yīng) 碳原子上電子云密度高時(shí)才可進(jìn)行?；磻?yīng) 1.Friedel-Crafts (F-C )傅-克?；磻?yīng) 56F-C反應(yīng)的影響因素(1)?；瘎┑挠绊懀乎｛u酸酐羧酸、酯 57 5859(2）被?；锏挠绊懀娦?yīng)，立體效應(yīng)）鄰對(duì)位定位基對(duì)反應(yīng)有利（給電子基團(tuán)）有吸電子基（-NO2.-CN,-CF3等）不發(fā)生反應(yīng)有-NH2基要事先保護(hù),因?yàn)?其可使催化劑失去活性，變?yōu)?再反應(yīng)導(dǎo)入一個(gè)?；螅狗辑h(huán)鈍化，一般不再進(jìn)行傅-克

7、反應(yīng) 60芳雜環(huán)立體效應(yīng)61（3）催化劑的影響 （4）溶劑的影響 CCl4, CS2。惰性溶劑最好選用.62 在反應(yīng)過(guò)程中取代基不會(huì)發(fā)生碳骨架重排, 用直鏈的?；瘎偸堑玫街辨湹腞CO連在芳環(huán)上的化合物。 此外?；煌谕榛牧硪粋€(gè)特點(diǎn)是它是不可逆的 632 Hoesch反應(yīng)（間接?；?)酚或酚醚在氯化氫和氯化鋅等Lewis酸的存在下，與腈作用，隨后進(jìn)行水解，得到?；踊蝓；用?4影響因素：要求電子云密度高，即苯環(huán)上一定要有2個(gè)供電子基（一元酚不反應(yīng)）65最終產(chǎn)物為苯甲醛（適用于酚類及酚醚類芳烴） 該反應(yīng)與Gattermann-Koch反應(yīng)不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等雜

8、環(huán)化合物，但不適用于芳胺。活化的芳環(huán)可以在較緩和的條件下反應(yīng)。有些甚至可以不要催化劑。芳烴則一般需要較劇烈的條件。反應(yīng)的中間產(chǎn)物(ArCH=NHHCl)通常不經(jīng)分離而直接加水使之轉(zhuǎn)化成醛，收率一般較好。 3. Gattermann反應(yīng)(Hoesch反應(yīng)的特例)芳香化合物在三氯化鋁或二氯化鋅存在下與HCN和HCl作用所發(fā)生的芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻?yīng)。 6667機(jī)理 4 .Vilsmelier反應(yīng)用N-取代甲酰胺作?；瘎?，三氯氧磷催化芳環(huán)甲?；姆磻?yīng)68影響因素：(1)被酰化物：芳環(huán)上帶有一個(gè)供電子基即可(2)?；瘎?3)催化劑（活化劑） 例 695. Reimer-Tiemann反應(yīng)芳香族化合物

9、在堿溶液中與氯仿作用，也能發(fā)生芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻?yīng)，叫做Reimer-Tiemann反應(yīng)。 70例71脂 肪 族 碳72二、烯烴的C-酰化7374751.活性亞甲基化合物的C-?；? 羰基位C-酰化7677例： 的制備782 .酮及羧酸衍生物的-C?；?（1）a. Claisen反應(yīng)7980影響因素：i）ii ) 81iii)酯的結(jié)構(gòu)的影響 不同酯之間的交叉縮合，產(chǎn)物復(fù)雜，只有兩種酯之間一個(gè)不含 -H,交叉酯縮合才有意義。常用的不含 -H的酯是：HCOOC2H5、 (COOC2H5)2、 CO(OC2H5)2、 ArCOOC2H5 8283例 ：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中間體）的合成84（1）b. Dieckmann反應(yīng)（分子內(nèi)的