開浦蘭-左乙拉西坦專題

1、目錄第一部分: 引言和學(xué)習(xí)目標(biāo) 1.1引言 1.1學(xué)習(xí)目標(biāo) 1.1第二部分: 背景 2.1抗癲癇藥物注射使用的規(guī)則 2.1癲癇持續(xù)狀態(tài) 2.2第三部分: 臨床前的數(shù)據(jù)資料和實用性 3.1臨床前的數(shù)據(jù)資料 3.1包裝形式 3.1使用 3.1相容性 3.1第四部分: 臨床數(shù)據(jù)資料 4.1開浦蘭注射劑研究 概述 4.1研究1: N01077 4.2研究 2: N01165 4.6研究 3: N01166 4.9開浦蘭注射劑臨床概要4.10開浦蘭注射劑與其他劑型 片劑和口服液制劑的比較 4.11第五部分: 競爭產(chǎn)品 5.1藥物信息 5.1臨床研究 概要 5.8第六部分: 營銷6.1SWOT分析6.1銷

2、售信息 6.2第七部分: 與競爭產(chǎn)品的銷售競爭 7.1與丙戊酸鈉的銷售競爭(丙戊酸鈉) 注射劑 7.1與苯妥英鈉的銷售競爭(苯妥英) 注射劑7.1與苯妥英(Epanutin) 注射劑的銷售競爭 7.1與安定(Diazemuls)注射劑的銷售競爭 7.2與氯氮平注射劑(Rivotril) 的銷售競爭 7.2與勞拉西泮注射劑(Ativan) 的銷售競爭 7.2參考文獻(xiàn) 7.3自我測試 7.5縮略詞表縮略英文全稱漢語AEadverse event不良反應(yīng)AEDantiepileptic drug抗癲癇藥物AUCarea under the curve曲線下面積A-Vatrioventricular心

3、房與心室的b.i.d.bis die (twice daily)每天2次Cmaxmaximum concentration最大濃度CNScentral nervous system中樞神經(jīng)系統(tǒng)EDemergency department急診部EEGelectroencephalograph腦電圖raperitoneal腹膜內(nèi)的ravenous靜脈內(nèi)的ITTintent-to-treat意向性治療MCAmiddle cerebral artery大腦中動脈MedDRAmedical dictionary for regulatory activities常規(guī)使用醫(yī)學(xué)詞

4、典pKdissociation constant解離常數(shù)p.o.oral (by mouth)口服PTZpentylenetetrazole戊四唑PVCpolyvinyl chloride聚氯乙烯SAEserious adverse event嚴(yán)重的不良反應(yīng)SDstandard deviation標(biāo)準(zhǔn)差SmPCsummary of product characteristics產(chǎn)品參數(shù)的概要SWOTstrengths, weaknesses, opportunities, and threats優(yōu)勢、不足、機遇和挑戰(zhàn)TEAEtreatment-emergent adverse event治療出

5、現(xiàn)的不良反應(yīng)tmaxtime to maximum concentration達(dá)到最大濃度的時間第一部分: 引言和學(xué)習(xí)目標(biāo)引言口服是抗癲癇藥物標(biāo)準(zhǔn)服用方法，開浦蘭口服制劑（左乙拉西坦）作為治療合并或不合并全身性癲癇次發(fā)關(guān)鍵點開浦蘭注射劑根據(jù)濃度稀釋用于靜脈使用。.作的成人和兒童（四年以上癲癇病史）的部分性癲癇發(fā)作的輔助用藥。這些服用制劑為病人提供了癲癇控制、安全和簡單使用的組合體。然而，如果口服制劑不可行，開浦蘭可供選擇的其他使用方法為治療提供了靈活性。開浦蘭是第一和唯一的新型的可以根據(jù)稀釋濃度進(jìn)行靜脈使用的抗癲癇藥物。遠(yuǎn)程學(xué)習(xí)項目的這個單元包括藥理學(xué)和臨床數(shù)據(jù)用于支持開浦蘭在癲癇成人病人的靜

6、脈使用。另外，本單元包括經(jīng)營的詳細(xì)資料，競爭者的規(guī)劃和市場的焦點。這種特殊的背景知識便利開浦蘭注射劑型的有效宣傳推廣。本單元僅限于內(nèi)部使用。盡管我們盡力去比較開浦蘭和它的競爭者，但這是觀點不能作為推廣促銷的論調(diào)。本單元提及的癲癇持續(xù)狀態(tài)僅用作參考，或者與開浦蘭的競爭藥物的安全性和耐受性有關(guān)，在這項指示性說明中對于開浦蘭注射劑沒有重疊部分。 本單元在開浦蘭新劑型最終獲得歐洲市場批準(zhǔn)之前草擬，同之后的SmPC可能存在一些變化。學(xué)習(xí)目標(biāo)一旦你完成本單元的學(xué)習(xí)，你將能夠： 列出開浦蘭注射劑適用的治療領(lǐng)域 給出開浦蘭注射劑管理的詳細(xì)資料 討論支持開浦蘭注射劑藥理、療效、安全性和耐受性的臨床研究 討論開浦

7、蘭的相關(guān)競爭注射制劑的臨床研究 概括用于支持開浦蘭注射劑的市場信息利用市場銷售情報銷售開浦蘭抵御相關(guān)競爭藥品第二部分:背景抗癲癇的注射用藥物在某些環(huán)境下，它可能會暫時不受服用口服制劑的部分癲癇發(fā)作性患者的歡迎。這些患者可能包括： 在服用口服制劑治療的突破性進(jìn)展癲癇患者，口服制劑已經(jīng)不再起作用1 吞咽困難1 上消化道不耐受者1 意識損害者1手術(shù)后的禁止口服階段病人1非腸道藥途徑適用于那些暫時不能繼續(xù)口服服藥治療，并且需要避免癲癇控制不穩(wěn)定的患者1。開浦蘭注射劑被設(shè)計用于以上短時間的環(huán)境下的替代療法2。盡管一些老的抗癲癇藥物(如，苯妥英鈉，丙戊酸鈉)已經(jīng)制成靜脈制劑，開浦蘭是第一和唯一的用于靜脈的

8、新型抗癲癇藥物。非腸道抗癲癇藥物(靜注, 肌注, 或者直腸) 是組成治療因癲癇被醫(yī)院急診救治的病人的重要手段，例如：損傷引發(fā)的癲癇持續(xù)狀態(tài)3、4。這種緊急狀況下需要靜脈制劑，所以快速達(dá)到治療水平的藥物?？拱d癇藥在癲癇持續(xù)狀態(tài)的應(yīng)用需要合法的批準(zhǔn)。,它必須能夠證明其在這種癲癇類型中的有效性和安全性，因為這種癲癇與其他類型的不受控制癲癇之間存在巨大差異，這種情況可能出現(xiàn)在上述的實例中。胃腸外除外口服用藥的其他用藥途徑關(guān)鍵點開浦蘭注射劑用于合并或不合并全身性癲癇次發(fā)作的成人和兒童（四年癲癇病史）的部分性癲癇發(fā)作的輔助用藥,當(dāng)口服用藥暫時不可行時開浦蘭注射劑用于治療成人和兒童（四年癲癇病史）的部分性癲

9、癇發(fā)作的輔助用藥,當(dāng)口服用藥暫時不可行時2。關(guān)鍵點：癲癇持續(xù)狀態(tài)可能是由于病人突然停止治療引起。癲癇持續(xù)狀態(tài)可能會異常的危險。癲癇持續(xù)狀態(tài)需要使用靜脈注射制劑，但是不是所有的抗癲癇藥物的靜脈制劑都有使用于癲癇持續(xù)狀態(tài)的指示。開浦蘭注射劑使得不適合口服藥物的癲癇病人的處理簡單化。癲癇持續(xù)狀態(tài)開浦蘭沒明確指示用于癲癇持續(xù)狀態(tài)，但有些相關(guān)的競爭藥物指示用于癲癇持續(xù)狀態(tài)。所以你必需理解癲癇持續(xù)狀態(tài)和部分性癲癇的區(qū)別，以便理解開浦蘭注射劑怎樣融入抗癲癇藥物的市場。背景醫(yī)療緊急情況下，快速達(dá)到治療水平需求相關(guān)效果的藥物，如：癲癇持續(xù)狀態(tài)被認(rèn)為是靜脈使用抗癲癇藥物的主要情況。老的抗癲癇藥物合適用于這些情況是

10、因為它們具有靜脈制劑，使得它們能夠快速和有效3、4。許多盡管短期使用依然有顯著的副作用，但是，由于癲癇不受控制狀態(tài)潛在的嚴(yán)重的后果，必須采用快速和有效的治療措施。癲癇持續(xù)狀態(tài)是一種癲癇發(fā)作持續(xù)很長時間或者發(fā)作太頻繁以至于每個發(fā)作之間沒有恢復(fù)。它被定義為持續(xù)時間足夠長或者在很段的時間間隔中重復(fù)足夠多以至于產(chǎn)生一種不變的持久的癲癇狀態(tài)的一個癲癇或者一系列癲癇。一個足夠長的時間定義為30分鐘或者更長5。然而，這個定義是有爭議的，因為這里有關(guān)于建議當(dāng)定義痙攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)時一個足夠長的時間應(yīng)為5-10分鐘的爭論5。癲癇持續(xù)狀態(tài)可以發(fā)生在任何類型的癲癇發(fā)作中，并且可以通常被分成兩類，痙攣性的和非痙攣性的

11、。強直陣攣狀態(tài)（痙攣性的狀態(tài)）是一種最為重要的類型并且它是一種醫(yī)學(xué)上的緊急狀況，其死亡率大約為10%6。在一項醫(yī)院-，診所-和居民基礎(chǔ)的研究研究中對全身陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)的評測中報告，在美國和英國每100,000人中發(fā)生全身陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)的是18到28人7。在大約半數(shù)的痙攣性狀態(tài)的癲癇病人中，這是癲癇的第一次發(fā)作另外一半病人先前被診斷為癲癇并且在這一半的病人中，導(dǎo)致癲癇發(fā)作的最為常見原因是對抗癲癇藥物治療的不依從8?？拱d癇藥物的突然中斷可以解釋高達(dá)25%所有癲癇持續(xù)狀態(tài)的原因8。對巴比妥鹽和苯二氮卓類這是一個特別的話題9，10，11。癲癇持續(xù)狀態(tài)也可由于慢性酗酒者中斷飲酒引起8。治療痙攣性

12、癲癇的治療需要住院和抗癲癇藥物靜脈注射治療一種苯二氮卓類（比如勞拉西泮）注射劑首先中斷癲癇持續(xù)狀態(tài)，然后靜注苯妥英防止復(fù)發(fā)5，12。也可以使用丙戊酸鈉，盡管在這中狀態(tài)并沒有使用丙戊酸鈉的實際上的指示。癲癇的痙攣狀態(tài)的發(fā)生時間與治療藥物開始起效之間的時間間隔對決定其預(yù)后是重要的（導(dǎo)致癲癇的原因也是很重要的）, 在很大程度上主要是通過阻止對大腦的繼發(fā)性損害12。非痙攣性狀態(tài)沒有那么嚴(yán)重，是以在數(shù)天內(nèi)持續(xù)很久的或者是重復(fù)性的非痙攣性的癲癇為特征。非痙攣性癲癇狀態(tài)的病人通常對口服苯二氮卓（經(jīng)常用地西泮）反應(yīng)良好5。概要盡管開浦蘭沒有使用于癲癇持續(xù)狀態(tài)的指示，但是它的競爭產(chǎn)品在胃腸外使用的市場上有這樣的

13、指示。他們中的一些主要用于此種情況因此我們必須關(guān)注他們被用于胃腸外途徑時的安全性和耐受性的研究的信息。當(dāng)你與內(nèi)科醫(yī)生談?wù)撻_浦蘭注射劑的時候，你應(yīng)該知道盡管開浦蘭注射劑沒有用于癲癇持續(xù)狀態(tài)的指示，但是我們已經(jīng)應(yīng)用這些研究以了解我們新劑型的耐受性。開浦蘭注射劑將允許內(nèi)科醫(yī)生在醫(yī)院中使即使不能服用口服制劑的病人依然可以保持癲癇控制。盡管這有可能是一種緊急狀況，譬如如果當(dāng)病人被收治的時候意識不清，也可能是一種另外的情況，譬如病人在需要外科手術(shù)的情況下他們沒有通過口服治療的可能。關(guān)鍵點：開浦蘭注射制劑的規(guī)格是以5ml劑量的包括100 mg/ml左乙拉西坦?jié)饪s溶液的小瓶。推薦的劑量是3000 mg/d 。

14、第三部分: 臨床前的數(shù)據(jù)資料和實踐臨床前的數(shù)據(jù)一個支持開浦蘭使用的臨床前數(shù)據(jù)資料的描述能夠在本遠(yuǎn)程學(xué)習(xí)項目的單元4中找到，其中伴隨有開浦蘭作用機制的討論。開浦蘭已經(jīng)在急性和慢性的癲癇動物模型中實施了腹腔內(nèi)給藥。它的抗癲癇發(fā)生的作用已經(jīng)在戊四唑小鼠模型和尼古丁點燃的小鼠模型13，破傷風(fēng)大鼠模型毛果蕓香堿誘導(dǎo)的大鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)14中得到了證明。與抗癲癇作用有關(guān)的神經(jīng)保護(hù)特性已經(jīng)在大鼠大腦中動脈阻塞（MCA）模型中顯示出來16。 在靜脈注射臨床試驗開始之前，左乙拉西坦靜脈注射使用于小鼠和狗已經(jīng)顯示出良好的耐受性1。包裝形式開浦蘭注射制劑是一種單次5ml劑量的包括100 mg/ml左乙拉西坦溶液的小瓶

15、。10個小瓶被裝成一盤2。圖 1: 開浦蘭注射劑小瓶包裝的草圖使用推薦的開浦蘭濃縮劑用于成年人（18歲）和超過50公斤體重的青少年（12-17歲）的每日使用劑量是10003000 mg ，每天分兩次使用。推薦的適用于4到11歲的兒童和體重小于50公斤的青少年的使用劑量是1030 mg/kg/d ，每天分兩次使用，并且應(yīng)該遵從給出的體重小于50公斤的劑量推薦表2。開浦蘭濃縮制劑只用于靜脈注射并且推薦劑量必須用100ml可溶性的稀釋液進(jìn)行稀釋后靜脈注射時間需超過15分鐘2。合適的稀釋液是0.9%的氯化鈉，或者5%葡萄糖溶液2。最大的推薦劑量是3000 mg/d2。轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜褂没蛘邚目诜褂棉D(zhuǎn)變?yōu)?/p>

16、靜脈使用均可以直接進(jìn)行而毋需進(jìn)行滴定。每日總劑量和使用的頻率應(yīng)該保持不變。相容性發(fā)現(xiàn)開浦蘭濃縮溶液與以下的稀釋液或者抗癲癇藥物混合后儲存于聚氯乙烯袋子在室溫控制在15-25時至少24小時內(nèi)其在物理上具有相容性而在化學(xué)上具有穩(wěn)定性2：稀釋液: 氯化鈉(0.9%)注射液 Lactated Ringers注射液 5%葡萄糖注射液當(dāng)產(chǎn)品具有顆粒狀物質(zhì)或者變色時不應(yīng)該使用2。第4部分: 臨床數(shù)據(jù)資料關(guān)于開浦蘭血管注射劑的研究 概述開浦蘭可注射制劑的特點已經(jīng)通過幾項臨床研究進(jìn)行了調(diào)查。這些研究中的兩項 (N01077; N01165)是隨機的、單中心第I階段的在健康人群中的調(diào)查，主要是致力于開浦蘭的開浦蘭

17、可注射制劑（單一和多倍劑量療法）的藥物代謝動力學(xué)和安全性的研究。第3項研究是一個第II階段的多中心的關(guān)于開浦蘭注射液制劑（多倍劑量療法）在部分性癲癇發(fā)作的已經(jīng)接受開浦蘭口服液制劑穩(wěn)定治療的病人中的研究。關(guān)于這些研究的概覽在表1中顯示，在以下部分將顯示關(guān)于每項研究設(shè)計和結(jié)果的詳細(xì)信息。表 1: 臨床研究概覽1研究1(N01077)研究 2(N01165)研究 3(N01166)研究病例的數(shù)量n=18 健康的受試對象 1855 歲n=48健康受試對象 1855 歲 n=25受試者具有部分性癲癇發(fā)作的病史接受口服開浦蘭輔助治療至少4周 (穩(wěn)定的劑量) 1665歲研究進(jìn)行的評估比較單倍劑量的開浦蘭注射

18、直接和口服制劑的生物利用度開浦蘭注射液重復(fù)劑量時的耐受性和藥物代謝動力學(xué)開浦蘭注射液的安全性和耐受性 (不同劑量水平的單一用藥) 開浦蘭注射液單一劑量的藥物代謝動力學(xué)開浦蘭由口服制劑從單倍劑量到重復(fù)劑量轉(zhuǎn)變?yōu)橥瑯觿┝康淖⑸湟褐苿r的安全性和耐受性研究設(shè)計兩部分, 第I階段研究: 開放式的、單一劑量、交叉研究雙盲、多倍劑量、安慰劑對照、平行組別研究第I階段, 單盲,安慰劑對照, 單一劑量向上的研究 第II階段, 開放式的,單一治療, 多倍劑量研究開浦蘭注射劑劑量1500 mg 注射時間超過15分鐘(單一- 和多倍劑量)2000 mg, 3000 mg 或者4000 mg 在超過15分鐘注射使用

19、1500 mg, 2000 mg 或者2500 mg在超過15分鐘注射使用10003000 mg b.i.d.,與病人原來治療使用的口服劑量相一致研究 1 (N01077)設(shè)計開浦蘭注射劑的生物利用度在這個研究的第一部分進(jìn)行了評估。18名健康受試者被隨機的分為接受開浦蘭注射劑單劑量（1500 mg注射時間超過15 min)治療組或者開浦蘭口服制劑(1500 mg, 相當(dāng)于3片500 mg 的片劑)服用組。7天的洗脫期之后，受試者然后接受單劑量的替代制劑形式（注射液制劑或者口服制劑）1。在研究的第二部分，對開浦蘭注射劑多倍劑量組的耐受性和藥物代謝動力學(xué)進(jìn)行調(diào)查(n=12)1。在研究的第一部分在接

20、受治療劑量后的兩天（見上面），受試者被隨機(2:1)分為開浦蘭注射劑組(1500 mg靜脈注射時間超過15 min, 每天2次) 或者安慰劑組，用藥周期為4.5天（4天的重復(fù)劑量使用后在最后一次使用后12小時進(jìn)行評測）1。圖2: 研究設(shè)計1結(jié)果單劑量藥物代謝動力學(xué)開浦蘭注射劑與口服制劑的單劑量使用的藥物代謝動力學(xué)相似，這由圖3中的平均的血清濃度時間特征說明。這些結(jié)果的統(tǒng)計分析說明了注射制劑和口服制劑的生物利用度。per-protocol分析包括17例病人；一例病人由于第一天不正確的使用注射制劑劑量而被排除出分析之外1。圖 3a:單次使用的3 x 500 mg開浦蘭口服片劑口服或者1500 mg

21、開浦蘭注射制劑注射后的左乙拉西坦血漿濃度對時間的曲線(n=17, 數(shù)值是算術(shù)平均數(shù) SD, 完整36小時的時間期間)1圖 3b: 單次使用的3 x 500 mg開浦蘭口服片劑口服或者1500 mg開浦蘭注射制劑注射后的左乙拉西坦血漿濃度對時間的曲線(n=17, 數(shù)值是算術(shù)平均數(shù) SD, 03 小時的時間間隔)1由此可以預(yù)測,開浦蘭注射直接打到tmax 時間比口服制劑更快 (0.25 hr vs 0.75 hr) (Figure 3b) 1。關(guān)鍵點：開浦蘭注射制劑與口服制劑具有生物利用等效性。開浦蘭注射制劑單倍劑量和多倍劑量經(jīng)靜脈注射用藥的藥物代謝動力學(xué)特點相似。多倍劑量給藥的Cmax 會隨之增

22、加。正在使用開浦蘭治療的病人可以直接轉(zhuǎn)變?yōu)槭褂米⑸鋭?，反之依然。多倍劑量的藥物代謝動力學(xué)開浦蘭注射劑多倍劑量使用4天，bid 的血漿濃度-時間關(guān)系在圖4中顯示。這個圖標(biāo)顯示了在開浦蘭從第一次開始使用的注射前后的血漿濃度。因此，開浦蘭靜脈給藥后其血漿濃度在注射后快速上升（在注射前是低的數(shù)據(jù)點，注射后是高的數(shù)據(jù)點），然后在下一次注射前以指數(shù)級的方式降低（在96hr和108hr之間可以看到密集的時間點）。2天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)1。單倍劑量與多倍劑量的評測對比顯示AUC 和 tmax 的相似性。正如所預(yù)期的，多倍劑量表中可以看到其比單倍劑量使用(71.7 g/ml vs 52.4 g/ml)的較高的Cma

23、x值1。圖 4:在1500 mg的開浦蘭注射劑的多倍劑量靜脈注射后隨著時間變化的血漿左乙拉西坦?jié)舛?(n=12, 數(shù)值時算術(shù)平均數(shù) + SD) 1.安全性和耐受性觀察到的靜脈使用與口服途徑使用的耐受性和安全性相似。在單倍劑量的分析中，在89% (16/18)的接受開浦蘭注射劑治療的受試者中和72%(13/18)得接受口服制劑的受試者中至少有一項治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)(TEAE)的記錄1。在多倍劑量的評測中，接受開浦蘭注射劑的受試者記錄到的TEAEs是67% (8/12) （安慰劑對照組是33%；2/6）1。在研究的兩個部分中幻覺和位置性眩暈是報告的最為常見的TEAEs 1。表2顯示了被判定為與藥物

24、有關(guān)的治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)。表 2: 在研究1中出現(xiàn)的最常見的與藥物有關(guān)的治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)1。單倍劑量多倍劑量MedDRA系統(tǒng)組織分類優(yōu)先使用的術(shù)語左乙拉西坦3 x 500 mg片劑（n=18）左乙拉西坦1 500 mg靜脈注射（n=18）安慰劑靜脈注射，每天2次（n=6）左乙拉西坦1 500 mg靜脈注射，每天2次（n=12）位置性眩暈7 (39%) 3 (17%)03 (25%)頭暈3 (17%) 1 (6%)1 (17%)1 (8%)幻覺5 (28%) 11 (61%)1 (17%)4 (33%)頭疼1 (6%) 1 (6%)02 (17%)注射部位的瘙癢0 2 (11%)0 0在靜脈注

25、射部位的局部的耐受性在大體上說是良好的，僅在單倍劑量使用組觀察到2例受試者中持續(xù)時間短暫的瘙癢癥1。大部分的TEAEs在嚴(yán)重程度上是輕微的，并且在任何一個治療組均沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)(SAEs) 的報道1。沒有研究過程中的撤藥現(xiàn)象發(fā)生1。結(jié)論開浦蘭注射制劑15分鐘靜脈注射與口服使用是生物利用等效性的，并且耐受性良好1。研究 2 (N01165)設(shè)計這項研究設(shè)計主要用于評測開浦蘭注射劑在高于推薦劑量(高達(dá) 4000 mg, 靜脈注射15 min)和快于推薦注射速率(5 min注射, 劑量高達(dá)2500 mg)的安全性和耐受性 1。在劑量-水平的研究中，健康受試者被隨機分為接受開浦蘭注射制劑單一劑量20

26、00 mg, 3000 mg, 或 4000 mg (注射時間超過15 min), 或者安慰劑 1。在注射速率研究中，健康受試者被隨機的分為接受開浦蘭注射制劑單一劑量1500 mg, 2000 mg, 或 2500 mg (注射時間超過5 min), 或者安慰劑1。對每個計量組，6例病人接受開浦蘭注射制劑，2例受試者接受安慰劑1。次要的目標(biāo)是評估研究中開浦蘭注射制劑各個劑量水平的藥物代謝動力學(xué)1。結(jié)果安全性和耐受性所有不同的劑量和注射速率的耐受性良好，其TEAEs定為輕微的或者中等的1。在聯(lián)合的開浦蘭注射劑組，至少報告有一項TEAE的比例為86.1% (31/36)，而在接受安慰劑的受試者中衛(wèi)

27、25.0% (3/12) 1。在TEAEs 的發(fā)生率與開浦蘭注射制劑的劑量水平或注射速率沒有清晰的關(guān)系1。在聯(lián)合的開浦蘭注射制劑組，最為常見的TEAEs 是頭暈(52.8%;19/36), 幻覺 (33.3%; 12/36), 位置性眩暈 (19.4%; 7/36)和頭疼 (8.3%; 3/36) 1。這里沒有SAEs, 也沒有由于不良事件而引起的研究撤藥1。沒有一例受試者在注射過程中發(fā)生不良事件1。表 3: 最常見的最高劑量組和研究2中總體的的藥物相關(guān)的不良反應(yīng)(N01165) 1主要的系統(tǒng)組織分類優(yōu)先使用的術(shù)語左乙拉西坦注射15min 4000mg（n=6）左乙拉西坦注射5min 2500

28、mg（n=6）所有的左乙拉西坦注射劑量（n=36）頭暈5 (83.3%) 5 (83.3%) 19 (52.8%)幻覺2 (33.3%) 3 (50.0%)12 (33.3%)位置性眩暈1 (16.7%) 07 (19.4%)頭疼1 (16.7%) 1 (16.7%) 3 (8.3%)藥物代謝動力學(xué)15min和5min注射表中的血漿濃度-時間曲線顯示出相似的趨勢，以預(yù)料的濃度增長速率開始并且在24小時中以單一指數(shù)級別的速率漸減。(圖 5,圖 6).圖 5a: 左乙拉西坦在5或者6名健康受試者中注射時間在15分鐘之內(nèi)單次靜脈給藥2000/3000/4000 mg后隨時間變化的平均血漿濃度（算術(shù)平

29、均數(shù) SD）(完整24小時的時間周期)1圖 5b: 左乙拉西坦在5或者6名健康受試者中注射時間在15分鐘之內(nèi)單次靜脈給藥2000/3000/4000 mg后隨時間變化的平均血漿濃度（算術(shù)平均數(shù) SD）(01 小時的時間期間) 1關(guān)鍵點：除了Cmax 值隨著劑量增加和注射速率的增快而增加，劑量相當(dāng)?shù)拈_浦蘭注射制劑分別在超過15分鐘中注射和5分鐘中注射時沒有觀察到藥物代謝動力學(xué)數(shù)值的不同。高達(dá)4000mg的劑量在15分鐘內(nèi)注射和劑量達(dá)2500mg的在5分鐘較快速度注射的耐受性均良好。圖 6a: 左乙拉西坦在6名健康受試者中注射時間在5分鐘之內(nèi)單次靜脈給藥1500/2000/2500mg后隨時間變化

30、的平均血漿濃度（算術(shù)平均數(shù) SD）(完整24小時的時間期間) 1Figure 6b: 左乙拉西坦在6名健康受試者中注射時間在5分鐘之內(nèi)單次靜脈給藥1500/2000/2500mg后隨時間變化的平均血漿濃度（算術(shù)平均數(shù) SD）(0-1小時的時間期間) 1對于兩個注射使用的表中，Cmax 值均隨著劑量的增加而增加。在兩個注射使用的表中(2000 mg)唯一可用的用于比較的等效劑量水平中5分鐘注射組比15分鐘注射組的Cmax 值高10%1。其他主要參數(shù)(CL, Vz和 t )在所有的測試劑量組見均可比較，并且與先前報告的開浦蘭口服制劑的這些數(shù)值也是可比較的1，17,18,19。結(jié)論開浦蘭血管注射制劑

31、在高達(dá)4000mg的劑量在15分鐘內(nèi)注射使用的耐受性良好。其劑量范圍在15002500 mg時以更快的在5分鐘的時間中注射的耐受性也是良好的。開浦蘭注射制劑所報告的不良反應(yīng)和藥物代謝動力學(xué)與已知的開浦蘭口服制劑的特性一致1。研究 3 (N01166)設(shè)計這項研究評價開浦蘭作為輔助治療措施從口服轉(zhuǎn)變?yōu)橄嗤瑒┝孔⑸鋾r的安全性和耐受性1。 參加研究的受試者有部分性癲癇發(fā)作的病史，并且在檢測前至少接受4周的開浦蘭口服制劑穩(wěn)定治療。開浦蘭在接受一種或兩種其他抗癲癇藥物（最為常用的是卡馬西平、拉莫三嗪和奧卡西平）治療的時候一開浦蘭作為輔助治療措施1。如果每周服用少于1次，可以服用苯二氮卓類藥物。如果對癲癇

32、病人進(jìn)行每日服藥，則被認(rèn)為其為伴隨的抗癲癇藥物1。受試者沒有經(jīng)過洗脫期而從口服開浦蘭(10003000 mg/d)轉(zhuǎn)變?yōu)橄嗤瑒┝康拈_浦蘭注射制劑(15 min注射, 每天兩次)使用4天。經(jīng)過這個時期的治療，受試者又轉(zhuǎn)回先前的口服療法，并進(jìn)行1-7天的隨訪1。結(jié)果安全性和耐受性所有的TEAEs的嚴(yán)重程度被定級為輕微的或者是中等程度的, 并且 44% (11/25)的受試者報告至少有一種TEAE. 觀察到的頻次最多的 TEAEs是頭疼 (20%; 5/25) 和疲勞 (12%; 3/25) (表 4) 1。這里沒有SAEs, 沒有研究中的撤出, 沒有觀察到開浦蘭注射劑的使用與TEAEs發(fā)生之間的暫

33、時的關(guān)系1。表4: 至少出現(xiàn)一種治療出項的不良事件的受試者的數(shù)量（%），由系統(tǒng)組織分類并且優(yōu)先選擇術(shù)語（ITT人群）1。系統(tǒng)組織分類并且優(yōu)先選擇術(shù)語所有的不良反應(yīng) n (%)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng) n (%) 神經(jīng)系統(tǒng)紊亂7 (28.0) 1 (4.0)注意力渙散 1 (4.0) 0頭暈 1 (4.0) 1 (4.0)頭痛 5 (20.0) 0視力渙散1 (4.0) 1 (4.0)視覺模糊 1 (4.0) 1 (4.0)聽力和耳朵迷路損害1 (4.0) 1 (4.0)耳痛 1 (4.0) 1 (4.0)腎臟和泌尿系損害1 (4.0) 1 (4.0)排尿困難 1 (4.0) 1 (4.0)一般的異

34、常4 (16.0) 0虛弱 1 (4.0)0疲勞3 (12.0) 0調(diào)查1 (4.0) 1 (4.0)舒張壓下降* 1 (4.0) 1 (4.0)*這個問題存在間歇的舒張壓下降，降至低于正常范圍（40 mm Hg）。他們從檢測到最后隨訪的數(shù)值是低的但是在正常范圍之內(nèi)。研究者估計這種下降可能與研究藥物有關(guān)1。在隨訪期間，受試者情況穩(wěn)定，沒有癲癇惡化的報告1。關(guān)鍵點：開浦蘭在部分性癲癇患者中具有良好的耐受性 總結(jié)開浦蘭注射劑應(yīng)用于部分癲癇發(fā)作的受試者具有很好的耐受性，劑量范圍在10003000 mg/day (注射時間為15分鐘)1。口服和靜脈制劑間的轉(zhuǎn)化使用不會導(dǎo)致癲癇的加重1。開浦蘭注射劑臨床

35、數(shù)據(jù)匯總以下各點總結(jié)了之前敘述的開浦蘭注射劑臨床研究的關(guān)鍵點臨床藥理學(xué) 開浦蘭注射劑和口服劑具有同等生物效應(yīng), 如同單劑量臨床研究中估計的一樣1。 開浦蘭注射劑單次和多次給藥方案具有相似的藥動學(xué)，除了預(yù)計中多次給藥方案增加Cmax 以外1。 開浦蘭注射劑比口服給藥更快達(dá)到Cmax1。 劑量超過4000mg后，以及注射速度15分和5分鐘（2000mg）之間，藥物動力學(xué)不存在差異。除了預(yù)測中Cmax不同以外 該值隨劑量和注射速度升高而升高1。臨床療效 受試者從口服轉(zhuǎn)為4天的開浦蘭注射劑試驗中，顯示了病情穩(wěn)定，隨訪未見癲癇加重1。臨床安全性和耐受性 開浦蘭注射劑具有良好耐受性，已經(jīng)在以健康者和部分癲

36、癇發(fā)作者為受試者的研究中證實1。 劑量達(dá)到4000 mg (15 min注射時間),以及更短的注射時間5 min (劑量達(dá)2500 mg)，在健康志愿者中具有良好的耐受性1。 單次和多次給藥方案均具有良好的耐受性1。 開浦蘭注射劑在注射部位具有良好的耐受性1。 報告的不良反應(yīng)事件與確認(rèn)的開浦蘭口服制劑的一致1。開浦蘭注射劑和其他劑型比較 片劑和口服溶解劑指示關(guān)鍵點開浦蘭注射劑同口服片劑、溶解劑一樣可供應(yīng)用，該藥稀釋后靜脈使用。所有劑型具有相同的藥物代謝動力學(xué)。所有劑型具有相同的安全性和耐受性。開浦蘭口服制劑是用于合并或者不合并全身次發(fā)作性癲癇的成人和兒童（病程4年以上）的部分性癲癇患者的輔助用

37、藥2。在歐洲，開浦蘭注射劑用于這類人群中因暫時不能使用口服制劑的患者2。規(guī)格和管理開浦蘭目前有250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg的片劑，以及100 mg/ml的口服溶解劑20 。口服溶劑服用前需要在水杯中用水稀釋。兩種口服制劑均可與食物同時服用。開浦蘭濃縮劑包裝在Teflon瓶塞的玻璃瓶中(I型)，由鋁丙烯輕彈帽殼密封。藥水瓶放置在十瓶裝的箱子里。每個藥瓶含有500 mg左乙拉西坦 (5 ml 溶質(zhì) of 100 mg/ml 溶劑)2。開浦蘭濃縮機僅用于靜脈使用，推薦劑量是至少達(dá)到100 ml 相容的稀釋劑，靜脈推注時間為15分鐘2藥物代謝動力學(xué)開浦蘭注射劑藥物代謝

38、動力學(xué)特點根據(jù)口服制劑為參照進(jìn)行描述。一次給藥1500 mg 左乙拉西坦，稀釋在 100 ml相容的稀釋劑里，靜脈注射15 minutes的生物效應(yīng)等同于口服1500 mg左乙拉西坦, 三次給藥，每次500 mg片劑2。評價靜脈注射劑量達(dá)4000 mg，稀釋在100 ml的0.9%氯化鈉溶劑中，注射時間15 minutes，和劑量達(dá)2500 mg，稀釋在100 ml的0.9%氯化鈉溶劑中，注射時間5 minutes. 兩者藥物代謝動力學(xué)和安全性均為顯示不良2。左乙拉西坦是一種高度可溶解和易滲透的復(fù)合體。藥物代謝動力曲線呈線性，內(nèi)部變異性低。反復(fù)給藥后未顯示清除率改變。注射用左乙拉西坦1500

39、mg每次，一天兩次并持續(xù)四天的藥物代謝動力學(xué)時間是固定的2。沒有證據(jù)顯示關(guān)于性別、種族、生理節(jié)奏變異的影響。開浦蘭藥物代謝動力學(xué)在健康人和癲癇病人是相似的2。安全性和耐受性開浦蘭片劑和口服溶解劑具有相似的安全性19 。靜脈注射開浦蘭的不良反應(yīng)和口服開浦蘭不良反應(yīng)相似。最常報道的不良反應(yīng)是頭暈、嗜睡、頭痛和位置性眩暈。因為使用開浦蘭靜脈注射劑有限制，且口服和靜脈使用開浦蘭具有等效生物效應(yīng)，開浦蘭靜脈劑有賴于開浦蘭口服制劑2。關(guān)鍵點開浦蘭是唯一的新型具有靜脈使用劑型的抗癲癇藥物。.第5部分: 相關(guān)競爭藥品開浦蘭是第一和唯一的新型AED，開發(fā)為靜脈使用藥物。所有的競爭藥品，就靜脈使用來說，均為經(jīng)典的

40、AEDs. 這些競爭藥品和它們所屬公司列在表5中。表 5: 靜脈使用藥物競爭產(chǎn)品 經(jīng)典AEDs藥物 (品牌) 銷售公司丙戊酸鈉(Epilim) Sanofi-Synthelabo公司福司苯妥英鈉 (Pro-Epanutin) Pfizer and Eisai公司苯妥英鈉(Epanutin) Pfizer and generics公司苯二氮卓類藥品安定 (Diazemuls)Alphapharm公司氯西泮 (Rivotril) Roche公司勞拉西泮(Ativan) Wyeth公司藥物信息每種競爭藥品的總體特點提供在下面的表格里，附有摘錄自SmPC中相關(guān)的信息。一些產(chǎn)品指明用于非癲癇的某些情況下

41、，基于這點，只有與癲癇相關(guān)的信息被列出。如想獲得特定的詳細(xì)資料，應(yīng)參考國家特殊SmPC.高氨血癥：血清氨的水平升高。關(guān)鍵點：丙戊酸鈉有血多使用方面的注意事項。當(dāng)丙戊酸鈉與其他抗癲癇藥物同時使用時有很多可能的藥物與藥物之間的相互作用。表 6: 丙戊酸鈉(Epilim) i.v. 信息治療癲癇的指征治療平時口服丙戊酸鈉治療的癲癇患者，這些患者暫時不能繼續(xù)口服治療21規(guī)格每瓶裝400 mg丙戊酸鈉粉劑，同時提供有4 ml的溶解液21使用時特殊警告和注意事項Epilim 慎用于肝功能障礙者(很少報道但是可能會在小于3歲兒童中增加危險性), 和胰腺炎患者(同樣很少報道).兩者均可能會很嚴(yán)重并導(dǎo)致死亡21

42、。建議使用Epilim前和出現(xiàn)自發(fā)性血腫前行血液檢測， 由于高氨血癥的潛在危險因此在治療前推薦進(jìn)行代謝方面的調(diào)查。將要分娩的婦女、糖尿病患者和有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病人也需要給予特別的注意 21 。常見的副作用丙戊酸鈉可以導(dǎo)致劑量依賴性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用21 。胃腸道功能失調(diào)（惡心、腹瀉）在開始治療的時候發(fā)生的最為頻繁21 。當(dāng)靜脈使用丙戊酸鈉時，惡心和頭暈可在注射后的幾分鐘發(fā)生；在幾分鐘之后他們可以自動消失21 。丙戊酸鈉與血液循環(huán)不佳及急性高氨性腦病有關(guān)21 。藥物-藥物相互作用(并非全面的)丙戊酸鈉包括其他抗癲癇藥物（苯巴比妥、撲癇酮、苯妥英、卡馬西平、拉莫三嗪）21。丙戊酸鈉影響的其他

43、藥物包括安神劑, 單胺氧化酶抑制劑, 抗抑郁藥、維生素K-依賴的抗凝血劑、齊多夫定和替莫唑胺磺胺嘧啶21。其他的能夠影響丙戊酸鈉的藥物包括一些抗瘧疾的藥物、高蛋白結(jié)合率制劑（例如：阿司匹林），碳青霉烯類抗生素和消膽胺21。過量用藥在最大治療劑量的血漿濃度的5-6倍，有可能會出現(xiàn)惡心、嘔吐和頭暈等癥狀。其他的信息在老年病人和那些具有腎臟疾病的病人中進(jìn)行劑量的調(diào)整可能是必要的21。表7: 福司苯妥英鈉注射劑 (Pro-Epanutin)治療癲癇的指征對強直-陣攣型（癲癇大發(fā)作）癲癇的癲癇持續(xù)狀態(tài)的控制。與神經(jīng)外科和/或頭部創(chuàng)傷相關(guān)發(fā)生的癲癇的預(yù)防和治療。當(dāng)不太可能進(jìn)行苯妥英口服和/或者口服已經(jīng)不適

44、合時作為其替代的藥物進(jìn)行注射使用24。規(guī)格每小瓶10 ml包括750mg的福司苯妥英鈉，相當(dāng)于500mg的苯妥英鈉，其主要用于靜脈給藥（也可用于肌肉注射）24。使用時特殊警告和注意事項福司苯妥英與口服制劑苯妥英鈉有很大不同，使用時的速度不要大于150mg苯妥英相當(dāng)?shù)膭┝?PE)/min。應(yīng)該學(xué)習(xí)藥物的劑量學(xué)和使用部分以了解其使用劑量計注射的次數(shù)24。福司苯妥英不應(yīng)用于竇性心動過緩、竇房結(jié)-心房傳導(dǎo)阻滯、-度房室傳導(dǎo)阻滯和阿斯綜合征的病人24。低血壓和心臟功能不全的病人使用福司苯妥英時應(yīng)該慎重24。其他的警告和注意事項包括:發(fā)疹 (作為過敏的一種癥狀)、肝臟毒性、淋巴結(jié)病、急性中毒、感覺異常。糖

45、尿病病人的血糖升高和飲酒病人苯妥英血漿濃度的改變24。常見的副作用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響是使用福司苯妥英后最為常見副作用，并且常常是劑量相關(guān)的。這些中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用包括眼球震顫、頭暈、感覺異常、共濟(jì)失調(diào)、震顫、不協(xié)調(diào)、恍惚、眩暈、過度興奮、困倦、運動顫搐、短暫的焦慮、語言不清、精神錯亂和失眠24。藥物-藥物相互作用(并非全面的)已知福司苯妥英有一些藥物-藥物的相互作用并且其與預(yù)料的苯妥英所發(fā)生的相同。這些相互作用的藥物包括卡馬西平、苯巴比妥和丙戊酸鈉。其對苯巴比妥、丙戊酸和丙戊酸鈉的血漿濃度的影響是不穩(wěn)定的24。其他的相互作用包括苯妥英對一些藥物效果的損害，這些藥物包括：皮質(zhì)類固醇類、口服避

46、孕藥、抗真菌制劑和抗腫瘤藥物。苯妥英增效華法林的效果24。過量用藥已經(jīng)有關(guān)于苯妥英過量用藥可導(dǎo)致作嘔、嘔吐、昏睡、心動過速、心動過緩、心臟停搏、血壓過低、昏厥、低血鈣癥、代謝性酸中毒、和死亡的病例的報告24。當(dāng)發(fā)生中毒的患者可有明顯的苯妥英血漿濃度的改變。有患者服用25倍的治療劑量，結(jié)果導(dǎo)致血漿濃度超過100 mg/l，且病人獲得了完全康復(fù)24。其他的信息患有腎臟或者肝臟疾病的病人需要降低使用劑量/注射速率24。兒童（5歲及其以上）可以靜脈注射使用與成人相當(dāng)?shù)膍g/kg體重的福司苯妥英鈉24。感覺異常一種異常的感覺，象燒灼感、刺痛感等?；秀辈糠中曰蛘呓跬耆膯适б庾R。關(guān)鍵點：福司苯妥英只被用

47、于靜脈給藥并且常作為口服苯妥英的替換用藥。關(guān)鍵點：苯妥英鈉具有很多的藥物-藥物相互作用，包括可能難以預(yù)測的一些與其他抗癲癇藥物之間的相互作用。表 8: 苯妥英鈉靜脈制劑 (Epanutin) 治療癲癇的指征對強直-陣攣（癲癇大發(fā)作）癲癇的癲癇持續(xù)狀態(tài)的控制25。與神經(jīng)外科和/或頭部創(chuàng)傷相關(guān)發(fā)生的癲癇的預(yù)防和治療25。規(guī)格安瓿裝5ml 溶液，包含250mg的苯妥英鈉25。使用時特殊警告和注意事項有竇性心動過緩、竇房性傳導(dǎo)阻滯、-度房室傳導(dǎo)阻滯和阿斯綜合征的病人不適合使用苯妥英鈉靜脈制劑25。靜脈注射的速度不應(yīng)該超過50mg每分鐘。新生兒中的藥物注射速度應(yīng)為13 mg/kg/min25。與靜脈注射

48、苯妥英鈉相關(guān)的最為顯著的中毒癥狀有心血管功能不全和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。有在老年病人中或者是在病情嚴(yán)重病人中如果給藥過快引起的關(guān)于的嚴(yán)重的心臟毒性反應(yīng)包括死亡、呼吸停止和強直發(fā)作的報道25。低血壓常發(fā)生于藥物靜脈注射速度過快時25。其他的警告和注意事項包括: 發(fā)疹 (作為過敏的一種癥狀), 肝臟毒性、急性中毒、糖尿病病人的血糖升高25。常見的副作用苯妥英鈉最為常見的副作用包括眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、言語不清、協(xié)調(diào)能力下降、精神錯亂、感覺異常、困倦和眩暈。這些副作用通常是劑量相關(guān)的25。有關(guān)于靜脈注射使用時觀測到局部軟組織疼痛和炎癥的報告，疼痛和炎癥的程度為輕微的至嚴(yán)重壞死25。藥物-藥物相互作用(

49、并非全面的)已知苯妥英鈉具有包括與其他抗癲癇藥物的一些藥物之間的藥物-藥物相互作用，這些其他的抗癲癇藥物有卡馬西平、苯巴比妥、丙戊酸鈉和丙戊酸。苯妥英鈉對其他抗癲癇藥物血清水平的影響是不穩(wěn)定的。25。其他的相互作用包括苯妥英鈉對一些藥物效果的損害。這些藥物包括：皮質(zhì)類固醇類、口服避孕藥、抗真菌制劑。苯妥英鈉增強華法林的效果25。過量用藥在兒童中的致命劑量尚不知曉。在成人中的平均的致命劑量據(jù)估測為 2 -5g。藥物使用過量的最初的癥狀為眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)和構(gòu)音障礙25。其他的信息藥物的完整的治療劑量與最低中毒劑量之間的差距相對比較小25。在老年人、兒童和新生兒中使用時應(yīng)該根據(jù)較量調(diào)整表格進(jìn)行相應(yīng)

50、的劑量的調(diào)整25。表 9:地西泮靜脈注射制劑 (Diazemuls) 治療癲癇的指征用于癲癇持續(xù)狀態(tài)、由癲癇或者發(fā)熱引起的抽搐26。規(guī)格5.0 mg/ml 的注射液, 有2ml 安瓿和4ml 安瓿兩種包裝規(guī)格26。使用時特殊警告和注意事項具有腎功能不全或者肝功能不全、慢性肺動脈瓣關(guān)閉不全、卟啉癥、或者已知有毒品或者酒精濫用史或腦器質(zhì)性改變特別是動脈硬化的病人應(yīng)該慎用地西泮26。地西泮可以增強其他中樞制劑的效果；應(yīng)避免和中樞抑制劑的同時使用26。地西泮依賴的可能性隨著劑量及治療周期的增加而增加，并且在有毒品或者酒精濫用史的病人中的依賴性增加的更大26。長時間的使用包含苯甲醇的地西泮注射劑有苯甲醇

51、中毒的風(fēng)險26。常見的副作用最為常見的副作用是多睡、困倦、肌肉無力、頭暈眼花（老年人有跌倒的危險）、共濟(jì)失調(diào)、思維混亂、言語不清、表情淡漠、反應(yīng)遲鈍、疲勞、復(fù)視、順行性遺忘、和宿醉效果26。地西泮高劑量或者胃腸外給藥可導(dǎo)致低血壓和呼吸抑制26。地西泮靜注可能會導(dǎo)致疼痛和血栓性靜脈炎26。藥物-藥物相互作用(并非全面的)地西泮有很多藥物-藥物相互作用。地西泮與苯妥英之間的相互作用是不穩(wěn)定的，因為苯妥英的血清水平可能升高、下降或者保持不變，另外，苯妥英可導(dǎo)致地西泮血清水平下降26。其他的相互作用包括增強酒精和其他中樞性抑制劑的效果。肝酶誘導(dǎo)劑可以增加地西泮的清除率，而肝酶抑制劑可以降低地西泮的清除

52、率而增強苯二氮卓類的作用效果26。過量用藥輕微過量的癥狀包括思維混亂、幻覺、共濟(jì)失調(diào)、勾引障礙、低血壓、肌肉無力。嚴(yán)重過量時，可發(fā)生生命中樞的抑制，特別是呼吸中樞。藥物水平下降過快會發(fā)生嚴(yán)重的焦慮26。其他的信息地西泮注射劑包含有應(yīng)避免在新生兒中使用的苯甲醇，因此不推薦在新生兒中使用地西泮26。順行性遺忘：對創(chuàng)傷或者是引起順行性遺忘的事件之后發(fā)生的事情產(chǎn)生記憶缺失。血栓性靜脈炎：血管壁炎癥之后炎癥節(jié)段內(nèi)產(chǎn)生繼發(fā)性的血栓。關(guān)鍵點：地西泮沒有口服制劑。表10: 氯西泮注射制劑 (Rivotril)治療癲癇的指征癲癇持續(xù)狀態(tài)的快速控制10。規(guī)格用于注射或者注入的1 mg/ml 的溶液，裝封于1ml的

53、安瓿10。使用時特殊警告和注意事項Rivotril 不適于使用于對苯二氮卓類或者是對其賦形劑敏感、嚴(yán)重的呼吸功能不全、呼吸暫停綜合征、重癥肌無力及嚴(yán)重肝功能不全的病人10。Rivotril 靜脈制劑的安瓿中包含有苯甲醇。因為有苯甲醇引起神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病和多系統(tǒng)器官功能衰竭的報道，因此Rivotril 應(yīng)避免在新生兒特別是早產(chǎn)兒中使用10。在老年病人和慢性呼吸功能不全或者腎臟/肝臟功能受損的病人中使用時應(yīng)該注意10。在這些病人中使用時劑量通常應(yīng)該減少。其他特別的注意包括Rivotril或者是伴隨的抗癲癇藥物的撤藥引起癲癇突然發(fā)作、脊髓或者腦性的共濟(jì)失調(diào)、藥物或者酒精的急性中毒和嚴(yán)重肝臟損傷的病人

54、10。常見的副作用最為常見的副作用是疲勞、肌肉無力、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、輕度的頭暈?zāi)垦?、幻覺、偶爾肌張力減退和協(xié)調(diào)能力紊亂10。靜脈注射時，如果速度過快或者血管口徑不夠大，就會產(chǎn)生可導(dǎo)致血栓的血栓性靜脈炎的危險10。在成年人中注射的速度不能超過0.250.5 mg/min10。藥物-藥物相互作用(并非全面的)氯西泮有與其他抗癲癇藥物相互作用的可能。在于苯巴比妥同時使用時諸如昏睡、淡漠、和中毒的副作用會更為明顯，與丙戊酸鈉聯(lián)合使用時很少能控制癲癇持續(xù)狀態(tài)10。與苯妥英或者撲癇酮同時用于治療時可以觀察到通常是血清濃度水平升高的改變10。與其他苯二氮卓類一樣，在使用Rivotril治療時應(yīng)該避免飲酒。在

55、與作用于中樞系統(tǒng)的藥物（例如，麻醉藥物、抗精神病的藥物）聯(lián)合使用時，應(yīng)該調(diào)整每種藥物的劑量以便達(dá)到最佳效果10。過量用藥與其他的苯二氮卓類藥物一樣，Rivotril在不適合的問題的處理中不應(yīng)該過量使用否則會威脅到生命。病人在過量使用至60 mg時沒有進(jìn)過特殊的治療而恢復(fù)。過量使用或者中毒時會出現(xiàn)嚴(yán)重的幻覺和肌肉無力，盡管人與人之間的變化很大，可以是困倦和輕度的頭暈?zāi)垦５焦矟?jì)失調(diào)、幻覺和恍惚，最后至呼吸抑制和循環(huán)衰竭的昏迷狀態(tài)。嚴(yán)重事件較少除非同時服用其他藥物或者是飲酒10。其他的信息Rivotril 適合在兒童和老年人中使用，兒童應(yīng)該接受成人劑量成比例的降低的劑量10。張力減退：骨骼肌肌力的減

56、小，肌肉對被動伸長的抵抗能力下降。表 11: 勞拉西泮注射制劑 (Ativan) 治療癲癇的指征用于癲癇持續(xù)狀態(tài)的控制27。規(guī)格4 mg/ml的溶液, 裝封于1 ml的安瓿27。使用時特殊警告和注意事項不適宜使用于急性肺功能不全、對苯二氮卓類過敏、呼吸睡眠暫停綜合征、重癥肌無力、嚴(yán)重肝功能不全的病人27。應(yīng)該慎重病人會出現(xiàn)呼吸停止或者是呼吸道部分性梗阻的可能性27。建議接受Ativan 靜脈注射的病人應(yīng)至少觀察8小時并且更好的是觀察過夜27。建議病人減少飲酒量和其他中樞系統(tǒng)抑制劑的劑量27。與其他的苯二氮卓類一樣，應(yīng)特別注意Ativan 的依賴性和撤藥反應(yīng)27。常見的副作用勞拉西泮的耐受性良好

57、，不平衡或共濟(jì)失調(diào)是過量的征象27。會發(fā)生困倦27。有關(guān)于偶爾的思維混亂，宿醉感，清醒狀態(tài)下的頭痛，頭暈，視力模糊，惡心，嘔吐，心神不定、抑郁、大哭、幻覺、復(fù)視等的報告27。注射局部的耐受性通常是好的，盡管有很少的注射局部疼痛和發(fā)紅的報告27。藥物-藥物相互作用(并非全面的)勞拉西泮似乎比討論的其他的注射制劑的藥物-藥物相互作用少一些，但是當(dāng)與其他的抗癲癇藥物同用時可產(chǎn)生額外的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的效果27。其他的相互作用藥物包括酒精、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、肝酶抑制劑和東莨菪堿27。過量用藥苯二氮卓過量經(jīng)常表現(xiàn)為從困倦到昏迷的不同程度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用。輕的癥狀包括困倦、精神錯亂和昏睡。在重癥患者

58、特別是飲酒或者是同時使用其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的患者的癥狀包括共濟(jì)失調(diào)、低血壓、張力減退、呼吸抑制、昏迷和很少發(fā)生的死亡27。其他的信息低于正常的成人的劑量對老年和腎臟損害的病人是足夠的27。Ativan 注射劑含有苯甲醇因此其不適于在嬰兒或者小于3歲的兒童中使用27。 關(guān)鍵點：勞拉西泮的藥物-藥物相互作用較其他的抗癲癇藥物注射劑相比相對較少并且其耐受性良好。勞拉西泮沒有口服制劑。苯巴比妥苯巴比妥靜脈制劑偶爾也被用來控制癲癇持續(xù)狀態(tài)28。然而，這通常用于對已經(jīng)確診的癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療。推薦劑量是10mg/kg，注射使用速度不應(yīng)該超過100mg/min，最大的劑量是1g28。副作用包括：困倦、昏

59、睡、精神抑郁和老年人的思維混亂及兒童的運動機能亢奮。曾觀察到巨幼紅細(xì)胞性貧血癥28。特別是有下列情況者使用時應(yīng)該注意:老年人、疲憊不堪的人、兒童、具有肝臟損害的病人、具有腎臟損害的病人或者呼吸抑制的病人、卟啉癥、妊娠和哺乳期患者。與其他巴比妥酸類制劑一樣，應(yīng)該避免苯巴比妥的突然撤藥28。苯巴比妥可使卡馬西平、氯氮平、拉莫三嗪、奧卡西平（MND）、苯妥英、噻加賓、丙戊酸唑尼沙胺的血漿濃度水平降低。有時它還可使乙琥胺的血漿濃度水平降低28。因為苯巴比妥的副作用所以苯巴比妥的使用在減少。然而，由于其較低的價格所以在第三世界國家依然在使用。臨床研究 概要關(guān)于抗癲癇藥物的靜脈使用的臨床研究的出版資料相對

60、比較少，除了丙戊酸，其他的抗癲癇藥物通常是圍繞它們在癲癇持續(xù)狀態(tài)中的使用。基于低的研究數(shù)量，異質(zhì)性的病人群體，不同的藥物使用規(guī)則和結(jié)果的衡量方法/研究終點，所以在這個領(lǐng)域中抗癲癇藥物之間的比較無法進(jìn)行。也有可能研究的不同是由于藥物廣泛的使用潛能或者是病人數(shù)量較少。也有可能是在估量相對價值方面的意見的不同非常的影響結(jié)果29。在這里我們舉出已經(jīng)出版的主要的比較研究。關(guān)于勞拉西泮和地西泮對癲癇持續(xù)狀態(tài)的雙盲研究一個關(guān)于對78例病人的雙盲隨機研究比較了地西泮和勞拉西泮在對癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療效果30。勞拉西泮組的病人中89% (33/37)達(dá)到癲癇控制而地西泮組為76% (25/33)30。在癲癇控制的