缺血再灌注損傷(IRI)醫(yī)學(xué)部病理生理學(xué)課件

1、缺血-再灌注損傷(IRI)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病理生理教研室 12各臟器對無氧缺血的耐受能力大腦-4-6分鐘小腦-10-15分鐘延髓-20-25分鐘心肌和腎小管細胞-30分鐘 肝細胞-1-2小時肺組織-大于2小時3缺血性疾病心臟：冠心病、心肌梗死腦： 腦血管痙攣、腦血管狹窄，腦梗塞四肢：血栓，骨折，長期臥床，血栓閉塞性 脈管炎、糖尿病足外傷：休克，DIC手術(shù)：止血帶（骨科手術(shù)，整形手術(shù)）4溶栓介入：PTCA，支架 動脈搭橋術(shù)休克治療的進步5治療手段改進6治療手段改進體外循環(huán) 斷肢再植 器官移植缺血后復(fù)灌缺血帶來的直接損傷缺血再灌注帶來的間接損傷1955 年， Sewell 結(jié)扎狗冠狀動脈 后，如突然

2、解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動物室顫而死亡，臨床類同。91960 年， Jennings第一次提出心 肌再灌注損傷的概念。在心肌缺血恢復(fù)血流后， 缺血心肌的損傷反而加重。1967年，Bulkley 和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈 搭橋血管再通后的病人發(fā)生心肌細胞反 常性壞死。1981年，Greenberg等證實貓小腸缺血3小時后再灌注時，粘膜損傷更嚴重。器官缺血后恢復(fù)血供：休克、冠脈痙攣、心臟驟停后復(fù)蘇血管再通術(shù)：動脈搭橋、PTCA、溶栓療法 體外循環(huán)術(shù)器官移植及斷肢再植術(shù)缺血器官在恢復(fù)血液灌注后缺血性 損傷進一步加重的現(xiàn)象，稱為缺血-再 灌 注 損 傷 （ischemia-reperfusion inj

3、ury, IRI） 。缺血-再灌注損傷1213氧反常鈣反常pH反常低氧/缺氧正常氧供無鈣含鈣損傷加重酸中毒糾正酸中毒原因和影響因素14 原因1組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)新醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用2缺血再灌注影響因素1、缺血時間過短功能恢復(fù)壞死過長、側(cè)支循環(huán)、需氧程度、再灌注條件17影響因素發(fā) 生 機 制18自由基鈣超載白細胞的激活20自 由 基自由基(Free Radicals )：指外層軌道上有未配對電子的原子、原子 團或分子的總稱。2122 概述幫助傳遞能量殺滅細菌和病毒、寄生蟲 參與排出毒素作用23來源組織細胞的新陳代謝 各種輻射汽車尾氣香煙、廚房油煙 生活不規(guī)律:熬夜 過重的心理負擔 概述24自

4、由基與疾病脂褐素的沉積器官組織細胞的破壞與減少免疫功能的降低 概述25自由基與疾病腫瘤、冠心病、老年 性癡呆、白內(nèi)障、糖 尿病、酒精性肝損傷、過敏癥、炎癥、免 疫力低下、帕金森氏 病 概述1自由基的分類氧自由基:由氧衍生的自由基超氧陰離子（superoxide anion, O2 ） 羥自由基（hydroxyl radical, OH）-活性氧(ROS)：化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧物質(zhì)。超氧陰離子，羥自由基，單線態(tài)氧 (1O2)，過氧化 氫(H2O2）常見的氧自由基及活性氧名稱代號主 要 作 用超氧化物陰離子2氧自由基連鎖反應(yīng)的啟動者，使生物膜、激素和脂肪酸過氧化。羥自由基OH作用最強的自由基，可破壞

5、氨基酸、蛋白質(zhì)、核酸和糖類；破壞紅細胞（溶血）過氧化氫H2O2過渡型氧化劑，主要使巰基氧化，可氧化不飽和脂肪酸。單線態(tài)氧1O2氧分子的激發(fā)狀態(tài)，親電子性強，在光作用下可由 O2 直接產(chǎn)生，對細胞有殺傷作用。脂質(zhì)過氧化物ROOH易于分解再產(chǎn)生自由基，腐化脂肪，破壞 DNA，可與蛋白質(zhì)交聯(lián)使之形成變性交聚物。O 脂性自由基:氧自由基與不飽和脂肪酸作用后生 成的中間代謝產(chǎn)物多聚不飽和 脂肪酸氧自由基烷氧自由基LO 烷過氧自由基LOO其它29精氨酸NOSNO氧自由基過氧亞硝酸根 ONOO-RF FURCHGOTT1998 Nobel Laureate in MedicineLOUIS J. IGNAR

6、ROFERID MURAD312自由基的代謝氧自由基線 粒 體9899%O2ATP12%NADPH氧化酶 黃嘌呤氧化酶P450細胞色素單加氧酶超氧陰離子O2- 羥自由基OH單線態(tài)氧1O2SODH2O2谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX） 過氧化氫酶（CAT）髓過氧化物酶（MPO）清 除霍金與CuZn- SOD突變所致的脊髓側(cè)索硬化癥3自由基增多的機制1. 黃嘌呤氧化酶生成增多：黃嘌呤氧化酶(XO) 10%黃嘌呤脫氫酶(XD) 90%Ca2+依賴性蛋白酶Ca2+依賴性蛋白酶缺血ATPCa2+超載缺血,缺氧補體 趨化物質(zhì)中性粒細胞 聚集,耗氧氧被催化生成 大量氧自由基中性粒細胞 的呼吸爆發(fā) (res

7、piratory burst)2.中性粒細胞聚集及激活3.線粒體功能受損O2線 粒 體9899%ATP氧自由基Mn-SOD代償調(diào)節(jié)作用氧化產(chǎn)生氧自由基4. 兒茶酚胺增加和氧化缺氧交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮 兒茶酚胺分泌增多394自由基引起損傷的機制（1）破壞膜的正常結(jié)構(gòu)（2）膜蛋白功能受抑（3）促進自由基及其它生物活性物質(zhì)生成（4）ATP生成障礙膜脂質(zhì)過氧化增強1.流動性 通透性蛋白質(zhì) 斷裂蛋白質(zhì)-蛋 白質(zhì)交聯(lián)-S-S-脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)CH3-S-O二硫交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白 質(zhì)交聯(lián)氨基酸 氧化OHHO脂肪酸氧化OH HO從氧化的脂肪 酸釋出的丙二醛MDA抑制酶活性、蛋白質(zhì)變性、 受體構(gòu)型改變蛋白質(zhì)功能抑

8、制2.80%由OH所致核酸和染色體破壞3.43鈣超載44鈣超載：指各種原因引起細胞內(nèi)Ca2+含量異常增多，引起細胞結(jié)構(gòu)損傷和組 織器官功能代謝障礙的現(xiàn)象。細胞外Ca2+細胞內(nèi)Ca2+451細胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)Ca2+進入胞液途徑質(zhì)膜鈣通道電壓依賴性Ca2+通道（VOC） 受體操縱性Ca2+通道（ROC）細胞內(nèi)鈣庫釋放通道46Ca2+離開胞液的途徑Na + -Ca 2+載體Ca2+ B PrCa2+泵、Na+-Ca2+交換、Ca2+-H+交換Ca 2+Ca 2+Ca2+泵Ca2+Ca2+肌漿網(wǎng)Ca2+e：10-3M線粒體Ca2+i：10-7MVOCROC472鈣超載的機制Na+/Ca2+交換異

9、常1.3Na+/Ca2+胞內(nèi)高Na+： 直接影響Na+48Na+/Ca2+交換異常1.胞內(nèi)高H+： 間接影響3Na+/Ca2+Na+/H+Na+H+49Na+/Ca2+交換異常1.蛋白激酶C（PKC）激活：兒茶酚胺 間接影響50生物膜損傷2.通透性細胞膜損傷 肌漿網(wǎng)膜損傷 線粒體膜損傷513鈣超載引起損傷的機制促進氧自由基生成 加重酸中毒破壞細胞（器）膜 線粒體功能障礙 激活多種酶白細胞的激活粘附分子 趨化因子1白細胞增多的機制白細胞內(nèi)皮細胞粘附分子趨化因子微血管血液流變學(xué)改變：白細胞粘附2白細胞介導(dǎo)損傷的機制微血管損傷1.無復(fù)流現(xiàn)象：指解除缺血原因后血流重新開放，缺血組織得不到充分血液灌流的

10、現(xiàn)象。微血管口徑改變：內(nèi)皮腫脹；縮血管物質(zhì)的釋放 微血管通透性增高血液流變學(xué)改變 白細胞粘附聚集、 血流緩慢微血管口徑的改變內(nèi)皮細胞腫脹 縮血管物質(zhì) 擴血管物質(zhì)微血管通透性自由基、粒細胞釋放大量致炎物質(zhì)細胞損傷2.中性粒細胞氧自由基無復(fù)流致炎因子鈣超載細胞損傷缺血O2Ca2+細胞壞死再灌注 缺血損傷恢復(fù)器官功能的改變59心肌的變化1心功能的變化心肌舒縮功能降低1.心肌頓抑可逆性 損傷不可逆 性損傷心肌舒縮 功能器質(zhì)性 損傷1心功能的變化心肌舒縮功能降低1.心肌頓抑（myocardial stunning ）:在再灌注血流已恢復(fù)后一定時間內(nèi)，心肌出現(xiàn)的可逆性收縮功能降低的現(xiàn)象。可逆性I-R損傷胞

11、漿Na+超載Na+/Ca2+：O2.-H2O2OH.脂質(zhì)過氧化蛋白質(zhì)及酶失活肌漿網(wǎng)鈣 轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)膜通 離子泵線粒體 損傷收縮蛋 白損傷鈣超載ATPCa2+敏感性心 肌 舒 縮 功 能 (可逆性抑制可持續(xù)12小時)再灌注性心率失常2.室性心動過速 和心室顫動再灌注性 心律失常心肌動作電位時程不均一心肌動作電位后延遲后除極 的形成心肌電生理特性改變 纖顫閾降低NO減少2心肌能量代謝變化心肌代謝 變化ATP含量降低 ATP 合成的前體物質(zhì)不足缺 血心肌對氧利用障礙653心肌超微結(jié)構(gòu)的變化細胞膜破壞肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞 線粒體損傷心肌超微 結(jié)構(gòu)變化66腦的變化腦組織富含磷脂，脂質(zhì)過氧化是腦損傷的主要特征1腦能量代謝變化腦氨基酸代謝變化興奮性氨基酸降低（谷氨酸、 天門冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、-氨基丁酸）2腦氨基酸代謝的變化69腦組織學(xué)變化腦水腫腦細胞壞死3腦組織學(xué)變化其它的變化腸缺血-再灌注損傷黃嘌呤酶活性高缺血時產(chǎn)生大量自由基 粘膜損傷為主要特征:上皮細胞損傷、炎性細胞浸 潤、出血和潰瘍腎缺血-再灌注損傷：線粒體的損傷，急性腎小管壞死肝缺血-再灌注