細胞粘附分子概述和作用

1、細胞粘附分子概述和作用 CAMs能夠介導(dǎo)細胞之間以及細胞與細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，CEM)間的識別和結(jié)合，它們的功能：參與胚胎發(fā)育和細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；調(diào)節(jié)細胞生長、分化、運動、凋亡等；維持組織和器官的結(jié)構(gòu)、形狀及力學(xué)性質(zhì)；在凝血、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、血栓形成、損傷修復(fù)、病毒和原蟲感染以及腫瘤轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮重要作用。JUNCTIONAL ADHESION MECHANISMSNon-JUNCTIONAL CONTACTSCELL -MATRIXADHESIONCELL -CELLADHESIONbasal laminaactinNO attachmentplague

2、CADHERINSIG-LIKE CAMSINTEGRINSSELECTINSadhesion belt(CADHERINS)desmosomes(CADHERINS)Gap junctions(connexins)tightjunctionsfocal contacts(integrins)hemidesm.(integrins)integrinsnon-epithelial cellsepithelial cells一、細胞粘附分子簡介(一）組成： 鈣粘素(cadherins)家族 整合素(integrins)家族 選擇素(selectins)家族 免疫球蛋白超家族(Ig superfam

3、ily) CD44家族 其他 cell adhesion molecules 此外還存在可溶性粘附分子(sCAM) 由粘附分子細胞外區(qū)脫落后進入血液或其他體液后形成，如它們在某些病理情況,如炎癥、自身免疫性疾病、惡性腫瘤或移植排斥反應(yīng)等疾病狀況下增高。（二）結(jié)構(gòu) 大多數(shù)為膜上的整合糖蛋白, 具有細胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細胞內(nèi)區(qū)。 細胞外區(qū)：結(jié)合配體 細胞內(nèi)區(qū)：通過肌動蛋白結(jié)合蛋白(actin binding protein, ABP)與細胞骨 架相連。胞內(nèi)區(qū)-肌動蛋白結(jié)合蛋白（ABP）細胞骨架 ABP種類很多。它們與細胞骨架中作為微絲主要收縮成分的肌動蛋白(actin)相連。這種連接能加強粘附的力度

4、。 ABP能控制actin絲的組裝和收縮，調(diào)節(jié)細胞粘附、變形和運動。是細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成分的作用靶點。 配體粘附分子ABP細胞骨架途徑還參與細胞的跨膜聯(lián)系和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)基因表達。1) CA-DEPENDENT CAMs (CELL ADHESION MOLECULES): a) classic CADHERINS: involved in both junctional and non junctional adhesionsE-, N- and P- cadherins (Epithelial, Nerve, Placenta)single-pass transmembrane glycop

5、roteins (700-750 AA s), 5 cadherin repeatsselective adhesion, homophilicdifferential expression during development + morphogenesis the extracellular side: 5 cadherin repeats of 100 AA, (3 are Ca2+ -binding)in the absence of Ca rapid proteolysisthe cytoplasmic side:the intracellular attachment protei

6、ns: catenins a,b,g (bind actin) (required for cell-cell adhesion)B) INTEGRINS: (both junctional and non-junctional adhesions)C) SELECTINS (non-junctional, endothelium and blood cells only)（三）CAMs的配體 1. 同種或異種CAMs的胞外區(qū) 2. 細胞外基質(zhì)成分 (1) 氨基聚糖：如透明質(zhì)酸 (2) 蛋白聚糖 (3) 纖維性蛋白質(zhì)：膠原(collagen, COL)、彈 力纖維 (4) 粘附性糖蛋白 ： 纖

7、連蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)、 層粘連蛋白(laminin，LM或LN)等3.細胞表面的寡糖 唾液酸化的寡糖Lewisx 和它的異構(gòu)體(sLex和sLea) 4.血漿中的可溶性蛋白 纖維蛋白原(FB) 、vWF、iC3b（四）CAMs介導(dǎo)的細胞間的作用方式Cell - CellTransmembrane linkersorCAMs (cell adhesion molecules)1) Ca2+ - dependent CAMscadherins, selectins, integrins2) Ca2+ - independent CAMsCells both bind to and

8、 respond to CAMs on other cells.(五)CAMs的調(diào)節(jié) CAMs在胚胎發(fā)育期、免疫炎癥反應(yīng)及腫瘤轉(zhuǎn)移等過程中有嚴(yán)格的時相性表達。 激素、細胞生長因子，細胞因子及炎癥介質(zhì)等啟動的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能： 調(diào)節(jié)CAMs的數(shù)量：促進CAMs基因的表達或使某些粘附分子從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)位到膜上，導(dǎo)致膜上CAMs增多； 通過磷酸化作用改變CAMs的粘附性或親和力。二、幾種重要CAMs家族的結(jié)構(gòu) 與功能 （一）鈣粘素家族(cadherin) 單鏈，一次跨膜，作用依賴于鈣。通過同種親和性結(jié)合介導(dǎo)同種細胞間的粘附，參與構(gòu)建細胞間的粘合連接(adherence junction)等。 該家族成

9、員多達30多種，分為E、N、P等，分布于不同的組織。 胞內(nèi)區(qū)通過catenin(,)與actin相連。作用：參與胚胎發(fā)育、組織構(gòu)建、腫瘤轉(zhuǎn)移等。1) CA-DEPENDENT CAMs (CELL ADHESION MOLECULES): a) classic CADHERINS: involved in both junctional and non junctional adhesionsE-, N- and P- cadherins (Epithelial, Nerve, Placenta)single-pass transmembrane glycoproteins (700-750

10、AA s), 5 cadherin repeatsselective adhesion, homophilicdifferential expression during development + morphogenesis the extracellular side: 5 cadherin repeats of 100 AA, (3 are Ca2+ -binding)in the absence of Ca rapid proteolysisthe cytoplasmic side:the intracellular attachment proteins: catenins a,b,

11、g (bind actin) (required for cell-cell adhesion)B) INTEGRINS: (both junctional and non-junctional adhesions)C) SELECTINS (non-junctional, endothelium and blood cells only)JUNCTIONAL ADHESION MECHANISMSNon-JUNCTIONAL CONTACTSCELL -MATRIXADHESIONCELL -CELLADHESIONbasal laminaactinNO attachmentplagueCA

12、DHERINSIG-LIKE CAMSINTEGRINSSELECTINSadhesion belt(CADHERINS)desmosomes(CADHERINS)Gap junctions(connexins)tightjunctionsfocal contacts(integrins)hemidesm.(integrins)integrinsnon-epithelial cellsepithelial cells cadhrein介導(dǎo)的細胞間粘附減弱的機制： 1. E- cadhrein表達減少、基因突變導(dǎo)致結(jié)構(gòu)異常；2.-catenin的磷酸化（RTK或PTK作用）或突變； 已發(fā)現(xiàn)多種具

13、有侵襲轉(zhuǎn)移性的上皮細胞癌有cadhrein或catenin 異常，結(jié)果導(dǎo)致腫瘤細胞間的粘附作用減弱或喪失，使腫瘤細胞容易從原發(fā)灶脫離而發(fā)生轉(zhuǎn)移。（二）整合素家族（integrin) 組成： 由、鏈組成的異二聚體, 已發(fā)現(xiàn)16種亞基和9種亞基，它們可相互結(jié)合形成20多種整合素。結(jié)合依賴二價陽離子。 1.1亞族（VLA亞族） 細胞外基質(zhì)（CEM）的受體 VLA1 (11) ： FN、LN、Col受體 VLA-3(31)： FN、LN、Col受體 VLA-6(61) ：LN受體介導(dǎo)：細胞CEM， 細胞（如WBC）細胞（如內(nèi)皮細胞）IntracellularIntegrin a5b1 = fibron

14、ectin receptorIntegrin a6b1 = laminin receptortalina-actininvinculinfibronectinlamininsignalling moleculesHemidesmosome connecting an epithelial cell to the basal lamina.The integrin alpha6 beta4 which localized to hemidosmosomes, binds to proteins in the plaques and to laminin in the extracellular

15、matrix. 當(dāng)整合素與ECM結(jié)合后，便在膜上聚集成簇，導(dǎo)致細胞骨架的重新組合，在整合素細胞內(nèi)區(qū)的組裝形成了粘附斑（focal adhesion，F(xiàn)A）以及與細胞長軸相平行的應(yīng)力纖維。 FA是包括ABP蛋白、骨架蛋白以及多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組成的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。整合素與CEM結(jié)合及粘附斑形成時，能激活粘附斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）和其他PTK，并激活多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：1.磷脂酶（PLC、PLA2）和PI-3K通路；2.多種蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如PKC通路、 Ras-raf-ERK通路和應(yīng)激激活的JNK通路等；3. Ca2+的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等。4. 小G蛋白Rho的信

16、號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路； 這些由整合素引發(fā)的信號通路可通過蛋白質(zhì)的磷酸化反應(yīng)，調(diào)節(jié)基因表達和細胞周期，導(dǎo)致細胞骨架的組裝和收縮，對細胞的表型和功能（細胞的增殖、分化、凋亡和細胞向新的位點遷移等）產(chǎn)生明顯的影響。2.2亞族(Leu-CAMs) 主要存在白細胞 , 稱白細胞粘附分子。 命名LFA-1 （L2 )(CD11a/CD18) Mac-1 （M2 )(CD11b/CD18) GP150/95 (X2 )(CD11c/CD18) 配體： Ig超家族的粘附分子，如 ICAMs等。Hynes: TiCB: 9:M33 1999CadherinsCa 2+ -dep. homophilic adhesion

17、functional unit = dimerImmunoglobin superfamily (CAMs)homophilic or heterophilicSelectinsheterophilicP selectin + counter-receptor PSGL-1, glycosylatedIntegrinsheterodimers, heterophilicbind to ECM, Ig-CAMs, cadherinsadhesion, polarity, migrationCadh. repeatsIg and Fn III repeatslectin repeatsI-CAMC

18、ELL ADHESION MOLECULESCELL-CELL adhesion3. 3亞族(細胞粘附素） 主要存在于血小板表面，包括b3和V3，可與纖維蛋白原、纖連蛋白、血小板反應(yīng)蛋白等結(jié)合，介導(dǎo)血小板之間的聚集及血小板與基底膜的粘附，參與血栓形成。(三)Ig超家族粘附分子結(jié)構(gòu)：單鏈，胞外區(qū)有Ig樣結(jié)構(gòu) ICAM1，2，3 VCAM1 NCAM B7-1CD28， CTLA-42) CA-INDEPENDENT CAMs (Ig-like CAMs) members of the immunoglobulin superfamily involved cell-cell non-juncti

19、onal adhesionssingle-pass transmembrane glycoproteins many isoforms, weaker interactions,changes of N-CAM expression in developmentN-CAMs: mostly homophilic (Neural CAM)I-CAMs: heterophilic (Intercellular CAMs (on activated endothelial cells)the extracellular side: 5 Ig-like repeats and 1-2 fibronec

20、tin (type III) repeatsvarious extent of glycosylationthe cytoplasmic side:variable, involved in cell signalling, binds to the cytoskel., to GPI or secretedno adhesion plaques (?)分布 刺激物 整合素配體ICAM-1 激活 IL1， WBC 上的 LFA-1 EC等 TNF， Mac-1 IFNr ICAM-2 EC等 WBC上的 LFA-1VCAM-1 激活 IL1, Mono上的 VLA-4 EC TNF Lymph

21、上的VLA-4作用：與整合素一起，參與免疫、 炎癥 反應(yīng)，傳遞淋巴細胞的共刺激信號。使淋巴細胞激活的信號： 抗原信號：第一信號共刺激信號（第二信號）：由粘附分子介 導(dǎo)的信號。B7-1CD28， CTLA-4（四）選擇素家族（Selectin） 識別SLex的lectin(凝集素)的粘附分子。 單鏈，一次跨膜，胞外區(qū)從N端起依次為凝集素樣區(qū)、表皮生長因子（EGF）樣區(qū)和數(shù)個補體結(jié)合區(qū)。 配體為寡糖Slex、 Slea等 。 Major families of cell adhesion proteins. Cadherin are homophilic adhesion moleculesIg-

22、superfamily are Ca2+ independent and participate in heterophilic and homophilic.Selectins bind carbohydrate groups on adjacent cells only in the presence of Ca2+ Hynes: TiCB: 9:M33 1999CadherinsCa 2+ -dep. homophilic adhesion functional unit = dimerImmunoglobin superfamily (CAMs)homophilic or hetero

23、philicSelectinsheterophilicP selectin + counter-receptor PSGL-1, glycosylatedIntegrinsheterodimers, heterophilicbind to ECM, Ig-CAMs, cadherinsadhesion, polarity, migrationCadh. repeatsIg and Fn III repeatslectin repeatsI-CAMCELL ADHESION MOLECULESCELL-CELL adhesion組成：L Selectin 在各型leukocyte組成性表達；E -Selectin (ELAM-1) 表達于活化的 endothelial（ EC）；P -Selectin (GMP-140) 主要表達在血小 板顆粒和EC作用：介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、凝血、血栓形成（五）CD44 跨膜單鏈糖蛋白， 胞內(nèi)區(qū)通過ABP與肌動蛋白絲結(jié)合。 配體：細胞外基質(zhì)透明