第14章-藥物制劑分析ppt課件

1、第十四章 藥物制劑分析. 原料藥：主藥 + 雜質(zhì) 制 劑：主藥復(fù)方、一方+ 雜質(zhì) + 輔料 劑型 第一節(jié) 藥物制劑分析的特點. 可采用原料藥的鑒別方法 但當(dāng)輔料對主藥的鑒別實驗有干擾時，不能直接采用 如：阿司匹林片 不用IR鑒別 先消除輔料的干擾改器具有分別才干的方法1.藥物制劑的鑒別特點.雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查工程： 檢查在制劑的制備和貯藏過程中能夠產(chǎn)生的雜質(zhì) 葡萄糖注射液: 5-羥甲基糠醛原料不檢，重金屬雜質(zhì)限量的要求： 阿司匹林 “水楊酸0.1% 阿司匹林片 “水楊酸0.3%劑型方面的常規(guī)檢查 保證藥物制劑的均一性、平安性、有效性2.藥物制劑的檢查特點. 測定方法能夠不同 輔料、共存成分有干擾

2、：專屬性 預(yù)處置 主成分含量低：靈敏度 硫酸阿托品 原料：非水滴定法 片劑：酸性染料比色法3.藥物制劑的含量測定特點.含量表示方法不同注射劑：片劑：.含量合格范圍不同 原料% 片劑 標(biāo)示量的% 阿司匹林99.5 95.0-105.0 VitB1 99.0 90.0-110.0 VitC 99.0 93.0-107.0.第二節(jié) 片劑分析一劑型檢查口服普通片的常規(guī)檢查 1分量差別 uniformity of mass, weight (mass)variation 定義：按規(guī)定方法稱量，每片分量與平均片重之間 的差別。目的：經(jīng)過控制各片分量的一致性控制片劑中藥 物含量的均勻程度保證用藥劑量的準(zhǔn)確。

3、 .糖衣片、腸溶衣： 包衣前檢查片芯的分量差別，合格后才干包衣，包衣后不再檢查分量差別。薄膜衣片： 包薄膜衣后檢查分量差別并符合規(guī)定.測定： 取20片，測定每片分量與平均分量之間的差別，按規(guī)定判別。規(guī)定：標(biāo)示量25mg或主要含量25% g/g)的片劑 檢查分量差別。.2崩解時限 disintegration定義: 口服固體制劑于規(guī)定條件下全部崩解溶散或成碎粒，并全部經(jīng)過篩網(wǎng)除不溶性包衣資料或破碎的膠囊殼外所需的時間限制。 目的：控制片劑的質(zhì)量，保證藥物療效測定： 崩解儀 6片 同時測定 不合格時另取6片復(fù)試 .規(guī)定： 37 素片 15 薄膜衣片 30 糖衣片 60 腸溶衣片=120完好(910

4、00 鹽酸液) 60崩解(pH6.8 磷酸鹽緩沖液) 15-25 泡騰片 5 .含量均勻度和溶出度檢查1.含量均勻度 content uniformity定義: 小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑的每片個含量符合標(biāo)示量的程度。 規(guī)定：凡檢查此項的制劑不再檢查分量差別.標(biāo)示量 25mg或主要含量 25%g/g)的片劑 應(yīng)檢查。對于藥物的有效濃度與毒副反響濃度比較接近的種類，應(yīng)檢查。急救藥品、毒劇藥品，應(yīng)檢查。.方法與計算以標(biāo)示量=100為參照值： 取10片個，用規(guī)定的含量測定方法分別測定每片個藥品以標(biāo)示量為100的相對含量 X 然后計算 A + 1.80 S =？ S = 規(guī)范

5、差.判別規(guī)范：1 A + 1.80 S15.0 符合規(guī)定2 A + S15.0 不符合規(guī)定3 A + 1.80 S15.0, 且 A+ S15.0 另取20片復(fù)試, 按30片計： A + 1.45 S15.0 符合規(guī)定 假設(shè)改動限制，那么改15.0.2.溶出度 dissolution定義： 在規(guī)定條件下，藥物從片劑等固體制劑中溶出的速率和程度。規(guī)定： 主要用于難溶性藥物的固體制劑。 凡檢查溶出度的制劑，不再檢查崩解時限。.溶出過程. * 溶出速率的數(shù)學(xué)表達(dá)式: dW/dt = KS (CsatCsol) (Noyes-Whiteney方程) K：溶出速率常數(shù)， S：固體藥物外表積， Csat：

6、藥物飽和溶液濃度，Csol：任一時間藥物溶液濃度 * 溶出介質(zhì)的量至少為藥物全部溶解時介質(zhì)用量的 3倍以上，以接近藥物溶出的最正確條件即漏槽條件，使CsatCsol，那么： dW/dt = KS Csat 藥物溶出實際:.影響固體制劑藥物溶出的要素：* 固體藥物外表積* 藥物的理化性質(zhì) 溶解度 水合形狀: 通常，無水藥物比水合藥物有更大的溶解度 晶型： 晶型不同，那么溶解度能夠不同 * 制劑處方和工藝.測定方法: 藍(lán)法，漿法，小杯法 取6片個分別置溶出度儀的6個吊籃或燒杯中，370.5恒溫下，在規(guī)定的溶液里按規(guī)定的轉(zhuǎn)速操作，在規(guī)定時間內(nèi)測定藥物的溶出量.國際上通常采用的四種溶出介質(zhì)pH 1.2

7、 的溶液： 氯化鈉2.0g，加水適量溶解，加鹽酸7ml，再加水稀釋至1000mlpH 4 醋酸鹽緩沖液： 0.05mol/L乙酸-0.05mol/L乙酸鈉16.4 : 3.6,v/vpH 6.8 磷酸鹽緩沖液： 磷酸二氫鉀3.4g和無水磷酸氫二鈉3.55g，加水適量溶解并定容至1000ml，再稀釋1倍水. .本卷須知:溶出儀應(yīng)平穩(wěn)嚴(yán)禁無水升溫；水循環(huán)后，才干加熱防止攪拌槳擊破溶出杯：轉(zhuǎn)桿在升降過程中需擰緊轉(zhuǎn)籃應(yīng)枯燥調(diào)中心度、槳葉或網(wǎng)籃高度選擇適宜的取樣針墊、取樣針取樣和補液的速度要快實驗終了后按STOP鍵，待畫面消逝后，切斷電源 先清洗轉(zhuǎn)藍(lán)或轉(zhuǎn)軸，再取出杯子進(jìn)展清洗。.往復(fù)筒法 USP App

8、aratus 3美國藥典方法：.流通池法 USP Apparatus 4.槳碟法 USP Apparatus 5圓筒法 USP Apparatus 6. 振動幅度：191毫米 振動頻率：30次/分鐘 溶劑體積：250毫升以內(nèi) 采樣時間點個數(shù)： 視設(shè)備情況及制劑要求而定 控制盒機(jī)械托架加熱器往復(fù)架法 USP Apparatus 7.3.釋放度定義： 在規(guī)定溶劑中，藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑等口服制劑以及透皮制劑中釋放的速率和程度。緩釋制劑、控釋制劑釋放度的測定： 儀器和方法同溶出度的籃法 但至少采用3個時間點取樣。p473 突釋 釋藥特性 釋藥能否完全.腸溶制劑釋放度的測定： 漿法 先以

9、0.1mol/L的鹽酸為介質(zhì)： 溶出不得大于標(biāo)示量的10% 再以磷酸鹽緩沖液pH6.8為介質(zhì)透皮制劑釋放度的測定： 小杯法. 二、含量測定 糖類的干擾及其排除 乳糖 糖類的水解產(chǎn)物 葡萄糖 干擾：氧化復(fù)原滴定 排除： 過濾 改用弱氧化劑，并做陰性對照實驗復(fù)原性.例：硫酸亞鐵片的含量：鈰量法 硫酸亞鐵原料：高錳酸鉀法.硬脂酸鎂的干擾及其排除1. 鎂離子干擾配位滴定 掩蔽法排除: pH6-7.5時，酒石酸可掩蔽Mg2+ .2. 硬脂酸根離子干擾非水溶液滴定法 排除干擾：掩蔽法 酒石酸、草酸等掩蔽，生成難溶性的酒石酸鎂草酸鎂和硬脂酸，不干擾測定。提取分別法UV法： 硬脂酸鎂無UV吸收.滑石粉等水不溶

10、附加劑的干擾及其排除 排除： 過濾法：水溶性藥物 提取分別法.一、劑型檢查1注射液的裝量 extractable volume of parenteral preparation 用枯燥注射器及針頭抽取檢查。2注射用無菌粉末的裝量差別： 用分析天平精細(xì)稱定 檢查用5 瓶，復(fù)試用10瓶 第三節(jié) 注射劑分析.3. 浸透壓摩爾濃度 osmolality浸透：溶劑經(jīng)過半透膜由低濃度溶液向高濃度溶液 分散的景象。浸透壓：阻止浸透所需施加的壓力 以浸透壓摩爾濃度表示 凡處方中添加了浸透壓調(diào)理劑的制劑，均應(yīng)控制其浸透壓摩爾濃度。.4可見異物 foreign insoluble matter 檢查50m以上的

11、微粒燈檢法：裝有日光燈的傘棚式安裝黑色不反光背景 光強(qiáng)1000-1500lx 無色溶液注射劑 2000-3000lx 有色溶液注射劑 粉針劑：先用規(guī)定量的溶劑完全溶解藥粉，再按水針劑的 方法檢查。光散射法: 激光照射 不溶性微粒產(chǎn)生散射 散射光能量與不溶性微粒大小有關(guān). 5不溶性微粒 sub-visible particle or insoluble particlate matter 檢查50m以下的微粒 光阻法 顯微計數(shù)法.6無菌檢查 sterility 陰性對照：相應(yīng)溶劑和稀釋劑 陽性對照：對照菌液1直接接種法： 用于非抗菌作用的供試品。2薄膜過濾法： 適用于有抗菌作用的供試品 藥物被濾

12、出 微生物被截留在濾膜中.7熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素1細(xì)菌內(nèi)毒素 bacterial endotoxins 細(xì)菌細(xì)胞壁的組分，由脂多糖組成 檢查： 凝膠法：凝膠限制實驗、凝膠半定量實驗 光度測定法：濁度法、顯色基質(zhì)法2熱原 pyrogen: 藥品中含有的能引起體溫升高的雜質(zhì) 檢查：家兔法.二含量測定抗氧劑的干擾及其排除 1常用抗氧劑：Na2SO3 NaHSO3 Na2S2O3 Na2S2O5 Vit C.2干擾與其消除1UV法 如VitC max = 243nm 消除：避開干擾物的最大吸收2氧化復(fù)原滴定法 如干擾碘量法，溴量法，鈰量法，亞硝酸鈉法等的測定.排除1：加掩蔽劑 丙酮或甲醛 丙酮或甲醛可掩蔽

13、Na2SO3 ，NaHSO3 和 Na2S2O5注: 甲醛也是復(fù)原劑，用作掩蔽劑時，宜選氧化性弱的滴定劑測定藥物含量。.排除2：加酸分解使抗氧劑分解 Na2SO3，NaHSO3，Na2S2O3 和Na2S2O5 均可被強(qiáng)酸分解反響式：Na2SO3 + 2HCl 2NaCl + H2O + SO2NaHSO3 + HCl NaCl + H2O + SO2 Na2S2O3 + 2HCl 2NaCl + H2O + S+ SO2Na2S2O5 + 2HCl 2NaCl + H2O + 2SO2.排除3：加弱氧化劑氧化常用弱氧化劑：H2O2、HNO3可和強(qiáng)復(fù)原劑抗氧劑發(fā)生反響，但不和藥物反響。p487.溶劑油的干擾及其排除 干擾以水為溶劑的分析方法排除：1有機(jī)溶劑稀釋法 主藥含量較高，取樣量較少的注射劑，可用與水互溶的有機(jī)溶劑稀釋后，測定2萃取法 將藥物萃取后測定3柱色譜法 .庚酸睪酮注射液的含量測定：p486 USP32采用反相柱色譜法消除注射用植物油的干擾。其柱分別系統(tǒng)為： 擔(dān)體 硅烷化硅藻土極性小 固定相 正庚烷用95%乙醇飽和 流動相 95%乙醇用正庚烷飽和 取相當(dāng)于100mg庚酸睪酮的供試品溶液與硅烷化硅藻土混勻