第30章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-七年制ppt課件

1、Chapter 30腎上腺皮質(zhì)激素類藥物Adrenocorticosteroids & Adrenocortical Antagonists.醛固酮去氧皮質(zhì)酮氫化可的松可的松雄H雌H孕H鹽皮質(zhì)H糖皮質(zhì)H微量性H.Chemical structure and strecture-activity relationships123456789101112131415161718192021The basic structure of adrenocortical hormones is steroid core. C3的酮基、C20的羰基及C4-5 糖皮質(zhì)激素的C17上有-OH；C11上有=O或-

2、OH； 鹽皮質(zhì)激素的C17上無-OH；C11上無=O或有O與C18相聯(lián).Chemical structure and structure-activity relationshipsC12引入雙鍵；C6引入-CH3；3. C9引入-F；4.羥基引入.C12引入雙鍵； C9引入-F；引入CH3；4.羥基引入.C12引入雙鍵； 3. C9引入-F；引入CH3；4.羥基引入.C12引入雙鍵； 3. C9引入-F；引入CH3；4.羥基引入. 第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素 GLUCOCORTICOIDS.【Parmacokinetics】Glucocorticoiods are absorbed well by

3、oral or injection administration. More than 90% hydrocortisone binds to plasma protein. Among them there are 80% bound to corticosteroid binding globulin (CBG). 大部分與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白CBG結(jié)合。吸收后在肝分布較多，主要在肝中代謝。.可的松，潑尼松+H肝 可的松，潑尼松無效外用 肝功不良者運用有活性的藥物氫化可的松潑尼松龍有效.【分類】.【藥理作用及作用機制】Physiologic amounts：物質(zhì)代謝Permissive eff

4、ects：Supraphysiologic amounts：四抗/其他.1. Metabolic effects 糖代謝Carbohydrate metabolism升高血糖、肌肉、肝糖原含量機制：1促進糖原異生 2減慢葡萄糖分解 3減少機體組織對葡萄糖的利用 脂肪代謝 Lipid metabolism 促進分解，抑制合成 - 血膽固醇，脂肪重新分布.水電解質(zhì)代謝Water and electrolyte metabolism保鈉排鉀：低血鉀添加腎小球率過濾，拮抗ADH：利尿蛋白質(zhì)代謝 Protein metabolism負氮平衡淋巴和皮膚等組織蛋白質(zhì)分解添加，合成抑制胸腺萎縮、肌肉蛋白質(zhì)含量

5、降低、皮膚變薄、成骨細胞活力減退、骨構(gòu)成妨礙、傷口愈合延緩. “permissive effectsin the absence of which many normal functions become deficient. For example, the response of vascular and bronchial smooth muscle to catecholamines is diminished in the absence of cortisol and restored by physiologic amounts of this glucocorticoid. 糖

6、皮質(zhì)激素對有些組織細胞無直接效應(yīng),但可給其他激素作用的發(fā)揚發(fā)明有利條件 如：加強兒茶酚胺的血管收縮作用;加強胰高血糖素的升血糖作用2. 允許作用 (permissive action).3. Anti-inflammatory effectsIn the early stage of inflammationGlucocorticoids suppress the exudation, edema, capillary dilatation, leukocyte infiltration and phagocytosis, improve early inflammatory symptoms

7、 such as redness, swelling, hot, sore. 在炎癥早期：可減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反響；紅、腫、熱、痛.3. Anti-inflammatory effects在炎癥后期：可抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕構(gòu)成，減輕后遺癥。In the late stage of inflammation Glucocorticoids suppress the proliferation of capillaries and fibroblasts, delay the formation of granulation

8、tissue, prevent the tissue adhesion or scar formation, alleviate the sequela. The function of the late stage of inflammation is an important cause of tissue rehabilitation重要防御功能.Mechanisms of action 抗炎根本機制：糖皮質(zhì)激素(GCS)與靶細胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體(G-R)相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。.糖皮質(zhì)激素對基因轉(zhuǎn)錄的影響. 誘導(dǎo)脂皮素1的生成- PLA2 -花生四烯酸的

9、代謝 炎癥介質(zhì)LTS、PG 抑制iNOS、COX-2的表達 NO、PG合成1. 對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響.2. 細胞因子及粘附因子的影響 -炎性細胞因子的基因轉(zhuǎn)錄 TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8合成 (-)細胞因子介導(dǎo)的炎癥 - E選擇素、ICAM-1的產(chǎn)生 阻止炎癥細胞的滲出、游走 誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的生成降解緩激肽.細胞因子TNF、GM-CSF、IL-1、3、4、5、6、8血管通透性血管內(nèi)皮細胞粘附白細胞內(nèi)皮細胞、嗜鉻性白細胞及巨噬細胞活化刺激成纖維細胞增生以及刺激淋巴細胞增殖與分化從血液滲出到炎癥部位Binding to GRs, glucocorticoster

10、iods interact with nGRE to inhibit transcription of some cytokines related to chronic inflammation, such as IL-l, TNF a, GM-CSF, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, and potently suppress the cytokine-mediated inflammation. .3.對炎癥細胞凋亡的影響 Apoptosis細胞增殖相關(guān)基因(C-myc, C-myb)表達下調(diào)特異性核酸內(nèi)切酶表達增高 細胞凋亡 作用可被GR拮抗劑 RU3848

11、6所阻斷. Inhibit many types of immune responses. Small dosages of glucocorticoids - inhibit cellular immunity. Large dosages of glucocorticoids -inhibit the B lymphocyte transforming into plasma cells,decrease the production of antibodies,interfere with humoral immunity 4. Immunosuppressive and anti-al

12、lergic effects 1Immunosuppressive effects.Mechanisms of action 影響淋巴細胞的物質(zhì)代謝 誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡 誘導(dǎo)淋巴細胞DNA降解 抑制核轉(zhuǎn)錄因子NFkB活性.2Anti-allergic effects抑制抗原抗體反響所致的肥大細胞脫顆粒 過敏性介質(zhì)釋放 減輕過敏性病癥. 擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮； 降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)血流動力學恢復(fù)正常，改善休克形狀 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子(myocardio-depressant factor，MDF)的構(gòu)成。 提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。維護動物耐受

13、腦膜炎雙球菌、大腸桿菌等內(nèi)毒素致死量數(shù)倍至數(shù)十倍。 抑制某些炎癥因子產(chǎn)生，減輕全身炎癥反響綜合癥及組織損傷。5. Anti-shock effects. 5. Anti-endotoxin (抗毒作用)對外毒素無作用，卻有抗內(nèi)毒素作用，降低體溫中樞對致熱源的敏感性。.1血液與造血系統(tǒng) :1造血功能：RBC、Hb、Plt、 neutrophil 2凝血功能：纖維蛋白原、Plt 凝血酶原時間3白細胞功能： Lymphocyte, Neutrophil 功能5. Other effects .2中樞神經(jīng)系統(tǒng) :欣快，激動，失眠，精神失常、驚厥3消化系統(tǒng) : 胃酸，胃蛋白酶分泌， 胃粘液分泌 4骨骼

14、: 長期大劑量骨質(zhì)疏松脊椎骨5退熱作用 : 發(fā)熱緣由不明-不可濫用-掩蓋病癥-誤診.足量有效抗菌藥+ GCs輔 中毒性感染或伴有休克者 普通病毒感染禁用帶狀皰疹、水痘 結(jié)核病急性期：抗結(jié)核藥短程GCS小劑量【臨床運用】1. 嚴重感染或預(yù)防炎癥后遺癥Severe infections or inflammations1嚴重急性感染. 急性重度呼吸道感染severe acute respiratory syndrome,SARS。結(jié)核性腦膜炎、心包炎、風濕性心瓣膜炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、睪丸炎以及燒傷后疤痕攣縮。虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)炎等非特異性眼炎。角膜潰瘍禁用2治療炎癥、防止某些炎癥后遺癥

15、： 防止粘連和瘢痕構(gòu)成.2.本身免疫性疾病、器官移植排斥反響及過敏性疾病Autoimmune，graft rejection and allergic diseases. 多發(fā)性皮肌炎首選。系統(tǒng)性紅斑狼瘡systemic lupus erythematosus, SLE)。風濕熱、風濕性心肌炎、風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎、本身免疫性貧血?？删徑獠“Y。蝶形紅斑1) Autoimmune diseases.2) Graft rejection reaction與免疫抑制劑合用 (環(huán)孢素A，cyclosporin)3) Allergic diseases蕁麻疹、支氣管哮喘 與Ad、抗組

16、胺藥合用.感染中毒性休克：突擊運用大劑量皮質(zhì)激素。過敏性休克：次選藥，可與腎上腺素合用。心源性休克：結(jié)合病因治療低血容量性休克：對補液補電解質(zhì)和輸血效果不佳者合用超大劑量皮質(zhì)激素。3. 抗休克治療 Anti-shock therapy.4. Hematologic diseases用于急性淋巴細胞性白血病、再生妨礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜的治療。 .5. Topical administration對接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等有效.6. Replacement therapy1 腎上腺皮質(zhì)功能不全:阿狄森病Addisons disease) (2 腦垂體前葉功能

17、減退癥3 腎上腺次全切除術(shù).7. Malignant tumor晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌、前列腺癌.【不良反響與本卷須知】1. 長期大劑量運用引起的不良反響1. 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進Hyperadrenalism-like syndrome 停藥后自行消逝 必要時對癥治療+低鹽、低糖、高蛋白 氯化鉀.長期服用GC后的不良反響表示圖低血鉀骨質(zhì)疏松糖尿病消化性潰瘍 術(shù)后病人、骨折及創(chuàng)傷修復(fù)期禁用.誘發(fā)或加重： Induction or aggravation 2感染3高血壓、動脈硬化心血管4潰瘍、胰腺炎或脂肪肝消化5肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、傷口愈合緩慢6青光眼7糖尿病8精神病或癲癇.2 停藥反響1醫(yī)源性

18、腎上腺皮質(zhì)功能不全癥：Adrenal cortex insufficiency表現(xiàn)：乏力、心情低沉、惡心、 低血糖、低血壓、休克.預(yù)防： 停藥1年內(nèi)遇應(yīng)熱情況及時用 足量GCs，防腎上腺皮質(zhì)危象 停藥時緩慢減量 停藥后運用ACTH 1周左右. 久用、減量快、忽然停藥 原有病癥復(fù)發(fā)、加劇措施：加大劑量，重新治療2反跳景象： Rebound phenomenon .3.忌諱證： Contraindications1.抗菌藥不能控制的病毒、真菌等感染2.胃、十二指腸潰瘍3.角膜潰瘍4.高血壓、動脈硬化5.糖尿病6.骨質(zhì)疏松、骨折、創(chuàng)傷或手術(shù)修復(fù)期7.孕婦8.腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥9.嚴重精神病或癲癇.【用法與療程】1.大劑量突擊療法 High dose bolus therapy This method is used in serious toxic infections and all kind of shock 2. 普通劑量長期療法 Common dose, long-term therapy This administration method is used in desmosis