從機(jī)制探討他汀療效與安全性ppt課件

1、構(gòu)造決議特性-從機(jī)制討論他汀療效與平安性他汀的分子構(gòu)造辛伐他汀阿托伐他汀鈣瑞舒伐他汀鈣氟伐他汀鈉他汀抑制HMG-CoA復(fù)原酶基團(tuán)立普妥氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀 Linda F. Fried Kidney International 2021; 74, 571576降脂外作用 降脂作用 他汀 甲羥戊酸異戊- 5 -焦磷酸香葉基焦磷酸法呢基焦磷酸香葉基焦磷酸角鯊烯膽固醇RasRhoARac1細(xì)胞增殖氧化應(yīng)激細(xì)胞增殖炎癥eNOS內(nèi)皮素他汀作用機(jī)制立普妥獨(dú)特三環(huán)構(gòu)造立普妥氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.阿托

2、伐他汀獨(dú)特三環(huán)構(gòu)造：脂溶性更高吡咯環(huán)與多個(gè)芳香環(huán)相連，經(jīng)過(guò)-共軛使極性下降。添加其脂溶性，也易化與細(xì)胞膜磷脂酰側(cè)鏈的相互作用。何謂脂溶、水溶？脂溶指物質(zhì)在非水介質(zhì)如辛醇、油脂或細(xì)胞膜中的相對(duì)溶解度；是水溶性，表示物質(zhì)在水中的相對(duì)溶解度脂溶性他汀水溶性他汀阿托伐他汀辛伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀幾種他汀的油水分配系數(shù)：他汀親脂、親水是相對(duì)概念他汀油水分配系數(shù)辛伐他汀4.42阿托伐他汀4.13鄰-羥基阿托伐他汀代謝產(chǎn)物4.13對(duì)-羥基阿托伐他汀代謝產(chǎn)物3.39普伐他汀1.35瑞舒伐他汀0.42油水分配系數(shù)：logP值指某物質(zhì)在正辛烷油和水中的分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值。logP值負(fù)數(shù)為

3、親水，正數(shù)為親脂。親脂、親水是相對(duì)而言，親脂性他汀也可有一定的水溶性，親水性他汀也可有一定的脂溶性 獨(dú)特三環(huán)構(gòu)造：羥基活化，添加水溶性Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.OHOH阿托伐他汀母體鄰-羥基阿托伐他汀對(duì)-羥基阿托伐他汀LogP：4.13LogP：3.39LogP：4.13立普妥獨(dú)特三環(huán)密碼親脂入膜，快速起效Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.被動(dòng)分散+自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)OATP1B1阿托伐他汀適宜脂溶性：快速?gòu)?qiáng)效、穩(wěn)妥平安產(chǎn)品說(shuō)明書立普妥瑞舒伐他汀辛伐他汀藥物達(dá)峰時(shí)間

4、1-2H3-5H4HMason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.運(yùn)用小角度X線衍射測(cè)得的不同他汀膜定位親脂入膜，快速?gòu)?qiáng)效水脂雙溶，穩(wěn)妥平安水脂雙溶，減少了脂溶性他汀膜相關(guān)的平安性問題藥物適宜的脂溶性是快速經(jīng)過(guò)生物膜的關(guān)鍵普通言脂溶性，藥物溶入脂質(zhì)膜中，分散就越快。但藥物須先溶于體液才干抵達(dá)胞膜，故水溶性太低也不利于藥物經(jīng)過(guò)細(xì)胞膜，所以藥物需具備脂/水雙溶性，方能迅速經(jīng)過(guò)脂質(zhì)膜，即需求適宜的油水分配系數(shù)。生物膜構(gòu)造表示圖立普妥獨(dú)特三環(huán)密碼羥基活性，更強(qiáng)抗炎抗氧化OHOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對(duì)羥基阿托伐他汀Mason RP, et

5、al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249Bullen, J Am Soc Mass Spectrom 1999, 10, 5566阿托化他汀的活性羥化代謝產(chǎn)物更增效Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.羥基活性代謝產(chǎn)物作用仍具有二羥基庚酸基團(tuán)，繼續(xù)發(fā)揚(yáng)抑制HMG-COA 復(fù)原酶作用獨(dú)特復(fù)原性抗氧化作用立普妥羥基化活性代謝產(chǎn)物抗氧化作用更強(qiáng)*立普妥立普妥普伐他汀普羅布考-1001020304

6、050母體辛伐他汀代謝產(chǎn)物 對(duì)oxLDL的抑制造用%瑞舒伐他汀Mason et al. JACC 49(9):336A;1997 羥基活性，更強(qiáng)抗炎抗氧化OHOH鄰羥基阿托伐他汀對(duì)羥基阿托伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249苯酚苯醌更深化的化學(xué)機(jī)制： 質(zhì)子捐贈(zèng) 共振機(jī)制羥基活性，更強(qiáng)抗炎抗氧化立普妥活性代謝產(chǎn)物在血管內(nèi)發(fā)揚(yáng)強(qiáng)大抗炎、抗氧化作用肝臟代謝立普妥立普妥阿托伐他汀產(chǎn)品闡明書血管內(nèi)在血管內(nèi)發(fā)揚(yáng)強(qiáng)大的抗炎抗氧化

7、作用羥基化活性產(chǎn)物立普妥母體辛伐他汀極少進(jìn)入血管內(nèi)無(wú)法發(fā)揚(yáng)抗炎、抗氧化作用95%在肝臟吸收，并經(jīng)膽汁排泄至體外僅缺乏5%活性成分在血管內(nèi)被發(fā)現(xiàn)肝臟代謝辛伐他汀無(wú)法發(fā)揚(yáng)抗炎、抗氧化作用舒降之辛伐他汀產(chǎn)品闡明書. Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty. Ltd血管內(nèi)瑞舒伐他汀以原形進(jìn)入血管內(nèi)抗氧化作用很弱肝臟中瑞舒伐他汀原形抗氧化作用很弱；代謝產(chǎn)物活性低或無(wú)活性90%原型N位去甲基代謝物內(nèi)酯代謝物可定瑞舒伐他汀產(chǎn)品闡明書.阿斯利康制藥.Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstra

8、ct 882-4. 血管內(nèi)活性代謝產(chǎn)物對(duì)HMG-CoA復(fù)原酶抑制活性與母化合物相等, 半衰期更長(zhǎng)(20-30h)可直接抑制血管壁及肝臟中的膽固醇合成更強(qiáng)抗氧化才干Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F生成獨(dú)特的羥基化活性代謝產(chǎn)物，他汀中獨(dú)有活性代謝產(chǎn)物他汀獨(dú)有母體活性代謝產(chǎn)物的作用 可解釋：與其他他汀相比，立普妥更早更大幅度獲益更顯著的多效性獨(dú)特的構(gòu)造、藥代動(dòng)力學(xué)特性使立普妥更強(qiáng)效、多效 立普妥112OOFOHOHCa+OCH3H3CNNHC藥效基團(tuán)取代基團(tuán)目前最受關(guān)注的他汀平安性肌肉平安性腎臟平安性藥物間相互作用2021年2月FDA聲明：他汀治療者無(wú)需常規(guī)周期

9、性檢測(cè)肝酶Labels have been revised to remove the need for routine periodic monitoring of liver enzymes in patients taking statins. The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed before starting statin therapy and as clinically indicated thereafter. FDA has concluded that serious liv

10、er injury with statins is rare and unpredictable in individual patients, and that routine periodic monitoring of liver enzymes does not appear to be effective in detecting or preventing serious liver injury.產(chǎn)品闡明書中取消“他汀治療者常規(guī)周期性檢測(cè)肝酶如今的產(chǎn)品闡明書引薦：在開場(chǎng)他汀治療前或臨床出現(xiàn)肝損傷指征時(shí)檢測(cè)肝酶FDA結(jié)論：他汀引起的嚴(yán)重肝損傷稀有且不可預(yù)測(cè)，常規(guī)周期性檢測(cè)肝酶對(duì)于發(fā)

11、現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷沒有意義/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm他汀治療的肝臟平安性臨床無(wú)需過(guò)多顧慮2021 FDA對(duì)洛伐他汀運(yùn)用限制的聲明再次使他汀肌肉平安性遭到關(guān)注禁止與洛伐他汀一起使用的藥物:伊曲康唑酮康唑泊沙康唑紅霉素克拉霉素泰利HIV蛋白酶抑制劑博賽潑維特拉匹韋奈法唑酮避免與洛伐他汀一起使用的藥物:環(huán)孢素吉非貝齊與下列藥物合用時(shí)洛伐他汀劑量不超過(guò)20mg/日:丹那唑地爾硫卓維拉帕米與下列藥物合用時(shí)洛伐他汀劑量不超過(guò)40mg/日:胺碘酮避免大量葡萄柚汁（1夸脫每天）/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm他汀肌肉

12、平安性與脂/水溶性關(guān)系2001年，西立伐他汀因肌肉平安性問題撤市2021年，辛伐他汀的肌肉平安性相繼遭到FDA和SFDA的警告能否親脂性他汀一定存在肌肉平安性問題？能否親水性他汀一定平安？他汀分子構(gòu)造一樣之處：藥效基團(tuán)一樣立普妥氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.他汀分子構(gòu)造不同之處：取代基不同立普妥氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.大量證據(jù)：阿托伐他汀肌肉平安性良好肌痛肌炎橫紋肌溶解4%00僅1例患者CK升高10

13、ULN，且不伴肌肉病癥對(duì)44項(xiàng)阿托伐他汀高質(zhì)量研討，共 16,495名患者的回想性分析證明，阿托伐他汀肌肉平安性良好Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676不同他汀致肌病存在差別西立伐他汀致死性橫紋肌溶解的發(fā)生率明顯高于其他他汀。2005年發(fā)表PRIMO研討，大劑量他汀相關(guān)的肌肉病癥：辛伐他汀最高18.2%，氟伐他汀最低5.1%脂溶性他汀較水溶性他汀致病性更強(qiáng)？最新FDA不良事件報(bào)告：水溶性的瑞舒伐他汀并非更平安PRRSakaeda T, et al. PLoS ONE 2021; 6(12): e28124. doi:10.1/journal

14、.pone.0028124瑞舒伐他汀與肌痛強(qiáng)相關(guān)辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶程度升高強(qiáng)相關(guān)除不良事件報(bào)告率比例PRR外，其他評(píng)價(jià)目的POR、IC值、EBGM均顯示了一致結(jié)果瑞舒伐他汀與肌肉不良事件強(qiáng)相關(guān)他汀類藥物導(dǎo)致肌病的致病機(jī)制尚無(wú)定論，主要假設(shè)有： 1) 影響輔酶Q10及線粒體功能； 2) 阻斷了膽固醇的合成，影響細(xì)胞膜膽固醇與磷脂； 3) 改動(dòng)影響SLCO1B1基因酶的異戊烯化和糖基化使得膜上某些受體的修飾遭到影響；他汀引起肌肉不良事件的機(jī)制直接作用：破壞肌細(xì)胞線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肌膜他汀RC：線粒體呼吸鏈PTP：浸透性轉(zhuǎn)換孔NCE：鈉鈣交換器SERCA：肌漿網(wǎng)鈣泵RYR1：蘭尼堿受體

15、線粒體肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)抽筋、肌痛、線粒體變性凋亡肌溶解Current Opinion in Pharmacology 2021, 8:333338脂溶性他汀引起肌肉不良事件與此機(jī)制有關(guān)他汀引起肌肉不良事件的機(jī)制間接作用：影響肌代謝底物合成多萜長(zhǎng)醇血紅素A輔酶Q10異戊酰蛋白該機(jī)制并非脂溶性他汀特有瑞舒伐他汀導(dǎo)致肌肉問題的機(jī)制能否與此有關(guān)尚需討論Current Opinion in Pharmacology 2021, 8:333338目前最受關(guān)注的他汀平安性肌肉平安性腎臟平安性藥物間相互作用藥物引起腎臟毒性的條件經(jīng)腎臟代謝或排泄藥物本身對(duì)腎臟有毒性作用腎功能減退對(duì)藥物敏感性添加用法用量：腎臟疾病無(wú)需

16、調(diào)整劑量忌諱癥：無(wú)腎臟忌諱癥提示立普妥用法用量：重度腎功能損害的患者禁用本品的一切劑量不良反響：在接受本品的患者中察看到蛋白尿試紙法檢測(cè)，不到1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時(shí)段，蛋白尿從無(wú)或微量升高至+或更多，40mg 治療的患者中，約為3%忌諱：嚴(yán)重的腎功能損害的患者肌酐去除率30ml/min本卷須知：在高劑量特別是40mg的患者中，察看到蛋白尿試紙法藥代動(dòng)力學(xué)：10%經(jīng)腎臟排泄，與安康志愿者相比，嚴(yán)重腎功能損害肌酐去除率30ml/min患者的血藥濃度添加3 倍瑞舒伐他汀(5處腎臟 提示信息)瑞舒伐他汀的上市，使他汀的腎臟平安性再受關(guān)注瑞舒伐他汀更容易導(dǎo)致蛋白尿？瑞舒伐他汀腎臟

17、排泄率高？他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀尿排泄率2%6%10%20%10%13%Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F瑞舒伐他汀較阿托伐他汀腎臟排泄率高10%，但普伐他汀腎臟排泄率高達(dá)20%，而無(wú)顯著腎臟平安性問題。瑞舒伐他汀藥物本身能否對(duì)腎臟有毒性作用？瑞舒伐他汀分子構(gòu)造中含有類磺胺基團(tuán)瑞舒伐他汀分子構(gòu)造中的類磺胺基團(tuán)水解后去甲基，構(gòu)成磺胺基團(tuán)磺胺基團(tuán)經(jīng)肝臟乙酰化，乙酰化物在尿液中溶解度較小，易析出結(jié)晶致藥物在腎小管積存，及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化妨礙。終致腎小管的蛋白吸收妨礙，特別是低分子量蛋白瑞舒伐他汀(IC50 = 5nM)類磺胺

18、性質(zhì)基團(tuán)甲基磺酰氨基團(tuán)Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2021) 11511156目前最受關(guān)注的他汀平安性肌肉平安性腎臟平安性藥物間相互作用肝臟CYP450酶系中同工酶眾多 3A4是最大的亞家族他汀洛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀肝臟代謝酶CYP3A4CYP3A4CYP3A5CYP2C9CYP3A4CYP2C9CYP2A9CYP3A4Atherosclerosis 202 (2021) 1828CYP 3A4 和CYP 2C9誰(shuí)更平安？Atherosclerosis 202 (2021) 1828CYP 3A4CYP

19、 2C9容易發(fā)生相互作用的藥物：貝特類，煙酸，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，唑類抗真菌藥物，HIV蛋白酶抑制劑，米貝地爾，氟西汀，奈法唑酮，維拉帕米，華法林和柚子汁容易發(fā)生相互作用的藥物：華法林，胺碘酮，西咪替丁，甲氧芐啶/磺胺甲惡唑，氟西汀，氟伏沙明，異煙肼，甲硝唑，唑酮 ，噻氯匹定，扎魯司特，伊曲康唑和酮康唑阿托伐他汀經(jīng)CYP450代謝，但與臨床常用藥物無(wú)明顯相互作用雖然立普妥經(jīng)CYP450代謝。但是其本身并不是CYP450的抑制劑或誘導(dǎo)劑，不會(huì)影響CYP450 的活性。肝臟CYP4503A4表達(dá)豐富，在沒有抑制劑存在的情況下，該酶足夠同時(shí)代謝數(shù)種常規(guī)劑量的藥物 與臨床常見藥物，特別是老年患者經(jīng)常合并

20、服用的藥物，之間無(wú)明顯的相互作用 立普妥TM阿托伐他汀鈣闡明書2021年FDA和SFDA相繼對(duì)辛伐他汀肌肉平安性提出警告國(guó)家食品藥品監(jiān)視管理局提示警惕辛伐他汀與胺碘酮結(jié)合運(yùn)用或高劑量運(yùn)用添加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于一切剛開場(chǎng)運(yùn)用辛伐他汀或正添加辛伐他汀劑量的患者，應(yīng)被告之發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)，要求患者出現(xiàn)非預(yù)期的肌肉痛、觸痛以及虛弱無(wú)力及時(shí)就診。在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物時(shí)，應(yīng)清楚正在接受胺碘酮治療的病人運(yùn)用辛伐他汀的日劑量不能超越20mg，當(dāng)日劑量超越20mg時(shí)會(huì)添加橫紋肌溶解癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)存在此相互作用風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，處方醫(yī)師應(yīng)思索運(yùn)用其他他汀類藥物替代辛伐他汀。管理他汀肌肉平安性：美國(guó)FDA給出的辛伐他汀運(yùn)用限制服用以下藥物時(shí)不要運(yùn)用辛伐他汀:服用以下藥物時(shí)運(yùn)用辛伐他汀不要超越10mg伊曲康唑酮康唑紅霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制劑奈法唑酮服用以下藥物時(shí)運(yùn)用辛伐他汀不要超越20mg吉非羅齊環(huán)孢菌素達(dá)那唑 服用以下藥物時(shí)運(yùn)用辛伐他汀不要超越40mg胺碘酮 維拉帕米地爾硫卓/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm辛伐他汀的各劑量級(jí)限制適用于一切運(yùn)用