毒理學(xué)重點(共7頁)

1、緒論(xln)1、什么是食品(shpn)毒理學(xué)？什么是外源化學(xué)物？食品(shpn)毒理學(xué)定義：研究食品中外源化學(xué)物性質(zhì)、來源與形成，以及它們的不良作用及其機(jī)制，并確定這些物質(zhì)的安全限量和評定食品的安全性的科學(xué)。外源化學(xué)物定義：在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。2、食品毒理學(xué)的研究方法有哪些？體內(nèi)試驗（也稱為整體動物試驗）、體外試驗、個體觀察、流行病學(xué)研究。第一章毒理學(xué)基本概念1、名詞解釋 = 1 * GB3 毒物：一般認(rèn)為，在一定條件下，較小劑量即能夠?qū)C(jī)體產(chǎn)生損害作用或使機(jī)體出現(xiàn)異常反應(yīng)的外源化學(xué)物稱為

2、毒物。 = 2 * GB3 毒性：是指外源化學(xué)物與機(jī)體接觸或進(jìn)入體內(nèi)的易感部位后，能引起損害作用的相對能力。 = 3 * GB3 特異體質(zhì)反應(yīng)：機(jī)體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。 = 4 * GB3 靶器官：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官或組織就稱為該物質(zhì)的靶器官。 = 5 * GB3 參考劑量（RfD）：RfD為環(huán)境介質(zhì)(空氣、水、土壤、食品等)中化學(xué)物質(zhì)的日平均接觸劑量的估計值。 = 6 * GB3 絕對致死劑量：或絕對致死濃度。指化學(xué)物質(zhì)引起一群機(jī)體全部死亡所需要的最低劑量或濃度。2、如何區(qū)別損害作用與非損害作用？ = 1 * GB2 、損害作用特點 機(jī)體的正常形態(tài)、生長發(fā)育過程

3、受到嚴(yán)重影響，壽命可能縮短。機(jī)體功能容量或?qū)︻~外應(yīng)激狀態(tài)代償能力降低。機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力降低。機(jī)體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。 = 2 * GB2 、非損害作用特點 不引起機(jī)體機(jī)能形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變不引起機(jī)體某種功能容量的降低；不引起機(jī)體對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷；機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)，當(dāng) 機(jī)體停止接觸該種外源化學(xué)物后，機(jī)體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機(jī)體對其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。第二章 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)1、外源化學(xué)物通過生物膜的方式有哪些？各自的特點是？生物轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn) (active transport)被動轉(zhuǎn)運(yùn)

4、膜動轉(zhuǎn)運(yùn)簡單擴(kuò)散(simple diffusion)易化擴(kuò)散(facilitated diffusion)濾過(filtration)或水溶擴(kuò)散胞吞(endocytosis)胞吐(exocytosis) = 1 * GB3 簡單擴(kuò)散(kusn)特點：不消耗能量(nngling)。不需載體。不受飽和限速和競爭性抑制的影響。 = 2 * GB3 易化擴(kuò)散(kusn)的特點：順濃度梯度進(jìn)行，不消耗謝能量。需要載體，載體對轉(zhuǎn)運(yùn)的化學(xué)物有特異選擇性。轉(zhuǎn)運(yùn)非脂溶性化學(xué)物；具有飽和性和競爭性抑制現(xiàn)象。 = 3 * GB3 主動轉(zhuǎn)運(yùn)的主要特點：可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，消耗一定的代謝能量。轉(zhuǎn)運(yùn)過程需要載體參加。載體有

5、一定的容量，當(dāng)化合物濃度達(dá)到一定程度時，載體可以飽和，轉(zhuǎn)運(yùn)即達(dá)到極限。主動轉(zhuǎn)運(yùn)有一定的選擇性。競爭抑制：如果兩種化合物基本結(jié)構(gòu)相似，又需要同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)時。 = 4 * GB3 膜動轉(zhuǎn)運(yùn)的特點：生物膜的形態(tài)發(fā)生變化。2、吸收定義：外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面（皮膚、消化道黏膜和肺泡）的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過程。分布定義：外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。排泄定義：化學(xué)毒物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個環(huán)節(jié)。3. 機(jī)體內(nèi)外源化學(xué)物的貯存庫有哪些？體內(nèi)主要貯存庫：血漿蛋白、肝臟和腎臟、脂肪組織、骨骼組織4、什么是首過效應(yīng)？什

6、么是腸肝循環(huán)？什么是貯存庫？ = 1 * GB3 首過效應(yīng)定義：外源化學(xué)物在從吸收部位轉(zhuǎn)運(yùn)到體循環(huán)的過程中已開始被消除的現(xiàn)象。 = 2 * GB3 貯存庫（storage depot）定義：進(jìn)入血液的外源化學(xué)物在某些器官組織蓄積的濃度較高，如果外源化學(xué)物對這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫。 = 3 * GB3 腸肝循環(huán)定義：化學(xué)毒物及其代謝物由膽汁進(jìn)入腸道，一部分由于腸液或細(xì)菌的酶（-葡萄糖苷酶）催化，增加其脂溶性而被腸道重吸收，重新返回肝臟的現(xiàn)象。5. 腸肝循環(huán)的意義？ = 1 * GB3 腸肝循環(huán)生理學(xué)意義：可使一些機(jī)體需要的化合物重新被利用。 = 2 * GB3 腸肝循環(huán)毒理學(xué)

7、意義：毒物的重吸收則使其在體內(nèi)的停留時間延長，排泄減慢，毒性作用增強(qiáng)。第三章 生物轉(zhuǎn)化1、什么是生物轉(zhuǎn)化？生物轉(zhuǎn)化的意義是什么？ = 1 * GB2 生物轉(zhuǎn)化定義：指外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝過程。 = 2 * GB2 生物轉(zhuǎn)化(shn w zhun hu)的意義： = 1 * GB3 引起外源性化合物水溶性的增加，加速(ji s)其排泄。相反應(yīng)通常(tngchng)僅導(dǎo)致水溶性少量增加，但多數(shù)相反應(yīng)可導(dǎo)致外源性化學(xué)物的水溶性顯著增加，易于通過腎臟經(jīng)尿液或隨同膽汁混入糞便排出體外。 = 2 * GB3 生物轉(zhuǎn)化能改變外源性化學(xué)物的毒效學(xué)性質(zhì)。大多數(shù)情況是生物轉(zhuǎn)化終止了藥物的藥效作用或

8、降低了外源化學(xué)物的毒性 （代謝解毒），但對有的毒物卻可使其毒性增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致癌、致突變和致畸效應(yīng)，又稱代謝活化或生物活化。2、生物轉(zhuǎn)化過程分為哪幾個階段？包括幾種反應(yīng)類型？生物轉(zhuǎn)化過程分為相反應(yīng)和相反應(yīng)兩個階段，四種反應(yīng)類型。相反應(yīng):氧化、還原和水解。相反應(yīng) :主要為結(jié)合反應(yīng)。3、什么是代謝活化？代謝活化概念：有些外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化其毒性被增強(qiáng)的現(xiàn)象，稱為代謝活化或生物活化。第四章 毒作用機(jī)制1、什么是終毒物？定義：終毒物是最終產(chǎn)生毒性作用的物質(zhì),與機(jī)體內(nèi)源靶分子（如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質(zhì)等）反應(yīng)，或者嚴(yán)重改變生物學(xué)微環(huán)境，導(dǎo)致機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能改變而表現(xiàn)出毒性的物質(zhì)。毒物毒性的強(qiáng)度

9、主要取決于終毒物在其作用部位的濃度和持續(xù)時間。2、外來化合物對生物膜主要有哪些方面的影響?一、對生物膜組成成分和膜上酶活力的影響1）、化學(xué)毒物可引起膜成分的改變。四氯化碳可引起大鼠肝細(xì)胞膜磷脂和膽固醇含量下降；二氧化硅可與人紅細(xì)胞膜的蛋白結(jié)合，使其蛋白的-螺旋（二級結(jié) 構(gòu)）破壞。2）、對膜上某些酶的活性。有機(jī)磷化合物可與突觸小體及紅細(xì)胞膜上的乙酰膽堿酯酶共價結(jié)合；對硫磷可抑制突觸小體和紅細(xì)胞膜上的Ca2+-ATPase和Ca2+,Mg2+ ATPase；苯并芘可抑制小鼠紅細(xì)胞膜Ca2+-ATPase和Na+,K+- ATPase；Pb2+、Cd2+可與Ca2+-ATPase的巰基結(jié)合，而抑制其

10、活性。二、化學(xué)毒物對膜生物物理性質(zhì)的影響1）、對膜通透性的影響膜通透性改變主要是膜蛋白改變。膜的選擇通透性與細(xì)胞功能有密切的聯(lián)系。許多可以改變細(xì)胞膜或細(xì)胞器膜通透性的物質(zhì)往往具有一定毒性。2）、對膜流動性的影響化學(xué)毒物可通過改變膜的流動性而影響其功能。3）、對膜表面電荷的影響化學(xué)毒物可通過改變膜的表面電荷而影響其結(jié)構(gòu)和功能。3、什么是細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)?什么是細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)？什么是細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)學(xué)說？一、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)：細(xì)胞靜息狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)游離的Ca2+僅為10-7mol/L，細(xì)胞外液Ca2+則達(dá)10-3mol/L。當(dāng)細(xì)胞處于興奮狀態(tài)，第一信使轉(zhuǎn)遞信息，則細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+迅速增多可達(dá)10-5mo

11、l/L，此后再降低至10-7mol/L，完成信息轉(zhuǎn)遞循環(huán)。Ca2+這種穩(wěn)態(tài)變化過程稱為細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)。二、細(xì)胞(xbo)內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)：在細(xì)胞(xbo)受損時可導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流增加(zngji)，或Ca2+從細(xì)胞內(nèi)貯存部位釋放增加，或抑制細(xì)胞膜向外逐出Ca2+ ，表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度不可控制的持續(xù)增加，打破細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，就稱為細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的失調(diào)。三、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)學(xué)說“Ca2+的失調(diào)或紊亂，將完全破壞正常生命活動所必需的細(xì)胞內(nèi)外Ca2+瞬變，破壞各種細(xì)胞器的功能和細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，最終激活不可逆的細(xì)胞成分的分解代謝過程。這就是中毒機(jī)制中鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)學(xué)說。第五章 影響毒性作用的因素論述影響外源化合物

12、毒性作用的因素。一、化學(xué)結(jié)構(gòu)二、理化性質(zhì)三、不純物含量與化學(xué)物的穩(wěn)定性四、毒物進(jìn)入機(jī)體的途徑第六章 化學(xué)毒物的一般毒性作用一、何謂急性毒性？急性毒性試驗的目的是什么？（1）、急性毒性：機(jī)體(人或試驗動物)一次接觸或24小時內(nèi)多次接觸化學(xué)物后在短期(7-14)天內(nèi)所發(fā)生的毒性效應(yīng)，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。（2）、急性毒性試驗的目的1、測試和求出毒物的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù)，通常以LD50為最主要的參數(shù)，并對該外源化學(xué)物進(jìn)行急性毒性分級。2、通過觀察動物中毒作用的表現(xiàn)，毒作用強(qiáng)度和死亡情況，初步評價毒物對機(jī)體的毒效應(yīng)特征、靶器官、劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系和對人體產(chǎn)生損

13、害的危險性。 3、為亞慢性、慢性毒性試驗研究以及其他毒理試驗提供接觸劑量和觀察指標(biāo)選擇的依據(jù)。 4、為毒理學(xué)機(jī)制研究提供線索，了解中毒效應(yīng)的特征。5、研究化學(xué)物急性中毒的診斷、預(yù)防和急救治療措施。第七章 化學(xué)毒物的生殖毒性1、什么是生殖毒性？影響生殖毒性環(huán)境因素有哪些？生殖毒性概念：指對雄性和雌性生殖功能或能力以及對后代產(chǎn)生的不良效應(yīng)影響生殖功能環(huán)境因素：化學(xué)物質(zhì)、物理因素、感染因素、生活方式、藥物的應(yīng)用2、外源化學(xué)物雌雄性生殖毒性各表現(xiàn)在哪些方面？一、外源化學(xué)物的雄性生殖毒性1）對睪丸生精細(xì)胞的影響2）對內(nèi)分泌功能影響3）對性功能和生殖(shngzh)功能的影響二、外源化學(xué)物的雌性生殖(sh

14、ngzh)毒性1）對卵細(xì)胞的影響(yngxing)2）對內(nèi)分泌功能的影響3）其它毒性作用第八章 化學(xué)毒物的致突變作用1、突變：從現(xiàn)代基因論的觀點出發(fā)，只有起源于基因和染色體的變異才能夠遺傳；突變實際上是遺傳物質(zhì)的一種可遺傳的變異。突變可分為自發(fā)突變和誘發(fā)突變。2、何謂堿基置換？堿基置換后果有哪些？一.堿基置換概念：當(dāng)DNA鏈上某一堿基由于致突變物作用而脫落或其配對性能發(fā)生改變，在DNA復(fù)制過程中該DNA互補(bǔ)鏈上的相應(yīng)位點配上一個錯誤的堿基，即錯誤配對。二. 堿基置換后果：同義突變、錯義突變、無義突變和終止密碼子突變3、化學(xué)毒物致突變作用的類型有哪些？化學(xué)毒物的致突變類型有三種：一、基因突變。二

15、、染色體畸變。三、染色體數(shù)目異常4、化學(xué)毒物致突變作用的后果有哪些？突變的后果：突變的后果取決于化學(xué)毒物所作用的靶細(xì)胞：引起體細(xì)胞突變，則僅能影響接觸突變物的個體，不影響下一代。如果致突變物作用于生殖細(xì)胞，引起生殖細(xì)胞的突變，則可影響下一代。體細(xì)胞突變后果：有腫瘤、致畸、衰老、動脈粥樣硬化及糖尿病等，最受注意的是腫瘤。生殖細(xì)胞突變后果：造成顯性致死或可發(fā)生遺傳性改變，進(jìn)而可影響人類的基因。第九章 外源化學(xué)物的致癌作用1、致癌物：指凡能引起動物和人類腫瘤或使腫瘤發(fā)病率增加、潛伏期縮短的化學(xué)物致癌作用：是指化學(xué)物質(zhì)引起正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的作用。遺傳毒性：化學(xué)化合物或其代謝物與DNA共

16、價結(jié)合后，引起基因突變或染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變，稱為遺傳毒性。第十章 化學(xué)毒物的免疫毒性1、什么是免疫抑制反應(yīng)？化學(xué)毒物可通過干擾神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)等，使機(jī)體免疫功能低下即免疫抑制，可增加對疾病的易感性，甚至導(dǎo)致反復(fù)、嚴(yán)重感染或誘發(fā)腫瘤的反應(yīng)。第十一章 食品毒理學(xué)安全性評價1.食品安全性評價的概念對食品中任何組分可能引起的危害進(jìn)行科學(xué)測試、得出結(jié)論，以確定該組分究竟能否為社會或消費(fèi)者接受，據(jù)此以制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，這一過程稱為(chn wi)食品的安全性評價。2.食品安全性毒理學(xué)評價的方法(fngf)是什么？（一）初步(chb)工作食品安全性毒理學(xué)評價之前，需要做如下兩方面初步工作。 = 1 * GB

17、3 、首先需要了解受試物的物理化學(xué)性質(zhì)、純度及該受試物的代表性，對受試物的要求是能代表人體進(jìn)食的樣品； = 2 * GB3 其次需要估計人體的可能攝入量。（二）四階段試驗第一階段:急性毒性試驗了解受試化學(xué)物的急性毒作用強(qiáng)度、性質(zhì)和可能的靶器官，為急性毒性定級、進(jìn)一步實驗的計量設(shè)計和毒性判定指標(biāo)的選擇提供依據(jù)。包括急性毒性試驗（LD50，聯(lián)合急性毒性，最大耐受劑量法）、動物皮膚、黏膜實驗和吸入刺激閾濃度試驗。第二階段:亞急性毒性試驗和致突變實驗 了解多次重復(fù)接觸化學(xué)物對機(jī)體健康可能造成的潛在危害，并提供靶器官和蓄積毒性等資料，為亞慢性毒性實驗設(shè)計提供依據(jù)，并且初步評價受試化學(xué)物是否存在致突變型或

18、潛在的致癌性。 包括30d亞急性毒性試驗或20d蓄積實驗、致突變實驗第三階段：亞慢性毒性試驗和代謝實驗了解較長期反復(fù)接觸受試化學(xué)物后對動物的毒作用性質(zhì)和器官，評價對人體建康可能引起的潛在危害，確定最大無作用劑量的估計值，并為亞慢性毒性試驗和致癌性實驗設(shè)計提供參考依據(jù)。第四階段：慢性毒性試驗(包括致癌試驗)，尤其是進(jìn)行性或不可逆性毒性作用及致癌作用時為確定最大無作用劑量和判斷化學(xué)物能否應(yīng)用于實際提供依據(jù)。2、如何對遺傳毒性試驗、急性毒性試驗和慢性毒性試驗結(jié)果進(jìn)行評價？急性毒性試驗如LD50小于人的可能攝人量的10倍，則放棄該受試物用于食品，不再繼續(xù)其他毒理學(xué)試驗。如大于10倍者，可進(jìn)人下一階段毒理學(xué)試驗。遺傳毒性試驗如三項試驗【Ames試驗或V79/HGPRT基因突變試驗，骨髓細(xì)胞微核試驗或哺乳動物骨髓細(xì)胞染色體畸變試驗，及TK基因突變試驗或小鼠精子畸形分析或(睪丸染色體畸變分析)試驗的任一項)】中，體內(nèi)、體外各有一項或以上試驗陽性，則表示該受試物很可能具有遺傳毒性和致癌作用，一般應(yīng)放棄該受試