精神分裂癥維持治療

1、基 本 概 念 本癥是一組病因未明的精神病，多起病于青壯年，常緩慢起病，具有思維、情感、行為等多方面障礙，及精神活動(dòng)不協(xié)調(diào)。通常意識(shí)清晰，智能尚好，有的病人在疾病過程中可出現(xiàn)認(rèn)知功能損害，自然病程多遷延，呈反復(fù)加重或惡化，但部分病人可保持痊愈或基本痊愈狀態(tài)。歷史沿革（一）1896年Kraepelin早發(fā)性癡呆(dementia praecox)1911年Bleuler精神分裂癥(schizophrenia)基本癥狀：聯(lián)想障礙，情感淡漠，矛盾意向，內(nèi)向性。附加癥狀：幻覺、妄想、行為障礙歷史沿革（二）1937Langfeldt真性精神分裂癥指預(yù)后不良者精神分裂樣反應(yīng)指預(yù)后良好者1959Schnei

2、der“一級(jí)癥狀”，思維化聲，爭(zhēng)論性幻聽，評(píng)論性幻聽，軀體影響妄想，思維被奪，思維被插入，思想擴(kuò)散或被廣播，被強(qiáng)加的感情，被強(qiáng)加的意志、沖動(dòng)、妄想知覺。歷史沿革（三）1980Crow 陽性癥狀、陰性癥狀按臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)、轉(zhuǎn)歸、智力缺損、病理改變1990Kay 精神分裂癥存在獨(dú)立的認(rèn)知癥狀群1998Lancon 證實(shí)上述結(jié)論陽性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知障礙、情感障礙精神分裂癥的特點(diǎn)社交/職業(yè)功能障礙工作人際關(guān)系自我照顧陽性癥狀妄想幻覺言語混亂緊張癥認(rèn)知缺陷注意記憶執(zhí)行功能(如, 抽象思維)共病物質(zhì)依賴強(qiáng)迫軀體疾病陰性癥狀情感淡漠言語貧乏意志缺乏快感缺失社會(huì)退縮心境癥狀抑郁焦慮絕望自殺攻擊、敵對(duì)興

3、奮、攻擊敵對(duì)、不合作激越、躁狂7精神分裂癥 需長(zhǎng)期全程治療精神分裂癥終身患病率全球：美國(guó)：13中國(guó)：5.69(1985年)，6.55(1998年)精神分裂癥 終身的挑戰(zhàn)療程視患者個(gè)體情況而定,一般不少于2-5年至少4-6周急性期治療至少3-6個(gè)月維持期(康復(fù)期)繼續(xù)治療恢復(fù)期(鞏固期)治療舒良主編.中國(guó)精神障礙防治指南. 北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社, 2007: 2.抗精神病藥物療程示意圖4-6周4-6月 第二代抗精神病藥（奎硫平，氯氮平 除外）傳統(tǒng)抗精神病藥藥量 急性期 恢復(fù)期 穩(wěn)定期精神分裂癥的治療目標(biāo)急性期治療：緩解主要癥狀預(yù)防自殺、沖動(dòng)行為的發(fā)生將藥物不良反應(yīng)降到最低，防止嚴(yán)重不良反應(yīng)的

4、發(fā)生為恢復(fù)社會(huì)功能做準(zhǔn)備 中國(guó)精神障礙防治指南2003精神分裂癥的治療目標(biāo)鞏固期的治療預(yù)防癥狀復(fù)燃改善殘余癥狀及精神分裂癥后的抑郁和強(qiáng)迫癥狀預(yù)防自殺 中國(guó)精神障礙防治指南2003 精神分裂癥的治療目標(biāo)預(yù)防和控制長(zhǎng)期用藥所致的不良反應(yīng)，如EPS、TD、溢乳、閉經(jīng)、性功能障礙、體重增加、代謝綜合征、EKG變化等促進(jìn)回歸社會(huì) 中國(guó)精神障礙防治指南2003抗精神病藥：鞏固治療鞏固治療(繼續(xù)治療)用于急性癥狀控制后的恢復(fù)期采用原有效劑量繼續(xù)治療復(fù)發(fā)多在急性期治療后的6個(gè)月左右, 鞏固治療時(shí)間應(yīng)盡量跨過這一階段以往資料多提出6-8周或1-2月APA (1997) 至少6個(gè)月建議至少4-6個(gè)月精神分裂癥的治

5、療目標(biāo)維持期治療預(yù)防復(fù)發(fā)和惡化提高治療依從性恢復(fù)社會(huì)功能增強(qiáng)應(yīng)對(duì)軀體、心理應(yīng)激的能力 中國(guó)精神障礙防治指南2003藥物維持治療時(shí)間美國(guó)綜合精神病學(xué)教科書第7版的提法首次發(fā)作者藥物維持1-2年多次發(fā)作者藥物維持至少5年具有自殺、暴力或攻擊行為者藥物維持更長(zhǎng)急性期后的頭3-6月更易于復(fù)發(fā)，應(yīng)充分鞏固治療鞏固治療完成后的減量，應(yīng)采用每6個(gè)月減低大約20%劑量的方式，直到達(dá)到最低有效維持劑量藥物維持治療需要關(guān)注的問題 預(yù)防復(fù)發(fā)的療效 長(zhǎng)期癥狀的控制 對(duì)認(rèn)知損害的療效 生活質(zhì)量的改善 藥物治療的依從性 長(zhǎng)期的耐受性16長(zhǎng)程治療的重要性APA精神分裂癥治療指南“如果沒有維持治療, 60-70%的患者會(huì)在1

6、年內(nèi)復(fù)發(fā), 并且大約90%的患者會(huì)在2年內(nèi)復(fù)發(fā)”1CPA精神分裂癥治療指南“一年內(nèi)由于抗精神病藥停止使用而導(dǎo)致的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)90%”21. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Schizophrenia, 2nd Ed. Am J Psychiatry 2004;161(2):232. The Canadian Practice Guidelines for the Treatment of Schizophrenia. Can J Psychiatry 1998; 43,S2:29SAPA：美國(guó)精神病學(xué)會(huì)；CPA：加拿大

7、精神病學(xué)會(huì)1008060402000 12 24 36 48 60 72 84沒有足程治療意味著復(fù)發(fā)Gitlin M, et al. 美國(guó)精神病學(xué)雜志 2001;158:183542未復(fù)發(fā)病人的百分比%停藥后的周數(shù)穩(wěn)定病人中斷治療后, 78%在一年內(nèi)復(fù)發(fā), 96%在兩年內(nèi)復(fù)發(fā)未復(fù)發(fā)者N=53復(fù) 發(fā) 的 危 害患者的認(rèn)知功能進(jìn)一步受損，工作、交際和生活能力進(jìn)一步喪失，生活質(zhì)量下降導(dǎo)致神經(jīng)退行性變和大腦的永久性損傷增加治療的難度, 預(yù)示著最終預(yù)后的不良給家庭帶來更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)降低患者和家屬對(duì)治療的信心，對(duì)醫(yī)院的信任，從而影響就診率，降低醫(yī)院的收益未治率高是世界性問題精神分裂癥(美) 33-58%抑

8、郁癥(澳，1998) 50-80%社交焦慮癥(NCS,1995) 96%未治率高的原因 (1)病人：求助不認(rèn)識(shí)有病恥于求診(stigma)求醫(yī)無門未治率高的原因 (2)病人：誤解精神疾病治不好精神藥物有毒精神藥物就是安眠藥精神藥物會(huì)成癮精神藥物影響工作/生活未治率高的原因 (3)醫(yī)生非?？漆t(yī)生不認(rèn)識(shí)精神疾病非?？漆t(yī)生不了解精神疾病治療?？漆t(yī)生知識(shí)和技能不足未治率高的原因 (4)藥物傳統(tǒng)精神藥物的不足副反應(yīng)多應(yīng)用不方便：劑量調(diào)整 一日多次CATIE研究結(jié)果1493例患者自然狀態(tài)下觀察18個(gè)月治療中斷:包括各種原因Lieberman JA et al. N Engl J Med. 2005;353

9、:1209-1223. Percentage of Subjects齊拉西酮利培酮喹硫平奧氮平奮乃靜N=257N=330N=329N=333N=183CATIE Schizophrenia Study Modal DoseQuetiapine 543.4mg Olanzapine 20.1mg 精神分裂癥的高復(fù)發(fā)率Cumulative Relapse Rates (%)Time(year)Robinson D et al. Arch Gen Psychiatry. 1999;56:241247.104例首發(fā)患者5年的1次累計(jì)復(fù)發(fā)率為81.9%，2次為78.0%精神分裂癥 復(fù)發(fā)性疾病24 個(gè)月后

10、, 超過 50%的精神分裂癥患者復(fù)發(fā) 80% 的患者在4年內(nèi)復(fù)發(fā);其中, 85% 經(jīng)歷了第二次復(fù)發(fā)Robinson et al. Arch Gen Psychiatry 1999;56:241247最有力的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)提示: 中斷抗精神病藥物治療N=104 持續(xù)藥物治療是至關(guān)重要的1年研究顯示：每減少20% 的依從性等于增加患者PANSS總分3.1分 (P 0.0001)-20-15-10-500102030405060708090100PANSS in 依從性增加癥狀嚴(yán)重度下降藥物占有率 (MPR), %Henry.A.Nasrallah, Acta Psychiatr Scand 2007:1

11、-8依從性對(duì)患者癥狀的影響 復(fù)發(fā)給患者造成不可逆的腦損傷復(fù)發(fā)使患者認(rèn)知功能進(jìn)一步受損復(fù)發(fā)使患者工作、交際和生活能力 進(jìn)一步喪失復(fù)發(fā)使患者生活質(zhì)量下降 許多停止治療后復(fù)發(fā) 的患者，其功能將不 能再達(dá)到先前的水平Lieberman JA, et al. J Clin Psychiatry1996;57(suppl 9) 5-9. Sheitman BA, et al. Psychiatric Res. 1998:32:143-150. 發(fā)病/緩解的總病程(月)和側(cè)腦室體積 (=.47; P.0001) 發(fā)病和緩解 (T0-T5)d_lat_T0-T5corrCahn W et al. In pro

12、gress. 復(fù)發(fā)使精神分裂癥治療變得愈加困難達(dá)到緩解的天數(shù)*隨著連續(xù)復(fù)發(fā)次數(shù)的增加，平均需要更多的時(shí)間達(dá)到緩解 (N=10)精神分裂癥患者的復(fù)發(fā)率（1年）derived from Lieberman J, et al. J Clin Psychiatry 1996;57(Suppl. 9):6871降低復(fù)發(fā)與藥物本身的療效、耐受性相關(guān)是否能有效管理患者的依從性相關(guān)患者及家屬的配合度相關(guān)（是否對(duì)疾病有正確的認(rèn)識(shí)，是否有堅(jiān)持治療的正確理念）Lehman AF, et al. Am J Psychiatry 2004;161(suppl 2):1-56.Swartz MS, et al. Schi

13、zophr Bull 2003;29(1):33-43. Kelly, GR, et al. (1987). Soc Sci Med, 25(11), 1205-1211.如何降低復(fù)發(fā)與治療有效性實(shí)踐的啟示精神分裂癥的治療應(yīng)當(dāng)早期持續(xù)應(yīng)當(dāng)采取各種努力預(yù)防精神病復(fù)發(fā)長(zhǎng)效注射劑型抗精神病藥是達(dá)到這一目標(biāo)最有效治療方式長(zhǎng)效抗精神病藥的優(yōu)勢(shì)改善治療依從性預(yù)防復(fù)發(fā)提高抗精神病藥物療效，改善耐受性節(jié)約了家屬的時(shí)間成本，不需每天提醒服藥*Emsley et al, J Clin Psychophatrm 2008長(zhǎng)效針劑明顯降低復(fù)發(fā)率口服和長(zhǎng)效氟奮乃靜的比較03691215182124在社區(qū)生活時(shí)間（周）H

14、ogarty GE et al. Arch Gen Psychiatry. 1979;36:1283-1294. 口服氟奮乃靜(n = 50)氟奮乃靜癸酸酯 (n = 55)9 8 7 6 5 4 100 3 生存比率精神分裂癥的維持治療如果患者對(duì)藥物治療具有療效，應(yīng)以治療量繼續(xù)治療至少6個(gè)月，以后應(yīng)堅(jiān)持維持治療，改善預(yù)后，預(yù)防復(fù)發(fā)應(yīng)給予心理治療干預(yù)和教育 中國(guó)精神障礙防治指南2003精神分裂癥的維持治療當(dāng)患者處于疾病穩(wěn)定期，應(yīng)定期進(jìn)行以下評(píng)估： * 評(píng)估陽性、陰性、情感癥狀和認(rèn)知功能，以及藥物不良反應(yīng) * 評(píng)估治療依從性水平 * 檢查藥物不良反應(yīng)的體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如運(yùn)動(dòng)障礙、體重、血象和血

15、生化指標(biāo) 中國(guó)精神障礙防治指南2003精神分裂癥的維持治療維持期的藥物治療 *很多臨床研究支持藥物維持治療可進(jìn)一步提高療效，改善預(yù)后，預(yù)防復(fù)發(fā) *患者如無陽性癥狀，劑量可酌減 *長(zhǎng)效藥物對(duì)大多數(shù)患者有利 中國(guó)精神障礙防治指南2003精神分裂癥的維持治療長(zhǎng)效抗精神病藥物的優(yōu)點(diǎn) *用藥方便：每2-5周注射一次，便于治療管理，出差、外出活動(dòng)不受影響 *治療依從性提高，可避免漏服藥、誤服藥精神分裂癥的維持治療 *已有大量臨床經(jīng)驗(yàn)和研究說明長(zhǎng)效針劑的療效確切、不良反應(yīng)較輕、耐受性好 *有益于社會(huì)功能的恢復(fù)精神分裂癥的維持治療常見長(zhǎng)效抗精神病藥物 *氟哌啶醇癸酸酯哈力多 *氟奮乃靜癸酸酯滴加 *哌泊噻嗪棕

16、櫚酸酯 氟哌啶醇癸酸酯（哈力多）特點(diǎn)有效控制精神分裂癥的多種癥狀氟哌啶醇為第二代經(jīng)典型抗精神病藥，在歐洲和中國(guó)仍然為一線用藥有效、方便，不良反應(yīng)輕，患者依從性好氟哌啶醇癸酸酯（哈力多）特點(diǎn)本品為長(zhǎng)效針劑，一次注射可維持4周的穩(wěn)定療效，用藥方便，次數(shù)少，患者依從性好，不良反應(yīng)發(fā)生率低 -適用于緩解期精神分裂癥維持治療 -不依從不合作的病人 -使用其它長(zhǎng)效抗精神病藥出現(xiàn)副作用而不能耐受者氟哌啶醇癸酸酯（哈力多）作用機(jī)制抗精神分裂癥作用主要是阻斷邊緣系統(tǒng)的多巴胺受體抗精神病作用強(qiáng)而持久，對(duì)幻覺、妄想和躁狂癥狀有良好的療效，是治療精神分裂癥的常用藥物藥代動(dòng)力學(xué)長(zhǎng)效制劑本品肌注后吸收緩慢，在體內(nèi)經(jīng)酯化酶

17、分解，緩慢釋放出游離的氟哌啶醇而發(fā)揮作用一般于注射后1-3天開始發(fā)揮作用，6天左右作用明顯，在體內(nèi)可存留4周藥代動(dòng)力學(xué)肌肉注射后藥物的吸收過程緩慢，藥時(shí)曲線無陡峰，副作用降低 (-20 ng/ml時(shí)療效滿意。在此基礎(chǔ)上增大劑量和增高血藥濃度與所產(chǎn)生的療效增長(zhǎng)不成正比卻能增大產(chǎn)品的副作用 )適應(yīng)癥適用于急、慢性精神分裂癥緩解期的維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā)有效治療長(zhǎng)期飲酒造成的各種情緒障礙如：易激惹，對(duì)酒精中毒性幻覺等精神障礙的療效好適應(yīng)癥可使情緒低落患者恢復(fù)參加社交活動(dòng)。鎮(zhèn)靜作用弱，1及M受體阻斷作用弱，不易產(chǎn)生低血壓 適用于老年或伴軀體疾病的興奮性精神患者不良反應(yīng)有輕度的錐體外系反應(yīng)，降低劑量可減輕或

18、消失，也可加服安坦偶見抑郁、頭痛、口干、便秘等，惡性癥狀群罕見另外的反應(yīng)還有嗜睡、老年病人發(fā)生的神經(jīng)性呼吸抑制等注意事項(xiàng)與其它抗精神病藥合用，可導(dǎo)致呼吸抑制，劑量需降低與麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥及巴比妥類安眠藥合用，會(huì)增強(qiáng)藥力，需小心用藥老年患者會(huì)顯示更多的精神癥狀，需小心監(jiān)護(hù)用量禁忌癥嚴(yán)重肝功能損害、心功能不全、帕金森癥患者、孕婦、哺乳期婦女禁用。抑郁病史患者禁用用法用量深部肌肉注射用每4周一次每次常用量為50-100mg必要時(shí)增量至150-200mg按病情及反應(yīng)調(diào)整劑量及給藥間隔哈力多推薦換藥方案氟哌啶醇片換用哈力多劑量換算氟哌啶醇片（mg/天）6-810-1214-1618-20哈力多（mg/次）

19、50100150200第一代抗精神病藥物換用哈力多第一周第三周第七周25mg/次50mg/次50-100mg/次保持原抗精神病藥物劑量原抗精神病藥物劑量減少1/4，視病人情況4-8周全部減完。注：在加減藥物的過程中，需要患者每1-2周復(fù)查一次，根據(jù)病情酌情加減藥物。氯氮平片換用哈力多第一周第三周第七周25mg/次50mg/次50-100mg/次保持氯氮平片劑量隔日遞減氯氮平片25mg，8周全部停用，個(gè)別患者不能全部減完，就保持最小劑量。注： 氯氮平減少到一定劑量是如出現(xiàn)失眠、焦慮，可加用小劑量的羅拉，一般在1-2周加用，一個(gè)月后酌情減停。 出現(xiàn)EPS，加服安坦2 mg bid。 特點(diǎn)本品價(jià)格低廉，對(duì)患者及家屬的經(jīng)濟(jì)生活影響較小，適合患者的長(zhǎng)期用藥以維持治療氟奮乃靜癸酸酯（滴加）特點(diǎn)為吩噻嗪類中最強(qiáng)者，抗精神病陽性癥狀明顯。對(duì)妄想、緊張、淡漠、退縮、孤獨(dú)、木僵等癥狀療效較好，能振奮情緒、改善人際接觸。氟奮乃靜癸酸酯（滴加）作用機(jī)制藥理作用及機(jī)理類似于氯丙嗪，但作用顯著強(qiáng)于氯丙嗪。本品為一種中樞多巴胺D2受體