基于性質(zhì)藥物設(shè)計(jì)

1、關(guān)于基于性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)第一張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月主要內(nèi)容第二張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 概述第三張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月主要內(nèi)容第四張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1.1 藥物具有治療、診斷、預(yù)防疾病，調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能的化學(xué)品。藥物體外過(guò)程：制劑溶解藥物體內(nèi)過(guò)程：ADME 吸收（Absorption）； 分布（Distribution）； 代謝（Metabolism）； 排泄（Excretion）。第五張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1.2 藥物的體內(nèi)過(guò)程第六張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物有效的決定性因素：在作

2、用部位達(dá)到有效濃度影響較大的因素主要是： 溶解度、脂水分配系數(shù)、解離度。2. 與作用部位的受體發(fā)生作用 （基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)）第七張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第八張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物研發(fā)失敗原因藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不佳 39%缺乏藥效 30%動(dòng)物毒性 11%副作用 10%商業(yè) 5%其他 5%第九張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1.3 基于性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)（PBDD）: 指的是針對(duì)藥物或候選藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)設(shè)計(jì)與優(yōu)化，以實(shí)現(xiàn)藥物或候選藥物的良好口服吸收、定向分布、可控代謝、優(yōu)化消除或降低毒副作用的目的。第十張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 藥物

3、理化性質(zhì)與其體內(nèi)過(guò)程間的關(guān)系第十一張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月主要內(nèi)容第十二張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月生物膜: 細(xì)胞外表面的質(zhì)膜與各種細(xì)胞器的亞細(xì)胞膜的統(tǒng)稱(chēng)。2.1.1 藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)和透膜性第十三張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月膜轉(zhuǎn)運(yùn)：物質(zhì)通過(guò)生物膜的現(xiàn)象。在藥物吸收、分布、排泄中的起重要作用。膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式：1. 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)： 藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)服從濃度梯度擴(kuò)散原理，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)的簡(jiǎn)單擴(kuò)散過(guò)程，因而又稱(chēng)為被動(dòng)擴(kuò)散。2. 載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：促進(jìn)擴(kuò)散(易化擴(kuò)散)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物透過(guò)生物膜的過(guò)程借助生物膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)載體。3. 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：泡飲作用、吞噬作用 通過(guò)生物膜的

4、主動(dòng)變形將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)生物膜的過(guò)程。 第十四張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn):1. 順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn);2. 不消耗能量;3. 不需要轉(zhuǎn)運(yùn)體參與; 4. 不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象;5. 不存在同類(lèi)物競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。條件:1. 分子量不能太大。2. 具有適宜水溶性與適宜脂溶性第十五張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月促進(jìn)擴(kuò)散（易化擴(kuò)散）特點(diǎn):1. 順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn);2. 不消耗能量;3. 需要轉(zhuǎn)運(yùn)體參與; 4. 存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象；5. 存在同類(lèi)物競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。條件:1. 結(jié)構(gòu)匹配。第十六張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn):1. 逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn);2. 消耗能量;3. 需

5、要轉(zhuǎn)運(yùn)體參與; 4. 存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象；5. 存在競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。條件:1. 結(jié)構(gòu)匹配。第十七張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月胞飲和吞噬作用攝取的物質(zhì)為溶解物或液體稱(chēng)為胞飲作用(pinocytosis)。攝取的物質(zhì)為大分子或顆粒狀物稱(chēng)為吞噬作用(phagocytosis)。第十八張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2.1.2 藥物吸收藥物吸收：是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。吸收是藥效產(chǎn)生的重要條件第十九張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物吸收機(jī)制： 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn) 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)：細(xì)胞間充滿(mǎn)水的小孔（直徑310） 第二十張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022

6、年6月影響藥物吸收的因素影響藥物吸收的因素第二十一張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物的理化性質(zhì)對(duì)吸收的影響1.溶解度2.脂溶性3.解離度4.極性表面積 第二十二張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月解離度 藥物多是弱的有機(jī)酸或弱的有機(jī)堿。體液中 非解離 解離 有機(jī)酸或有機(jī)堿類(lèi)藥物的吸收并不取決于他們的總濃度，而和他們的解離度有關(guān)。 解離度和藥物pKa值及吸收部位的pH值有關(guān)。酸性藥物：環(huán)境pH值減小，吸收較強(qiáng)。堿性藥物：環(huán)境pH值增大，吸收較強(qiáng)。第二十三張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月例1： 磺胺藥的解離常數(shù)與抑菌強(qiáng)度有關(guān)（1）解離常數(shù)在6.57.2之間，抗菌活性最強(qiáng)。（2

7、）抗菌活性最強(qiáng)具有適宜的分子、離子比。 磺胺藥物的制菌作用是離子和分子的總效應(yīng)。 磺胺甲惡唑 磺胺甲惡唑 第二十四張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 例2： 巴比妥類(lèi)藥物 名稱(chēng) 結(jié)構(gòu) 離子型 分子型 巴比妥酸 99.9% （無(wú)效） 三乙基苯 基巴比妥 100% （無(wú)效） 第二十五張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 苯巴比妥 50% 50% （離子型） （分子型） 有效第二十六張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 巴比妥類(lèi)藥物 藥 名 解離常數(shù) 分子型% 藥效 無(wú)取代類(lèi) 巴比妥酸 4. 12 0. 052 無(wú)效單取代類(lèi) 5-苯基巴比妥 3. 75 0. 022 無(wú)效 乙基巴比妥

8、7. 0 50. 00 + 苯巴比妥 7. 4 50+ + 丙烯巴比妥 7. 7 66. 6 1 + 異戊巴比妥 7. 9 75. 97 + 戊巴比妥 8. 0 79. 92 + 己瑣巴比妥 8. 4 90. 00 + 1，3，5-三乙基 - 5-苯基巴比妥 0. 0 100. 00 無(wú)效5，5-雙取代類(lèi)四取代類(lèi)第二十七張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 極性表面積(Polar Surface Area, PSA)，系指分子中極性原子表面的總和； 通過(guò)計(jì)算極性原子O, N, OH和NH的范德華表面積得到的； PSA越大，極性越大，難于過(guò)膜； 對(duì)上千個(gè)口服非CNS藥物的PSA最高閾值為12

9、02，超過(guò)該值難以吸收； 透血腦屏障，PSA60-702極性表面積第二十八張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物的理化性質(zhì)對(duì)吸收的影響（小結(jié)）1.溶解度 溶解度 吸收2.脂溶性 藥物脂溶性適宜， 吸收油/水分配系數(shù)（P）：在生物相中物質(zhì)的量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比. 通常用PO/W表示（Octanol/Water） P值越大，則藥物的脂溶性越高。3.解離度 非離子型藥物易通過(guò)生物膜4.極性表面積 極性越大，難于過(guò)膜第二十九張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2.1.3 藥物分布 藥物分布是指藥物在血液、組織及器官間的可逆轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。 特點(diǎn)：藥物分布不均勻，藥物分布直接影響藥物活性

10、和毒副作用。第三十張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月影響藥物分布的因素1.藥物分子因素 溶解度、脂水配系數(shù)、酸堿性、電離度、分子間力、氧化還原電位、電子等排、官能團(tuán)之間的距離和立體化學(xué)。2.生物學(xué)因素 組織的血液循環(huán)速度、毛細(xì)血管的通透性、 藥物分子與細(xì)胞間及細(xì)胞內(nèi)體液及生物聚合物等相互作用，這種相互作用決定了藥物的吸收、分布和消除的特征，決定了藥物的生物利用度。第三十一張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥 物脂水分配系數(shù)溶解性生物膜擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)血液或體液藥物因素溶解度和脂水分配系數(shù)第三十二張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 例如： 抗瘧藥 血液循環(huán) 需脂溶性 紅細(xì)胞膜

11、、 瘧原蟲(chóng)膜 瘧原蟲(chóng)DNA 生長(zhǎng)、繁殖 抗瘧藥效進(jìn)入穿過(guò)作用干擾產(chǎn)生需水溶性第三十三張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月化合物結(jié)構(gòu)與脂水分配系數(shù)芳香取代基、飽和或不飽和脂肪取代基、鹵素是非極性基團(tuán)，使化合物具有疏水性；氨基、羧基、硝基和氰基等極性基團(tuán)，使化合物具有親水性。 第三十四張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 分子的取代基對(duì)脂水分配系數(shù)P 影響： 基 團(tuán) P 值 引入 ： 羥基 5150倍 脂氨基 2100倍 鹵素原子 420倍 甲基 24倍 羧基成甲酯 24倍 第三十五張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 分子的取代基對(duì)脂水分配系數(shù)P 影響： 基 團(tuán) P 值 引入 ： 羥

12、基 5150倍 脂氨基 2100倍 鹵素原子 420倍 甲基 24倍 羧基成甲酯 24倍 第三十六張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月例： 抗精神失常藥 藥 名 R 脂溶性 藥 效 異丙嗪 H 鎮(zhèn) 靜 氯丙嗪 C l 抗精神失常 三氟丙嗪 CF3 強(qiáng)效抗精神失常 改變其脂溶性（易透過(guò)血腦屏障達(dá)有效濃度）， 從而改變了藥物的作用或 影響了藥效的強(qiáng)弱。 RR（副作用）第三十七張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物因素酸堿性第三十八張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 通常堿性更強(qiáng)的化合物組織分布更為廣泛，這是因?yàn)樵谏韕H 下，堿性化合物可以與細(xì)胞膜磷脂表面的酸性基團(tuán)形成離子對(duì)而結(jié)合

13、，從而增加其與組織細(xì)胞的親和力。 引入了堿性基團(tuán)表觀分布容積（Vd）顯著增加，并且消除（Cl）減慢。第三十九張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月生物因素組織器官特點(diǎn)生物膜：血腦屏障、胎盤(pán)屏障、血管 壁血液循環(huán)：速度、流量第四十張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月生物因素藥物的蛋白結(jié)合 可逆： 氫鍵、范德華力、疏水鍵、離子鍵 不可逆：共價(jià)鍵 蛋白結(jié)合藥物沒(méi)有藥理活性，因此藥物藥理作用強(qiáng)弱取決于游離藥物濃度。 藥物和蛋白結(jié)合還會(huì)影響藥物作用的持續(xù)時(shí)間。如果一個(gè)藥物有很強(qiáng)且可逆的蛋白結(jié)合，由于藥物儲(chǔ)存于藥物蛋白復(fù)合物中可能有較長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間。第四十一張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月

14、2.1.4 藥物代謝 藥物代謝是藥物在吸收過(guò)程或進(jìn)入體循環(huán)后，在體內(nèi)酶系統(tǒng)、體液pH或腸道菌叢作用下發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的過(guò)程，此過(guò)程也被稱(chēng)為生物轉(zhuǎn)化。 意義：對(duì)外源性的物質(zhì)進(jìn)行化學(xué)處理對(duì)藥效的影響： 代謝 藥效 代謝 藥效 ，毒副作用 第四十二張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物代謝的影響因素與藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān) 芐基、烯丙基、 富電苯環(huán)易羥基化代謝。 第四十三張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2. 種屬差異性例如：抗凝血藥雙香豆素乙酯人體代謝生成羥基化代謝物，兔代謝生成游離酸。第四十四張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3. 個(gè)體差異 遺傳因素影響了酶的水平4. 年齡差異

15、 幼年 酶系統(tǒng)發(fā)育不全，代謝能力低于成年人 老年 酶活性降低，藥物代謝速率減慢5. 代謝性藥物的相互作用 兩種或兩種以上藥物在同時(shí)或前后序貫用藥時(shí)在代謝環(huán)節(jié)上產(chǎn)生作用的干擾使療效增強(qiáng)導(dǎo)致產(chǎn)生毒副作用使療效減弱甚至治療失敗第四十五張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月首過(guò)效應(yīng)首過(guò)效應(yīng)：經(jīng)胃腸道吸收的藥物在消化道消化液、腸道菌群、黏膜中酶與肝藥酶作用而損失的現(xiàn)象被稱(chēng)為首過(guò)效應(yīng)（first pass effect）。肝首過(guò)效應(yīng)：其中透過(guò)胃腸道生物膜吸收的藥物經(jīng)肝門(mén)靜脈入肝后，在肝藥酶作用下發(fā)生生物轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生的藥物降解或失活稱(chēng)為肝首過(guò)效應(yīng)（liver first pass effect）。第四十六張

16、，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物代謝反應(yīng)類(lèi)型 相代謝：反應(yīng)包括氧化、還原和水解等反應(yīng)，通常是脂溶性藥物通過(guò)反應(yīng)引入極性基團(tuán)。 相代謝反應(yīng)為：結(jié)合反應(yīng)，通常是藥物或 相代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)生成結(jié)合物。第四十七張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2.1.5 藥物的排泄 吸收入體內(nèi)的藥物以原形或代謝產(chǎn)物形式排出體外的過(guò)程。 排泄 藥效 排泄 藥效 ，毒副作用第四十八張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物排泄方式和途徑 腎（主要）膽汁消化道呼吸道唾液、乳汁、汗液、淚液 第四十九張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1. 藥物的腎排泄 腎排泄包括：腎小球?yàn)V過(guò)

17、、腎小管重吸收、分泌三個(gè)過(guò)程。腎小球?yàn)V過(guò): 游離藥物被濾過(guò)，結(jié)合藥物不被濾過(guò)。腎小管重吸收: 被濾過(guò)的藥物中，親脂性藥物可在腎小管重吸收，而極性大的和離子型藥物則隨尿排出體外。弱酸和弱堿的重吸收取決于腎小管液體的pH值。腎小管的分泌: 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)?？杀桓?jìng)爭(zhēng)抑制。第五十張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第五十一張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腎小球的濾過(guò)作用特點(diǎn)：1. 腎小球毛細(xì)血管通透性高，濾過(guò)面積大，速度快;日濾過(guò)量180L.2.只能濾過(guò)血漿中游離藥物，不能濾過(guò)與血漿蛋白結(jié)合的或高分子藥物;3.濾過(guò)方式:單純擴(kuò)散。濾過(guò)效率：濾過(guò)率（GFR)表示。 正常成年男子約為125ml/mi

18、n，婦女大約低10%。 第五十二張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腎小管的重吸收 它是一種抵制排泄的要因，是由于腎的近曲小管細(xì)胞的重吸收所至。 重吸收方式：主動(dòng)吸收： 被動(dòng)吸收： 第五十三張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月影響腎小管的重吸收 的因素（1）藥物的脂溶性:脂溶性大，重吸收好。（2）尿液pH：弱酸性藥物在堿性尿液中易解離 ，使重吸收減少，排泄加快；而在酸性尿液中，藥物分子型比例加大，重吸收增多，排泄減慢。弱堿性藥物則相反。（3）尿量：尿量增加，尿藥濃度下降，重吸收減少；反之，增加.第五十四張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腎小管的主動(dòng)分泌青霉素（一）弱酸性藥物 陰離

19、子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分泌，（二）弱堿性藥物 陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分泌?；ゲ桓蓴_，互不影響載體，消耗能量，逆濃度，競(jìng)爭(zhēng)性，飽和性第五十五張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2 藥物的膽汁排泄 藥物在肝內(nèi)代謝后，可生成極性大、水溶性高的代謝物（如與葡萄糖醛酸結(jié)合），從膽道隨膽汁排至十二指腸，然后隨糞便排出體外。 第五十六張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月肝腸循環(huán): 從膽汁排泄進(jìn)入小腸的藥物中，某些具有脂溶性的藥物可被重吸收，葡糖苷酸結(jié)合物則可被腸道微生物的-葡萄糖苷酶水解并釋放出原形藥物，然后被重吸收。第五十七張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 綜上所述，藥物在體內(nèi)的ADME 過(guò)程為統(tǒng)一的整體，基

20、于藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)不能僅針對(duì)ADME過(guò)程中的某一個(gè)環(huán)節(jié)，而應(yīng)當(dāng)綜合考慮所設(shè)計(jì)藥物的完整ADME 過(guò)程，并且充分地估計(jì)可能存在的或潛在的藥物相互作用。小 結(jié)第五十八張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)（pharmacokinetics） 是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量描述藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的科學(xué)。 藥物的ADME（吸收、分布、代謝、排泄）會(huì)對(duì)藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響，而藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)是由藥物的理化性質(zhì)決定的。第五十九張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（一）血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)Cmaxtmax血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)：描寫(xiě)血液中藥物濃度隨時(shí)

21、間變化過(guò)程的曲線(xiàn)，又稱(chēng)藥時(shí)曲線(xiàn)（concentration-time curve）峰濃度：Cmax達(dá)峰時(shí)間：Tmax吸收相吸收后相消除相 第六十張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月不同給藥途徑的藥時(shí)曲線(xiàn)第六十一張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（二）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速率過(guò)程由于藥物的體內(nèi)過(guò)程有酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的參與，當(dāng)藥物在高濃度時(shí)藥物的代謝酶或參與藥物透膜過(guò)程的轉(zhuǎn)運(yùn)體被飽和，因此，非線(xiàn)性速度過(guò)程的產(chǎn)生大都與給藥劑量有關(guān)。1. 一級(jí)速率過(guò)程（first order processes）：藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比。2. 零級(jí)速率過(guò)程（zero order p

22、rocesses）：藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率在任何時(shí)間都是恒定的，與藥物量或濃度無(wú)關(guān)。3. MichaelisMenten 型速率過(guò)程：非線(xiàn)性速率過(guò)程。第六十二張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（三）藥動(dòng)學(xué)參數(shù)1. 藥峰濃度(Cmax) 給藥后出現(xiàn)的血藥濃度最高值。該參數(shù)是反映藥物在體內(nèi)吸收程度的重要指標(biāo)。 2. 達(dá)峰時(shí)間(Tmax) 給藥后達(dá)到藥峰濃度所需的時(shí)間。該參數(shù)反映藥物吸收速度，吸收速度快則達(dá)峰時(shí)間短。 3. 速率常數(shù)(k) 描述速度過(guò)程的動(dòng)力學(xué)參數(shù)。如：吸收速率常數(shù)(Ka)、消除速率常數(shù)(Kc)等。 4. 生物半衰期(t1/2) 藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。該參數(shù)直觀反

23、映了藥物從體內(nèi)的消除速度。 5. 藥時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC) 血藥濃度曲線(xiàn)對(duì)時(shí)間軸所包圍的面積。該參數(shù)是評(píng)價(jià)藥物吸收程度的重要指標(biāo)。第六十三張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月6. 表觀分布容積(V) 藥物在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)體內(nèi)藥量與血藥濃度的比例常數(shù)，單位一般為L(zhǎng)。該參數(shù)反映了藥物在體內(nèi)分布廣窄的程度。V=35L：說(shuō)明藥物主要分布于血漿，且與血漿蛋白結(jié)合率大于90%；V=1020L：說(shuō)明藥物在血漿、細(xì)胞外液均有分布；V=40L：說(shuō)明藥物在血漿、細(xì)胞外液、細(xì)胞內(nèi)液均有分布；V=100200L：說(shuō)明藥物在特定組織有分布，且濃度非常高。第六十四張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月7. 清除

24、率(Cl) 單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)清除的藥物表觀分布容積數(shù)，單位一般為L(zhǎng)/h。該參數(shù)是反映機(jī)體對(duì)藥物清除的速率或效率特性的重要參數(shù)，與生理因素有密切關(guān)系。 第六十五張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月8. 生物利用度(F)藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度，是評(píng)價(jià)藥物吸收程度的重要指標(biāo)。絕對(duì)生物利用度(Fabs)：比較兩種給藥途徑的吸收差異。相對(duì)生物利用度(Frel) ：評(píng)價(jià)兩種制劑的吸收差異。第六十六張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) 類(lèi)藥性及其測(cè)量方法第六十七張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第六十八張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3.1 類(lèi)藥性（drug

25、 likeness）類(lèi)藥性：指化合物與已知藥物的相似性。理想化藥物的特點(diǎn)：理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)特征（宏觀性質(zhì)）藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)安全性第六十九張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月理化性質(zhì)分子量：影響先導(dǎo)物的質(zhì)量和化合物類(lèi)藥性的重要因素；水溶解性：對(duì)體外篩選和體內(nèi)活性評(píng)價(jià)都非常重要，影響制劑的選擇和質(zhì)量；脂溶性：影響藥物分子在劑型中的溶出度、分散度、制劑的穩(wěn)定性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)；極性表面積：適度的極性表面積第七十張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月分子量分子量大的化合物，功能基團(tuán)多，增加了與受體結(jié)合的機(jī)會(huì)和強(qiáng)度。 分子量大不利于藥物的透膜與吸收（當(dāng)化合物的分子量接近磷脂分子量時(shí)，穿越細(xì)胞膜的磷脂雙

26、脂層在能量上是不利的，以至降低了吸收性和過(guò)膜型）。 分子量大的化合物可能含有易被代謝的基團(tuán)和毒性結(jié)構(gòu)，不適宜作為先導(dǎo)物。第七十一張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第七十二張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月脂溶性適宜的脂溶性有多層次的貢獻(xiàn) 藥效：親脂性基團(tuán)或片斷參與同靶標(biāo)的結(jié)合； 藥物動(dòng)力學(xué)：整體藥物的親脂性可影響透膜(穿透細(xì)胞膜磷脂層)；與血漿蛋白結(jié)合；組織分布(脂肪組織蓄積)；穿越血腦屏障的能力，代謝穩(wěn)定性； 生物藥劑學(xué)： logP和logD第七十三張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第七十四張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3.2 類(lèi)藥性的測(cè)量方法1. 理化性質(zhì)高通量

27、測(cè)量與計(jì)算方法 純度、溶解度、親脂性、極性表面積、理化穩(wěn)定性、pKa值2. 體外藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)高通量測(cè)量法 透膜性、血漿蛋白結(jié)合、代謝穩(wěn)定性、主要代謝產(chǎn)物、轉(zhuǎn)運(yùn)體底物和調(diào)節(jié)劑3. 體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)高通量測(cè)量法第七十五張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3.3 類(lèi)藥性的預(yù)測(cè)方法1. 結(jié)構(gòu)特征分析法 分子中是否有藥物分子常有的結(jié)構(gòu)片段，是否有常見(jiàn)的毒性骨架結(jié)構(gòu)。 如果一個(gè)分子具有某些在篩選過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致問(wèn)題的官能團(tuán)，或則在代謝過(guò)程中不穩(wěn)定或產(chǎn)生毒性，那么在藥物設(shè)計(jì)中它就應(yīng)當(dāng)被定義為不具有類(lèi)藥性并且應(yīng)從庫(kù)中剔除。 。第七十六張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月常見(jiàn)的毒性骨架結(jié)構(gòu)和毒性部位或類(lèi)型第七十

28、七張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物中最常見(jiàn)骨架及出現(xiàn)概率第七十八張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2. 五倍律篩選 此規(guī)則中所采用的參數(shù)為5或者是5的倍數(shù)，所以稱(chēng)為“5倍律”1. 藥物分子量MW5002. 計(jì)算脂水分配系數(shù)ClogP53. 氫鍵受體（NS+OS）10 4. 氫鍵供體（NHS+OHS）5 Lipinski的擴(kuò)充規(guī)則:5. 分子內(nèi)可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)目RB 8或者分子中環(huán)的數(shù)目rings 46.化合物極性分子表面積(polar surface area) PSA 1202判斷：當(dāng)一個(gè)化合物不具備上述六項(xiàng)條件三項(xiàng)或者三項(xiàng)以上，就可以認(rèn)為這個(gè)化合物不具有類(lèi)藥性的特點(diǎn).第七十九張

29、，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第四節(jié) 藥動(dòng)學(xué)優(yōu)化第八十張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月就藥物分子而言化學(xué)結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)藥物動(dòng)力學(xué)行為（吸收、分布、代謝、排泄）藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)可能與藥物動(dòng)力學(xué)的某些環(huán)節(jié)存在構(gòu)效關(guān)系。第八十一張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第八十二張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4.1 通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾改善化合物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)1.1.1 降低清除率A. 對(duì)易氧化的芐基、烯丙基及富電子苯環(huán)的結(jié)構(gòu)改造。第八十三張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月B. 引入穩(wěn)定性基團(tuán) 在先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)中引入穩(wěn)定性基團(tuán)，發(fā)揮空間位阻作用，降低與代謝酶有效結(jié)合。第八十四張，PPT共一百

30、頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月C. 增加易代謝基團(tuán)的電子穩(wěn)定性提高空間位阻及官能團(tuán)的電子穩(wěn)定性以阻止細(xì)胞色素P450的氧化攻擊。通過(guò)的N 去甲基化途徑迅速代謝。去甲基再環(huán)化成吡咯烷基第八十五張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月D. 生物電子等排體交換 一些電子結(jié)構(gòu)相似的原子、游離基和分子具有相似的理化性質(zhì)稱(chēng)為電子等排體。它們具有相同的生理過(guò)程和作用于同一受體。Grimm的氫取代概念：C、N和O等原子每結(jié)合一個(gè)氫原子，即與下一列原子或基團(tuán)形成電子等排組。CNOFNeCHNHNH2OH2CH2CH3NH3CH4第八十六張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月通常用生物電子等排體（例如NH ）取代酚羥

31、基，避免與葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的結(jié)合而造成代謝失活。- 羥基-取代氨基四氫萘吡咯環(huán)取代酚羥基，第八十七張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4.1.2 調(diào)節(jié)化合物與轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和力 利用轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物體內(nèi)ADME 過(guò)程的特殊作用，通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾調(diào)節(jié)化合物與特定轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和力。使化合物產(chǎn)生與某些主動(dòng)吸收轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和力，而使其具有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的吸收機(jī)制；使其被某些肝特異性轉(zhuǎn)運(yùn)體識(shí)別而具有肝膽靶向性；避免被肝攝型取轉(zhuǎn)運(yùn)體識(shí)別而降低肝清除率；4.避免化合物被多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRPs)等外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體識(shí)別而增加其生物利用度等。第八十八張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4.1.3 改善血漿蛋白結(jié)合 通常，游離狀態(tài)藥物與藥物效應(yīng)的產(chǎn)生直接相關(guān)，藥物血漿蛋白結(jié)合率對(duì)藥物設(shè)計(jì)或新化合物篩選至關(guān)重要。 血漿蛋白結(jié)合率因物種不同而變化，由此引起的用藥安全性與有效性的變化應(yīng)給予足夠重視。第八十九張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4.1.4 改善分布容積 分布容積(V)和清除率(Cl)一起決定了藥物半衰期(半衰期0.693分布容積清除率)，并因此影響給藥頻率。 增加堿性基團(tuán)優(yōu)化分布容積。V=1L/kgV=21.4L/kg第九十張，PPT共一百頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4.1.5 前體藥物 在基于性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)中，運(yùn)用前藥原理，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，優(yōu)化原藥ADME和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)是行之有效的方法，該