（推薦精選）脆性X綜合征

1、脆性X綜合征 Fragile X Syndrome 1 脆性X綜合征概述臨床特征實驗室診斷治療預(yù)后風(fēng)險評估和遺傳咨詢產(chǎn)前診斷典型病例2 概述脆性X綜合征,又稱Martin-Bell綜合征(三核苷酸重復(fù)病)最常見的X連鎖的單基因性智力低下綜合征（OMIM 309550）發(fā)病率僅次于21-三體綜合征群體發(fā)病率：男性全突變率1：4000，女性全突變率1：6000-8000男性前突變攜帶者1:800 女性前途變攜帶者1:260臺灣篩查10046例男性新生兒發(fā)現(xiàn)全突變1例3 臨床特征FXS（1）智力障礙 男性患者大多數(shù)都表現(xiàn)為中度至重度智力障，這與甲基化嵌合體及前突變/全突變嵌合體有關(guān) 約有30%-50

2、%的女性全突變攜帶者患病，大多數(shù)表現(xiàn)為難以覺察的或輕度的智力障礙，女性全突變攜帶者是否患病及患者智力障礙的差異是由于X染色體差異性失活所致。4 臨床特征FXS（2）特殊面容 顏面瘦長 前額突出 耳朵大 下巴前突 下頜大 嘴大唇厚 上門齒長 腭弓高 頭圍大巨睪 青春期后表現(xiàn)明顯5 臨床特征FXS（3）語言障礙 許多患者都具有與智力水平相應(yīng)的語言障礙，較差的聽力和記憶力，有的患者在受到刺激時，不僅詞語少、吐詞不清，而且沒有正確的語言表達形式，有的還有輕度的發(fā)音缺陷、典型口吃。行為異常 可分為截然不同的兩類：一類表現(xiàn)為膽怯、憂慮、性情孤僻、表現(xiàn)禮貌、且有一定技能；另一類則表情歡快、好動、情緒煩躁、手

3、勢能力增強，甚至行為暴躁。孤獨癥樣行為 如目光回避、觸覺障礙和重復(fù)性動作。6 7 脆性X評分標準8 臨床特征FXS（4）結(jié)締組織異常 皮膚松軟，張力減弱，關(guān)節(jié)松弛過度伸展，扁平足，關(guān)節(jié)脫位，二尖瓣脫垂等神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙癥狀 出生過重、巨頭、身材過長等過度生長表現(xiàn)其它: 斜視、癲癇9 臨床特征FXTAS（1）脆性X相關(guān)性震顫共濟失調(diào)綜合征（FXTAS）遲發(fā)的進行性小腦性共濟失調(diào)和意向震顫 認知能力衰退，包括記憶喪失，行為困難，焦慮，孤僻，癡呆，震顫性麻痹，周圍神經(jīng)病變，下肢近端肌無力和自主機能障礙等男性前突變攜帶者患FXTAS風(fēng)險隨年齡增加而增加女性患者少見10 臨床特征FXTAS（2）不同年

4、齡FMR1前突變男性攜帶者患FXTAS的風(fēng)險 11 攜帶FMR1前突變母親傳遞全突變至下一代的風(fēng)險 母親前突變CGG 重復(fù)數(shù) 擴增為全突變的幾率（%） 55-593.760-69 5.3 70-7931.180-8957.890-99 80.1100-109100110-119 98.1 120-12997.2130-139 94.4 140-200 10012 臨床特征FXPOI（1）脆性X相關(guān)原發(fā)性卵巢功能不全（FXPOI）：40歲前出現(xiàn)卵巢功能衰退的癥狀如閉經(jīng)、骨質(zhì)疏松、焦慮、注意力不集中等13 臨床特征FXPOI（2）不同CGG重復(fù)數(shù)的FXPOI患病優(yōu)勢比14 遺傳病理學(xué)發(fā)展背景194

5、3年Martin和Bell首次報道1969年Lubs在2個具X連鎖智力低下的無血緣關(guān)系的家系中，發(fā)現(xiàn) 均帶有一條長臂末端具隨體樣結(jié)構(gòu)的C組染色體，并經(jīng)放射自顯影證實為X染色體，稱為“標記X染色體”1977年Sutherland，定位于Xq27，并命名為脆性部位（fragile site），脆性X綜合征因此得名1991年Verkerk等在Xq27.3附近克隆了脆性X綜合征致病基因，命名為脆性X智力低下基因1-FMR115 遺傳病理學(xué)FMR1基因FMR1（Fragile X Mental Retardation 1） 定位Xq27.3，全長約38kb，17個外顯子和16個內(nèi)含子 5UTR有一個(C

6、GG)n 三核苷酸串聯(lián)重復(fù)序列，重復(fù)序列中每9-10個CGG重復(fù)有1個AGG嵌入，(CGG)n 在重復(fù)片段長度和AGG嵌入模式上都存在多態(tài)性，在其上游大約250bp處有一個CpG島。CpG島主要位于基因的啟動子和 第一外顯子區(qū)域約有60以上基因的含有CpG島其甲基化會導(dǎo)致基因沉默 16 遺傳病理學(xué)FMRP蛋白結(jié)構(gòu)：RNA的功能片段、細胞核輸出訊號區(qū)段、細胞核定位訊號區(qū)段作用： FMRP是一種RNA結(jié)合蛋白，能夠和特定的mRNA結(jié)合，并將之從細胞核攜帶運輸至細胞漿特定的位置翻譯，可以在細胞核和細胞漿之間來回穿梭，是一種調(diào)控蛋白質(zhì)合成的翻譯抑制劑，影響神經(jīng)細胞突觸的可塑性。 脆性X智力低下蛋白（F

7、MRP）17 遺傳病理學(xué)(CGG)n動態(tài)突變正常等位基因： n=5-44過渡區(qū)等位基因:也稱”灰區(qū)” n=45-54前突變等位基因: n=55-200 全突變等位基因： n200-23018 遺傳病理學(xué)(CGG)n動態(tài)突變19 遺傳病理學(xué)動態(tài)突變比較FMR1 動態(tài)突變類型(CGG)n重復(fù)數(shù)CpG島甲基化穩(wěn)定性FMRP表達致病性正常5-44否穩(wěn)定正?；覅^(qū)45-54否不確定正常不致病前突變55-200否易擴展轉(zhuǎn)錄增加翻譯減少FXTASFXPOI全突變200以上是易擴展無表達FXSFM CarriermRNA毒性20 遺傳病理學(xué)嵌合體15-20%的脆性X綜合征存在嵌合現(xiàn)象：大小嵌合 體細胞中前突變與

8、全突變嵌合甲基化嵌合 基因超甲基化與非甲基化嵌合21 實驗室診斷檢測策略 參考 ACMG Guidline不明原因的智力低下病人，生長發(fā)育遲緩的病人，孤獨癥樣表現(xiàn)者常規(guī)染色體核型分析分子遺傳檢測：PCR 和 Southern基因組印跡有脆性X綜合征家族史的病人200個重復(fù)：全突變55200個重復(fù)：前突變4554個重復(fù)：灰區(qū)544個重復(fù)，正?；蛘咂渌蛔冾愋团R床擬診震顫/共濟失調(diào)，卵巢早衰的病人22 實驗室診斷檢測方法（1）細胞遺傳學(xué)檢測技術(shù)： 常規(guī)G顯帶高分辨染色體核型分析 排出染色體異常 脆性X染色體檢測技術(shù) 特異性、敏感性均低，不做首選方法23 染色體 光鏡和電鏡圖示24 實驗室診斷檢測方

9、法（2）分子遺傳學(xué)檢測技術(shù)（ACMG）： PCR(CGG)n直接擴增法 Southern 基因組印跡法 25 實驗室診斷檢測方法（3）可選擇的檢測方法: RT-PCR 長鏈PCR 甲基化特異性三重PCR 細胞免疫化學(xué)方法可以檢測FMRP FISH、序列分析等 Plus 對于有典型臨床表現(xiàn)的病人外周血檢查陰性，可以考慮換其他組織（如皮膚）檢查可能得到陽性結(jié)果26 實驗室診斷本室檢測方法PCR (CGG)n直接擴增法印跡雜交southern blot27 FMR1基因PCR產(chǎn)物結(jié)果分析性別gDNA產(chǎn)物(PCR)cDNA產(chǎn)物(RT-PCR)分子遺傳學(xué)診斷男無無全突變患者男無有嵌合體患者/高拷貝前突變

10、攜帶者男有一條正常帶有非脆性X綜合征女無有患者/高拷貝前突變攜帶者女有一條正常帶，一條前突變帶有前突變攜帶者女有一條正常帶有非脆性X綜合征/前突變攜帶者/患者女有二條正常帶有非脆性X綜合征28 1泳道：正常男性，29個CGG重復(fù)2泳道：正常女性，28和30個CGG重復(fù)3泳道：女性灰區(qū)基因攜帶者，50和19個CGG重復(fù)4泳道：女性前突變，84和22個CGG重復(fù)5泳道：男性前突變，76個CGG重復(fù)6泳道：男性全突變，沒有正常帶，需要Southern基因組印跡分析 29 1泳道：正常男性2泳道：正常女性，一條甲基化帶（位于失活X染色體上），一條非甲基化帶（位于活性X染色體上）3泳道：男性前突變，75

11、個CGG重復(fù)（結(jié)合PCR分析所得）4泳道：女性前突變，攜帶有92個CGG重復(fù)（結(jié)合PCR分析所得）5泳道：男性全突變，攜帶有三種重復(fù)920、430和280個CGG重復(fù)6泳道：女性全突變，攜帶有355個CGG重復(fù)7泳道：男性前突變/全突變嵌合體，攜帶有510和84個CGG重復(fù)（結(jié)合PCR分析）30 治療處理（1）脆性X綜合征：沒有特異性治療、早期特殊教育訓(xùn)練，可以采用結(jié)構(gòu)化的學(xué)習(xí)環(huán)境和行為管理措施，行為矯正技術(shù)，語言訓(xùn)練等對患兒的癥狀可以有明顯的改善作用。 、行為異?？梢赃m當用藥物控制，但用藥要個體化并且要嚴密的監(jiān)測，并且療效不顯著 。、對于有斜視、癲癇、二尖瓣脫垂等癥狀的患者給予相應(yīng)的專科治療

12、。d、葉酸，療效不確切。31 治療處理（2）脆性X震顫/共濟失調(diào)綜合征： 沒有特異性的治療，注意日常生活的支持護理 脆性X相關(guān)性原發(fā)性卵巢功能不全： 有特異性的治療，結(jié)合激素水平評估和生育要求給予相應(yīng)婦產(chǎn)科處理32 遺傳咨詢與風(fēng)險評估（1）對于脆性X綜合征患者及其家庭的咨詢1） 全突變患者母親為前突變攜帶者或全突變攜帶者/患者。2） 若母親為全突變攜帶者或患者，則其女兒有50%的幾率遺傳得其母親的全突變等位基因，其中又有50%的患病概率。而男孩有50%的幾率為患者。3）男性全突變患者多數(shù)不能生育，極少數(shù)全突變患者和鑲嵌性突變患者可能生育4） 全突變患者母親的姐妹可能為前突變或全突變的攜帶者，

13、其兄弟可能為前突變攜帶者。5） 全突變患者的外祖父母可能為前突變或灰區(qū)基因的攜帶者，注意有無FXTAS和FXPOI相關(guān)癥狀 33 遺傳咨詢與風(fēng)險評估（2）對于攜帶者的咨詢 1）男性前突變攜帶者在向下一代傳遞時重復(fù)順序一般不擴增 2）女性前突變攜帶者可能生育脆性X綜合征患兒，其前突變基因是否穩(wěn)定取決于其重復(fù)序列中(CGG)n的重復(fù)數(shù) 3）男性前突變攜帶者有患FXTAS的風(fēng)險 4）女性前突變攜帶者有患FXPOI的風(fēng)險，應(yīng)告知女性前突變攜帶者，可能生育年限會縮短，便于家庭和職業(yè)的選擇規(guī)劃。34 遺傳咨詢與風(fēng)險評估（3）灰區(qū)基因攜帶者的咨詢正常人群中約有1/100-1/50的人為灰區(qū)基因攜帶者灰區(qū)基因攜