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文檔簡(jiǎn)介
1、1新藥的藥學(xué)評(píng)價(jià)化學(xué)藥物質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂 27、藥學(xué)研究資料綜述。8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料;制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。10、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。11、藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說(shuō)明,并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品。12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。13、原料藥、輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書。14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 第二部分 藥學(xué)資料 3一、化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程創(chuàng)新藥物質(zhì)量研究基本步驟質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過(guò)程 4創(chuàng)新藥物質(zhì)量研究基本步驟 文獻(xiàn)調(diào)研
2、 掌握待研藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化常數(shù),尋找類似結(jié)構(gòu)藥物在國(guó)內(nèi)外藥典收載情況和文獻(xiàn)中分析方法等資料掌握合成工藝過(guò)程獲得中間體和溶劑信息 設(shè)計(jì)理化常數(shù)、鑒別、檢查和含量測(cè)定的方法各分析方法進(jìn)行驗(yàn)證 5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過(guò)程 確定質(zhì)量研究的內(nèi)容 進(jìn)行方法學(xué)研究 確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目及限度 制訂及修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 6藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容名稱性狀鑒別檢查含量測(cè)定貯藏 71. 名稱通用名:國(guó)家衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)載入國(guó)家正式藥品標(biāo)準(zhǔn)中的藥品法定名稱。化學(xué)名:根據(jù)IUPAC命名原則 (Nomenclature of organic chemistry)商品名:生產(chǎn)廠家在申請(qǐng)生產(chǎn)新藥時(shí)注冊(cè)的商品名稱。專利名:別名、曾用名:2
3、. 性狀(一)外觀與嗅味(二)理化常數(shù)溶解度 熔點(diǎn)比旋度 晶型吸收系數(shù) 相對(duì)密度餾程 凝點(diǎn)折光率 粘度 8曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)過(guò)國(guó)內(nèi)幾家研究機(jī)構(gòu)在仿制原研于日本的一個(gè)頭孢類藥物,國(guó)內(nèi)的仿制原料均與日本藥典上該品種項(xiàng)下的熔點(diǎn)不一致,有點(diǎn)差別,這幾家研究機(jī)構(gòu)均認(rèn)為是日本藥典里有問(wèn)題,最后發(fā)現(xiàn)是原料中混有沒(méi)有紫外吸收的中間反應(yīng)物.這件事可以看出,如果發(fā)現(xiàn)仿制藥的理化常數(shù)與原研或報(bào)道的不完全一致時(shí),雖然有時(shí)僅有一點(diǎn)差別,但不能忽視. 9很多時(shí)候,性狀的研究中忽視了平衡溶解度,及油水分配系數(shù)的研究,前者提供了該藥物在不同的PH條件下的溶解度,后者是在不同的PH條件下脂溶性和水溶性的情況,這兩參數(shù)對(duì)于體內(nèi)藥物吸收,及
4、體外溶出度的設(shè)計(jì)都有參考價(jià)值,這些參數(shù)提供后,也有助于審評(píng)專家對(duì)該藥物有更深的了解. 103. 鑒別用可靠的理化方法來(lái)證明已知藥物的真?zhèn)危皇菍?duì)未知藥物進(jìn)行定性分析??蛇x用的方法 化學(xué)法 官能團(tuán)鑒別 儀器分析法:紫外 液相 紅外鑒別法選擇的基本原則1 方法具專屬性、靈敏性,2 化學(xué)法與儀器法相結(jié)合。每種藥品一般選用24種方法進(jìn)行鑒別試驗(yàn)3 盡可能采用藥典中收載的方法對(duì)于藥物制劑的鑒別,通常是把主藥提取出來(lái)后進(jìn)行鑒別 11制劑的紅外鑒別,現(xiàn)在國(guó)外藥典里該項(xiàng)目比較多見(jiàn),實(shí)際制定標(biāo)準(zhǔn)時(shí),也可以更多的考慮增加該項(xiàng)目,因?yàn)榧t外光譜的專屬性很強(qiáng), 124. 檢查檢查項(xiàng)目安全性 熱源檢查、內(nèi)毒素試驗(yàn)、刺激
5、性試驗(yàn)、過(guò)敏試驗(yàn)、升壓或降壓物質(zhì)檢查有效性純度要求 雜質(zhì)檢查 均一性 均勻性、溶出度、釋放度、裝量差異、雜質(zhì)檢查方法的基本要求 要研究方法的基本原理、專屬性、靈敏性、試驗(yàn)條件的最佳化,對(duì)于色譜法還要研究其分離能力雜質(zhì)檢查及其限度的基本原則1、針對(duì)性 一般雜質(zhì):盡可能多做幾項(xiàng); 特殊雜質(zhì):選擇1-2項(xiàng)進(jìn)行; 毒性較大的雜質(zhì):嚴(yán)格控制2合理性 在新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究階段,檢查項(xiàng)目應(yīng)盡量多做;但在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定階段,應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況合理確定檢查項(xiàng)目及限度。 135. 含量測(cè)定常用的法定方法 容量分析法 重量分析法 分光光度法 色譜法其他選擇含量測(cè)定法的基本原則1原料藥 容量、重量、紫外、凱氏定氮、色譜法
6、等。2制劑色譜(HPLCGC、TLC)、UV,少用容量法。3酶類、抗生素類等4計(jì)算分光光度法 對(duì)于新藥研制,其含量測(cè)定應(yīng)選用原理不同的兩種方法進(jìn)行對(duì)照性測(cè)定 14三、質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制訂中的幾個(gè)技術(shù)問(wèn)題質(zhì)量研究用樣品及對(duì)照品關(guān)于晶型問(wèn)題手性藥物的質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)的檢查殘留溶劑的檢查溶出度研究的主要內(nèi)容和要注意的問(wèn)題方法轉(zhuǎn)移的問(wèn)題 151.質(zhì)量研究用樣品及對(duì)照品質(zhì)量研究用樣品 采用試制的多批(至少三批)樣品進(jìn)行,其工藝和質(zhì)量應(yīng)穩(wěn)定測(cè)定理化常數(shù)的樣品:精制品質(zhì)量研究用對(duì)照品 所用對(duì)照品中檢所已經(jīng)發(fā)放提供,且使用方法相同時(shí),應(yīng)使用中檢所提供的現(xiàn)行批號(hào)對(duì)照品 新的對(duì)照品應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究工作,并制訂質(zhì)量標(biāo)
7、準(zhǔn),說(shuō)明其來(lái)源、理化常數(shù)、純度、含量及其測(cè)定方法和數(shù)據(jù),對(duì)照品純度最好不要只用面積歸一化法測(cè)定,有條件的話應(yīng)該再建一個(gè)通用檢測(cè)器的方法 如ELSD,來(lái)驗(yàn)證面積歸一化法的可靠性 162.關(guān)于晶型問(wèn)題晶型是指結(jié)晶物質(zhì)晶格內(nèi)分子的排列形式多晶型物質(zhì)晶格內(nèi)部分子間力的差異可能引起藥物各種理化性質(zhì)的變化,主要對(duì)熔點(diǎn)、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性的影響在不同條件下,各晶型之間可能會(huì)發(fā)生相互轉(zhuǎn)化原料藥晶型研究 全新藥物 仿制已上市的藥品制劑晶型研究難溶性藥物的口服固體制劑應(yīng)注意晶型的一致性晶型檢查 目的:控制有效晶型的含量、減少低效無(wú)效晶型的產(chǎn)生、保證批與批之間樣品晶型的一致性、確保藥品使用的安全性和有
8、效性 方法:熔點(diǎn)、IR、DSC、粉末X-射線衍射法、偏振光顯微鏡、電鏡等 17如果有必要,在性狀中應(yīng)加入晶型的測(cè)定 183.手性藥物的質(zhì)量研究對(duì)映異構(gòu)體的構(gòu)型與藥理作用的關(guān)系: 藥物的藥理作用完全或主要由其中的一個(gè)對(duì)映體產(chǎn)生 兩個(gè)對(duì)映體具有完全相反的藥理作用 一個(gè)對(duì)映體有嚴(yán)重的毒副作用 一種藥理作用具有高度的立體選擇性,而其他藥理作用的立體選擇性很低或無(wú) 兩個(gè)對(duì)映體的藥理作用不同原料藥質(zhì)量研究: 1、應(yīng)制訂合理的比旋度范圍 2、如含量測(cè)定采用非立體專屬性方法,應(yīng)在“有關(guān)物質(zhì)”項(xiàng)中增加對(duì)映異構(gòu)體檢查 3、對(duì)于含有多個(gè)手性中心的藥物,若根據(jù)所用的合成路線及質(zhì)量研究的結(jié)果,對(duì)映異構(gòu)體不可能存在,則可
9、不訂入對(duì)映異構(gòu)體檢查項(xiàng),但應(yīng)對(duì)其他可能產(chǎn)生的非對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行控制制劑質(zhì)量研究: 如果該手性藥物在制劑的制備及放置過(guò)程中有外消旋化發(fā)生,則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中需制訂對(duì)映異構(gòu)體的檢查項(xiàng) 如無(wú)外消旋化發(fā)生,但同時(shí)有該手性藥物的外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體上市銷售,則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中須要制訂對(duì)映異構(gòu)體的檢查項(xiàng),但應(yīng)訂入立體專屬性的鑒別項(xiàng)以進(jìn)行區(qū)別 如無(wú)外消旋化發(fā)生,并且也沒(méi)有該手性藥物的外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體上市銷售,則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中既不必制訂對(duì)映異構(gòu)體的檢查項(xiàng),也不必訂入立體專屬性的鑒別項(xiàng) 194.有關(guān)物質(zhì)的檢查分析方法 分離技術(shù)與檢測(cè)手段的結(jié)合:HPLC、GC、TLC 注意不同原理的分析方法間的相互補(bǔ)充與驗(yàn)證 有關(guān)物質(zhì)的
10、定量方式 分析方法的驗(yàn)證:專屬性、靈敏度分析方法(專屬性研究) 設(shè)法獲得已知雜質(zhì)作對(duì)照,可在原料藥中加入適量, 證明能達(dá)分離 不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì),則可用含雜質(zhì)的樣品(未精制或粗品)進(jìn)行試驗(yàn),證明能達(dá)分離 原料藥經(jīng)光照、高溫、高濕等影響或經(jīng)酸堿加熱、分解、氧化后的樣品進(jìn)行試驗(yàn),證明能達(dá)分離分析方法(專屬性研究中存在問(wèn)題) 破壞條件太劇烈,主藥峰太低,提供的色譜圖主峰與降解物或降解物間分離不好,甚至主峰消失,失去破壞性試驗(yàn)意義。一般樣品含量控制在80%-90%范圍(歸一化法) 遺漏了藥物敏感條件下的破壞試驗(yàn). 缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生的雜質(zhì)干擾. 20輔料和溶劑峰對(duì)雜質(zhì)峰的干擾,沒(méi)有
11、紫外吸收的雜質(zhì)在測(cè)定波長(zhǎng)下幾乎沒(méi)有響應(yīng)的雜質(zhì)之間分離不好, 214.有關(guān)物質(zhì)的檢查雜質(zhì)限度的制訂 一般原則 創(chuàng)新藥物 仿制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品 臨床研究與上市生產(chǎn)申請(qǐng)階段的雜質(zhì)研究原料藥的雜質(zhì)限度最大日劑量報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度2g0.05%0.10%或1.0mg(取最小值)(1g為界)0.15%或1.0mg(取最小值)(0.67g)2g0.03%0.05%0.05% 22注意0.10%和0.1%的區(qū)別如果某藥物日使用量為1.5g,那其鑒定限將不再是0.10%,而是1mg/1.5g=0.067% 可以將其鑒定限定為0.07% 23制劑的雜質(zhì)限度報(bào)告限度最大日劑量 1g 1g限度 0.1% 0.
12、05%鑒定限度最大日劑量10mg2g2g限度1.0%或5g(取最小值)0.5%或20g(取最小值)0.2%或2mg(取最小值)0.10%質(zhì)控限度最大日劑量100mg2g2g限度1.0%或50g(取最小值)0.5%或200g(取最小值)0.2%或3mg(取最小值)0.15% 24雜質(zhì)含量是否大于鑒定限度?合格結(jié)構(gòu)確證有無(wú)與人體有關(guān)的危險(xiǎn)性?降低到安全限度合格合格合格是否大于質(zhì)控限度?是否與臨床不良反應(yīng)有關(guān)?考慮病例數(shù)與療程,同時(shí)考慮:遺傳毒性研究;常規(guī)毒性研究;其它特定的毒性終點(diǎn)(酌情而定)。降低到鑒定限度以下?降低到質(zhì)控限度?降低到安全限度決策樹否否否否否否是是是是是是有無(wú) 25仿制藥的雜質(zhì)限
13、度:有原研藥進(jìn)行參比,只要雜質(zhì)個(gè)數(shù)量及含量未超過(guò)參比藥品就可以.報(bào)告限是整個(gè)有關(guān)物質(zhì)定量的基礎(chǔ),以該濃度為定量限(s/n=10)濃度,用來(lái)確定供試品濃度. 26有關(guān)物質(zhì)出現(xiàn)問(wèn)題的一些對(duì)策,分析方法(專屬性研究中存在問(wèn)題) 破壞條件太劇烈,主藥峰太低,提供的色譜圖主峰與降解物或降解物間分離不好,甚至主峰消失,失去破壞性試驗(yàn)意義。一般樣品含量控制在80%-90%范圍(歸一化法),降低破壞條件 遺漏了藥物敏感條件下的破壞試驗(yàn).增加敏感條件測(cè)試 輔料產(chǎn)生的雜質(zhì)干擾.在標(biāo)準(zhǔn)扣除輔料干擾,要注意的是同種輔料不同生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品,有時(shí)雜質(zhì)不同.標(biāo)準(zhǔn)中最好直接注明扣除輔料峰,而不要寫保留時(shí)間XX分鐘前為輔料峰
14、27輔料和溶劑峰對(duì)雜質(zhì)峰的干擾, 一般來(lái)說(shuō)用流動(dòng)相溶解樣品,消除溶劑峰, 溶劑干擾雜質(zhì)峰最常見(jiàn)又很難處理的現(xiàn)象是,供試品色譜圖中溶劑色譜峰明顯比自身對(duì)照色譜圖中的溶劑峰來(lái)的高,有時(shí)真是沒(méi)有雜質(zhì),就是有這種現(xiàn)象,但如不做驗(yàn)證,往往會(huì)被提出補(bǔ)充,這種情況,1)換波長(zhǎng)2)可以用柱切換的手段,將該段色譜流出物,切換到另一根色譜拄里,此時(shí),這根色譜柱可以任意改變流動(dòng)相組成,及比例,來(lái)證實(shí)是否真有雜質(zhì)混溶劑峰中3)可以用ELSD或RI檢測(cè)器,這類通用檢測(cè)器,流動(dòng)相要相應(yīng)變動(dòng),有時(shí)也能證明是否有雜質(zhì),當(dāng)然也可以收集上述段的流出物,用手動(dòng)進(jìn)樣的方式,再另一臺(tái)配有ELSD或RI檢測(cè)器的儀器上檢測(cè).輔料的干擾,換
15、輔料會(huì)影響工藝.不可取,那可以考慮色譜條件的微調(diào),流動(dòng)相比例改變,還是不行的話,更換不同填料的色譜柱,還不行的話,還可以加預(yù)柱,還不行,考慮針對(duì)該雜質(zhì)改邊波長(zhǎng),特別是用更高的波長(zhǎng)往往會(huì)消除干擾,也可以用上述柱切換的方法沒(méi)有紫外吸收的雜質(zhì),一般用ELSD或RI檢測(cè)器,也可以適當(dāng)找個(gè)較經(jīng)典的衍生法, 28雜質(zhì)之間分離不好,往往會(huì)造成雜質(zhì)的真實(shí)含量無(wú)法判斷,調(diào)流動(dòng)相比例,更換柱子,也可以嘗試選用柱切換或收集該段流出物,手動(dòng)再進(jìn)到另一臺(tái)液相.多種辦法配合使用,減少建立標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間,而且會(huì)得到更準(zhǔn)確的結(jié)果.另外要提的是要時(shí)刻觀注主成份自身對(duì)照面積和供試品主峰面積之間的倍數(shù)關(guān)系,正常情況下,肯定是倍數(shù)關(guān)系,
16、也有供試品主峰拖尾時(shí),不成倍數(shù)關(guān)系,此時(shí)往往也會(huì)造成對(duì)雜質(zhì)含量的誤判,一定要查明原因,排除操作問(wèn)題后,最好要解決拖尾問(wèn)題 29如果自身對(duì)照和供試品主峰都出現(xiàn)拖尾,而一些雜質(zhì)峰又沒(méi)有拖尾,此時(shí)會(huì)出現(xiàn)實(shí)際超過(guò)限度的雜質(zhì)此刻是合格的,因?yàn)樽陨韺?duì)照主峰因拖尾而虛大,如果被仿制標(biāo)準(zhǔn)中出現(xiàn)自身對(duì)照為1%時(shí),而某些單雜卻要求不得過(guò)0.1%或0.2%時(shí),要保證主成份的1%0.1%之間呈線性關(guān)系.不能只觀注0.05%的定量限(報(bào)告限)是否大于10良好的儀器維護(hù)是保證準(zhǔn)確測(cè)定的基礎(chǔ),因?yàn)楝F(xiàn)在很多原料都要求了0.10%的雜質(zhì)限度.較大的基線波動(dòng)會(huì)干擾判斷,日常使用的液相要每隔一陣,進(jìn)一下這種低濃度溶液,測(cè)定其基線波
17、動(dòng),和信噪比S/N,并記錄,一旦某次信噪比有明顯變?cè)?就因該提起警覺(jué).而不能看計(jì)量局的那種檢定. 30 微量雜質(zhì)檢查純度試驗(yàn)HPLC手性分離 晶型檢查異構(gòu)體檢查有關(guān)物質(zhì)檢查紅外光譜法熱分析法X射線粉末衍射法 315.殘留溶劑的檢查 殘留溶劑研究的基本原則 確定殘留溶劑的研究對(duì)象 殘留溶劑分類及研究原則 研究結(jié)果的分析及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定 殘留溶劑表示方法 A.允許日接觸量 PDE B.濃度限度(%)= 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的一般原則及階段性要求 32藥物中常見(jiàn)殘留溶劑及其限度第一類溶劑溶劑名稱PDE值(mg/天)限度(%)苯0.020.0002四氯化碳0.040.00041,2-二氯乙烷0.050.000
18、51,1-二氯乙烷0.080.00081,1,1-三氯乙烷15.00.15 33第二類溶劑溶劑名稱PDE值(mg/天)限度(%)乙腈4.10.041氯苯3.60.036三氯甲烷0.60.006環(huán)己烷38.80.3881,2-二氯乙烯18.70.187二氯甲烷6.00.06乙二醇6.20.062甲酰胺2.20.022正已烷2.90.029甲醇30.00.3甲基環(huán)已烷11.80.118N-甲基吡咯烷酮5.30.053吡啶2.00.02甲苯8.90.089N,N-二甲氧基甲酰胺8.80.0881,4-二氧六環(huán)3.80.038 34第三類溶劑溶劑名稱PDE值(mg/天)限度(%)乙酸50.00.5丙酮50.00.5正丁醇50.00.5二甲亞砜50.00.5乙醇50.00.5乙酸乙酯50.00.5乙醚50.00.5正丙醇50.00.5異丙醇50.00.5異丁醇50.00.5 35尚無(wú)足夠毒性資料的溶劑 1,1-二乙氧基丙烷 1,1-二甲氧基甲烷 2,2-二甲氧基丙烷 異辛烷 異丙醚 甲基異丙基酮 甲基四氫呋喃 石油醚 三氯乙酸 三氟乙酸 36殘留溶劑要注意的是頂空進(jìn)樣方法驗(yàn)證中不能盲目的按藥典里附錄中提到的頂空時(shí)間一般為30min.根據(jù)實(shí)際情況,一些如正己烷這類溶劑.很快會(huì)氣液平衡,而象乙醇這類溶劑特別在水中,因氫健原因,氣液平衡較慢
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