生物制品(含體外診斷試劑)注冊分類及申報資料要求

1、生物制品（含體外診斷試劑）注冊分類及申報資料要求生物制品是指以微生物、細(xì)胞、動物或人源組織和體液等為起始原材料，用生物 學(xué)技術(shù)制成，用于預(yù)防、治療和診斷人類疾病的制劑。為規(guī)范生物制品注冊申報 和管理，將生物制品分為預(yù)防用生物制品、治療用生物制品和按生物制品管理的 體外診斷試劑。預(yù)防用生物制品是指為預(yù)防、控制疾病的發(fā)生、流行，用于人體免疫接種的疫苗 類生物制品，包括免疫規(guī)劃疫苗和非免疫規(guī)劃疫苗。治療用生物制品是指用于人類疾病治療的生物制品，如采用不同表達(dá)系統(tǒng)的工程 細(xì)胞（如細(xì)菌、酵母、昆蟲、植物和哺乳動物細(xì)胞）所制備的蛋白質(zhì)、多肽及其 衍生物；細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品；變態(tài)反應(yīng)原制品；微生態(tài)制品；

2、人或者動物 組織或者體液提取或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的制品等。生物制品類體內(nèi) 診斷試劑按照治療用生物制品管理。按照生物制品管理的體外診斷試劑包括用于血源篩查的體外診斷試劑、采用放射 性核素標(biāo)記的體外診斷試劑等。藥品注冊分類在提出上市申請時確定，審評過程中不因其他藥品在境內(nèi)外上市而 變更。第一部分預(yù)防用生物制品一、注冊分類1類：創(chuàng)新型疫畝：境內(nèi)外均未上市的疫畝：無有效預(yù)防手段疾病的疫苗。在已上市疫苗基礎(chǔ)上開發(fā)的新抗原形式，如新基因重組疫苗、新核酸疫苗、 已上市多糖疫苗基礎(chǔ)上制備的新的結(jié)合疫苗等。含新佐劑或新佐劑系統(tǒng)的疫苗。含新抗原或新抗原形式的多聯(lián)/多價疫苗。2類：改良型疫苗：對境內(nèi)或境外

3、已上市疫畝產(chǎn)品進(jìn)行改良，使新產(chǎn)品的安全性、 有效性、質(zhì)量可控性有改進(jìn)，且具有明顯優(yōu)勢的疫苗，包括：在境內(nèi)或境外已上市產(chǎn)品基礎(chǔ)上改變抗原譜或型別，且具有明顯臨床優(yōu)勢的 疫苗。具有重大技術(shù)改進(jìn)的疫苗，包括對疫苗菌毒種/細(xì)胞基質(zhì)/生產(chǎn)工藝/劑型等的 改進(jìn)。（如更換為其他表達(dá)體系或細(xì)胞基質(zhì)的疫苗；更換菌毒株或?qū)σ焉鲜芯?株進(jìn)行改造；對已上市細(xì)胞基質(zhì)或目的基因進(jìn)行改造；非純化疫苗改進(jìn)為純化疫 苗；全細(xì)胞疫苗改進(jìn)為組分疫苗等）已有同類產(chǎn)品上市的疫苗組成的新的多聯(lián)/多價疫苗。改變給藥途徑，且具有明顯臨床優(yōu)勢的疫苗。改變免疫劑量或免疫程序,且新免疫劑量或免疫程序具有明顯臨床優(yōu)勢的疫 苗。改變適用人群的疫苗。

4、3類：境內(nèi)或境外已上市的疫畝：境外生產(chǎn)的境外已上市、境內(nèi)未上市的疫苗申報上市。境外已上市、境內(nèi)未上市的疫苗申報在境內(nèi)生產(chǎn)上市。境內(nèi)已上市疫苗。二、申報資料要求證明性文件參考相關(guān)受理審查指南。對疫苗臨床試驗申請及上市注冊申請，申請人應(yīng)當(dāng)按照M4 :人用藥物注冊申 請通用技術(shù)文檔（CTD ）（以下簡稱CTD ）撰寫申報資料。區(qū)域性信息32R 要求見附件。申報資料具體內(nèi)容除應(yīng)符合CTD格式要求外，還應(yīng)符合不斷更新的相關(guān)法規(guī)及 技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。根據(jù)藥品的研發(fā)規(guī)律，在申報的不同階段，藥學(xué)研究，包 括工藝和質(zhì)控是逐步遞進(jìn)和完善的過程。不同生物制品也各有其藥學(xué)特點。如果 申請人認(rèn)為不必提交申報資料要求的

5、某項或某些研究，應(yīng)標(biāo)明不適用，并提出充 分依據(jù)。ICH M4中對生物制品的要求主要針對基因工程重組產(chǎn)品，根據(jù)疫苗研究的特點，還需要考慮：藥學(xué)方面：.不同種類疫苗藥學(xué)資料的考慮在ICH M4基本框架的基礎(chǔ)上，應(yīng)根據(jù)疫苗特點提交生產(chǎn)用菌（毒）種、工藝開 發(fā)、工藝描述、質(zhì)量特性研究等資料。.種子批及細(xì)胞基質(zhì)的考慮對于涉及病毒毒種的疫苗申報資料,應(yīng)在3.2.S.2.3部分提交生產(chǎn)用毒種資料。在3.2.S.2.3提供生產(chǎn)用菌（毒）種種子批和生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)種子批中檢院或相 關(guān)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可的第三方檢定機(jī)構(gòu)復(fù)核檢定報告。.佐劑佐劑相關(guān)研究資料提交至以下兩個部分：在3.2.P提交佐劑的概述；在32A.3 提

6、交完整的藥學(xué)研究信息,包括原材料、工藝、質(zhì)量屬性、檢測方法、穩(wěn)定性等。.外源因子安全性評價2.多聯(lián)/多價疫苗應(yīng)按照相關(guān)技術(shù)指南進(jìn)行外源因子安全性系統(tǒng)分析。整體上，傳統(tǒng)疫苗參照疫苗 相關(guān)要求，重組疫苗可參照重組治療用生物制品相關(guān)要求。目標(biāo)病毒滅活驗證資料在3.2.S.2.5工藝驗證部分提交。非目標(biāo)病毒的去除/滅活驗證研究在3.2A2外源因子安全性評價部分提交。.多聯(lián)/多價疫苗對于多價疫苗，根據(jù)各型組分生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制的差異情況考慮申報資料的組 織方式,如果較為相似,可在同一3.2.S章節(jié)中描述，如果差異較大，可分別提 交單獨的32s章節(jié)。當(dāng)產(chǎn)品含有多種組分時（例如聯(lián)合疫苗，或附帶稀釋劑），可每

7、個組分分別提供 一個完整的原液和/或制劑章節(jié)。非臨床研究方面：1 .佐劑對于佐劑，如有藥代、毒理學(xué)研究,按照ICH M4基本框架在相應(yīng)部分提交；使 用佐劑類型、添加佐劑必要性及佐劑/抗原配比合理性、佐劑機(jī)制等研究內(nèi)容在 4.2.1.1主要藥效學(xué)部分提交。多聯(lián)/多價疫苗抗原配比合理性、多價疫苗抗體交叉保護(hù)活性研究內(nèi)容在4.2.1.1 主要藥效學(xué)部分提交。3.其他除常規(guī)安全性研究外，其他安全性研究可在423.7其他毒性研究部分提交。臨床試驗方面：試驗用藥物檢驗報告書及試驗用藥物試制記錄（包括安慰劑）應(yīng)歸入E3 :9.4.2 研究性產(chǎn)品的標(biāo)識，具體資料在16.附錄的16.1.6如使用1批以上藥物，接

8、受 特定批次試驗藥品究性產(chǎn)品的患者列表”中提交。申請人在完成臨床試驗提出藥品上市注冊申請時，應(yīng)在CTD基礎(chǔ)上以光盤形式 提交臨床試驗數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫格式及相關(guān)文件等具體要求見臨床試驗數(shù)據(jù)遞交相 關(guān)指導(dǎo)原則。境外申請人申請在境內(nèi)開展未成年人用疫苗臨床試驗的，應(yīng)至少取得境外含目標(biāo) 人群的I期臨床試驗數(shù)據(jù)。為應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國務(wù)院 衛(wèi)生健康主管部門認(rèn)定急需的疫苗除外。第二部分治療用生物制品一、注冊分類1類：創(chuàng)新型生物制品：境內(nèi)外均未上市的治療用生物制品。2類：改良型生物制品：對境內(nèi)或境外已上市制品進(jìn)行改良，使新產(chǎn)品的安全性、 有效性、質(zhì)量可控性有改進(jìn)，且具有明顯優(yōu)勢的治療用生物制

9、品。在已上市制品基礎(chǔ)上，對其劑型、給藥途徑等進(jìn)行優(yōu)化,且具有明顯臨床優(yōu) 勢的生物制品。增加境內(nèi)外均未獲批的新適應(yīng)癥和/或改變用藥人群。已有同類制品上市的生物制品組成新的復(fù)方制品。在已上市制品基礎(chǔ)上,具有重大技術(shù)改進(jìn)的生物制品,如重組技術(shù)替代生物 組織提取技術(shù)；較已上市制品改變氨基酸位點或表達(dá)系統(tǒng)、宿主細(xì)胞后具有明顯 臨床優(yōu)勢等。3類：境內(nèi)或境外已上市生物制品：境外生產(chǎn)的境外已上市、境內(nèi)未上市的生物制品申報上市。境外已上市、境內(nèi)未上市的生物制品申報在境內(nèi)生產(chǎn)上市。生物類似藥。其他生物制品。二、申報資料要求.對于治療用生物制品臨床試驗申請及上市注冊申請，申請人應(yīng)當(dāng)按照M4 :人用藥物注冊申請通用技

10、術(shù)文檔（CTD ）（以下簡稱CTD ）撰寫申報資料。區(qū)域性信息3.2.R要求見附件。.申報資料具體內(nèi)容除應(yīng)符合CTD格式要求外,還應(yīng)符合不斷更新的相關(guān)法規(guī) 及技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。根據(jù)藥品的研發(fā)規(guī)律，在申報的不同階段，藥學(xué)研究， 包括工藝和質(zhì)控是逐步遞進(jìn)和完善的過程。不同生物制品也各有其藥學(xué)特點。如 果申請人認(rèn)為不必提交申報資料要求的某項或某些研究，應(yīng)標(biāo)明不適用，并提出 充分依據(jù)。.對于生物類似藥，質(zhì)量相似性評價部分的內(nèi)容可在32R.6其他文件”中提交。.對于抗體藥物偶聯(lián)物或修飾類制品，小分子藥物藥學(xué)研究資料可按照CTD格 式和內(nèi)容的要求單獨提交整套研究資料，也可在32S.2.3物料控制”中提交

11、所有 的藥學(xué)研究資料。.對于復(fù)方制品或多組分產(chǎn)品，可每個組分分別提交一個完整的原液和/或制劑 章節(jié)。.對于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品，可根據(jù)產(chǎn)品特點，在原液和/或制劑相應(yīng)部分提交 藥學(xué)研究資料，對于不適用的項目，可注明“不適用”。例如，關(guān)鍵原材料中的質(zhì) 粒和病毒載體的藥學(xué)研究資料，可參照CTD格式和內(nèi)容的要求在32S.2.3物料 控制部分提交完整的藥學(xué)研究資料。.申請人在完成臨床試驗提出藥品上市注冊申請時，應(yīng)在CTD基礎(chǔ)上以光盤形 式提交臨床試驗數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫格式及相關(guān)文件等具體要求見臨床試驗數(shù)據(jù)遞交 相關(guān)指導(dǎo)原則。.按規(guī)定免做臨床試驗的肌肉注射的普通或者特異性人免疫球蛋白、人血白蛋白 等,可以直接提

12、出上市申請。.生物制品類體內(nèi)診斷試劑按照CTD撰寫申報資料。第三部分按生物制品管理的體外診斷試劑一、注冊分類1類：創(chuàng)新型體外診斷試劑。2類：境內(nèi)外已上市的體外診斷試劑。二、申報資料要求體外診斷試劑可以直接提出上市申請。（一）概要.產(chǎn)品名稱.證明性文件.專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明.立題目的與依據(jù).自評估報告.產(chǎn)品說明書及起草說明.包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿.藥品通用名稱核定申請材料（如適用）（-）主要研究信息匯總表.產(chǎn)品基本信息.分析性能信息匯總.臨床試驗信息匯總（三）研究資料.主要原材料的研究資料.主要工藝過程及試驗方法的研究資料.參考值（范圍）確定資料.分析性能評估資料.穩(wěn)定性研究資料.制造和檢定記錄

13、，生產(chǎn)工藝（即制造及檢定規(guī)程）.臨床試驗資料三、申報資料項目說明（一）概要部分.產(chǎn)品名稱：可同時包括通用名稱、商品名稱和英文名稱。通用名稱應(yīng)當(dāng)符合中 國藥典等有關(guān)的命名原則。.證明性文件：按照體外診斷試劑受理審查指南要求提交證明文件。.專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明。.立題目的與依據(jù)：包括國內(nèi)外有關(guān)該品研發(fā)、生產(chǎn)、使用情況及相關(guān)文獻(xiàn)資料。.自評估報告產(chǎn)品的預(yù)期用途：產(chǎn)品的預(yù)期用途，與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況, 如臨床適應(yīng)癥的發(fā)生率、易感人群等，相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。產(chǎn)品描述：產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格、所采用的方法、檢測所用儀器等。產(chǎn)品主 要研究結(jié)果的總結(jié)和

14、評價。有關(guān)生物安全性方面的說明：由于體外診斷試劑中的主要原材料可能是由各 種動物、病原體、人源的組織、體液或放射性同位素等材料經(jīng)處理或添加某些物 質(zhì)制備而成，為保證產(chǎn)品在運(yùn)輸、使用過程中使用者和環(huán)境的安全，研究者應(yīng)對 上述原材料所采用的保護(hù)性措施進(jìn)行說明。其他：包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況。相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法 及臨床應(yīng)用情況，申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。對于創(chuàng)新型診斷試 劑產(chǎn)品，需提供被測物與預(yù)期適用的臨床適應(yīng)癥之間關(guān)系的文獻(xiàn)資料。申請人應(yīng) 建立科學(xué)委員會，對品種研發(fā)過程及結(jié)果等進(jìn)行全面審核，保障數(shù)據(jù)的科學(xué)性、 完整性和真實性。申請人應(yīng)一并提交對研究資料的自查報告。.產(chǎn)品

15、說明書及起草說明：產(chǎn)品說明書應(yīng)當(dāng)符合有關(guān)要求并參考有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原 則編寫。.包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿：產(chǎn)品外包裝上的標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)包括通用名稱、上市許可持有 人、生產(chǎn)企業(yè)名稱、產(chǎn)品批號、注意事項等?？赏瑫r標(biāo)注產(chǎn)品的通用名稱、商品 名稱和英文名。對于體外診斷試劑產(chǎn)品中的各種組分如校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、清洗液等，其包裝、標(biāo) 簽上應(yīng)當(dāng)標(biāo)注該組分的中文名稱和批號。如果同批號產(chǎn)品、不同批號的各種組分 不能替換，則既要注明產(chǎn)品批號，也應(yīng)注明各種組分的批號。.藥品通用名稱核定申請材料（如適用）（-）主要研究信息匯總.產(chǎn)品基本信息：申請人、上市許可持有人、生產(chǎn)地址、包裝地址等。試驗方法、 檢測所用儀器等。.分析性能信息匯總：主

16、要分析性能指標(biāo)包括最低檢出限、分析特異性、檢測 范圍、測定準(zhǔn)確性（定量測定產(chǎn)品）、批內(nèi)精空性、批間精密性，保存條件及有 效期等。.臨床試驗信息匯總：包括臨床試驗機(jī)構(gòu)、臨床研究方案、總樣本數(shù)、各臨床 單位臨床研究樣本數(shù)、樣本信息、臨床研究結(jié)果,采用的其他試驗方法或其他診 斷試劑產(chǎn)品的基本信息等。（三）研究斐料.主要原材料的研究資料放射性核素標(biāo)記產(chǎn)品：固相載體、抗原、抗體、放射性核素、質(zhì)控品、標(biāo) 準(zhǔn)品（校準(zhǔn)品）及企業(yè)參考品等。應(yīng)提供來源、制備及其質(zhì)量控制方面的研究資 料。對于質(zhì)控品、標(biāo)準(zhǔn)品（校準(zhǔn)品）、企業(yè)參考品,還應(yīng)提供定值或溯源的研究 資料等。基于免疫學(xué)方法產(chǎn)品：固相載體、顯色系統(tǒng)、抗原、抗體、

17、質(zhì)控品及企業(yè) 參考品等，應(yīng)提供來源、制備及其質(zhì)量控制方面的研究資料。對于質(zhì)控品、標(biāo)準(zhǔn) 品（校準(zhǔn)品）、企業(yè)參考品,還應(yīng)提供定值或溯源的研究資料等。病原微生物核酸檢測試劑盒：引物、探針、酶、dNTP、核酸提取分離/純 化系統(tǒng)、顯色系統(tǒng)、質(zhì)控品、內(nèi)標(biāo)及企業(yè)參考品等。應(yīng)提供來源、制備及質(zhì)量控 制等的研究資料。對于質(zhì)控品、內(nèi)標(biāo)、企業(yè)參考品還應(yīng)提供定值或溯源的試驗資 料等。.主要工藝過程及試驗方法的研究資料放射性核素標(biāo)記產(chǎn)品：固相載體的包被、放射性核素的標(biāo)記，樣本采集及 處理、反應(yīng)體系的建立、質(zhì)控方法的研究等?；诿庖邔W(xué)方法產(chǎn)品：包括固相載體的包被、顯色系統(tǒng)、樣本采集及處理、 反應(yīng)體系的建立、質(zhì)控方法的研

18、究等。病原微生物核酸檢測試劑盒：樣本處理、樣本用量、試劑用量、核酸分離 /純化工藝、反應(yīng)體系的建立、質(zhì)控方法的研究，對于不同適用機(jī)型試驗方法的 研究。.參考值（范圍）確定資料：對陰性樣本、最低檢出限樣本等進(jìn)行測定,對測 定結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析后確定參考值（范圍），說明把握度及可信區(qū)間。.分析性能評估資料包括最低檢出限、分析特異性（包括抗凝劑的選擇、內(nèi)源性干擾物質(zhì)的干 擾、相關(guān)疾病樣本的干擾）、檢測范圍、測定準(zhǔn)確性、批內(nèi)精空性、批間精變性、 與已批準(zhǔn)注冊產(chǎn)品的對比研究等項目。對于病原微生物核酸檢測產(chǎn)品還應(yīng)考慮對 國內(nèi)主要亞型或基因型樣本的測定。對于最低出限，應(yīng)說明把握度及可信區(qū)間。應(yīng)當(dāng)采用多批產(chǎn)品進(jìn)行上述等項目的性能評估。通過對多批產(chǎn)品性能評估 結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，以有效地控制產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn) 定。注冊申請中包括不同的包