難治性抑郁的臨床問題--精品醫(yī)學(xué)課件

1、難治性抑郁癥的臨床問題 提 綱難治性抑郁癥的診治原則STAR*D的主要結(jié)果與啟發(fā)難治性抑郁癥是指：Non-response DepressionTreatment-Resistant DepressionRefractory DepressionAll 3 above難治性抑郁癥 Treatment-Resistant Depression (TRD) Non-response Depression（治療無反應(yīng)抑郁癥） Refractory Depression (頑固性抑郁癥）廣義：抑郁癥患者對最初的抗抑郁藥物治療缺乏有效反應(yīng)或反應(yīng)不足。（3050%） 狹義：至少經(jīng)過兩種或兩種以上作用機(jī)理不

2、同的抗抑郁藥，在足劑量、足療程治療(6周)后，抑郁癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。 10%-30% Thaes ME,Kupfer DJ. J Consult Clin Psychol. 1996; 64:646Souery D et al. Eur Neuropsychopharmocol. 1999;9:83定 義難治性抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)分級1 至少用一種抗抑郁劑充分治療無效2 1+另一種作用機(jī)制不同的抗抑郁劑充分治療無效3 2+用三環(huán)類抗抑郁劑充分治療無效4 3+用單胺氧化酶抑制劑充分治療無效5 4+用一個療程的電休克治療無效1： 治療不敏感性抑郁癥（6周）2-4：難治性抑郁癥5： 頑固性抑郁癥Thase

3、& Rush(1995)抑郁治療無效的預(yù)測因素Axis II 人格障礙共患焦慮初始治療延遲物質(zhì)濫用家族史發(fā)病時間抑郁類型（雙相、精神病性）軀體疾?。椎停┧幬飫恿W(xué)因素： 合用代謝誘導(dǎo)劑 快代謝型Anita S. Kablinger, Treatment Resistent Depression難治性抑郁癥的可能成因John Greden，J Clin psychiatry, 2001;62(Suppl. 16):26-31 Norepinephrine Serotonin難治性抑郁癥診療現(xiàn)狀超過50%接受單藥治療的患者未獲得完全緩解約有1/3的抑郁癥患者對各類抗抑郁藥物反應(yīng)不佳 目前由于缺乏

4、標(biāo)準(zhǔn)和明確的定義，難治性單相抑郁的發(fā)生率很難確定抑郁治療的有效性缺乏金標(biāo)準(zhǔn)Rush AJ, et al, boil Psychiatry 2003;53:743-753 難治性抑郁目前的診斷指南CPMP指南Thase -Rush分期模型 馬薩諸塞州立總醫(yī)院分期方法Souery執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)CPMP 指南 Committee for Proprietary Medical Products（專賣醫(yī)藥產(chǎn)品委員會 ）歐洲藥物制品審定委員會專門審定管理用于人體的藥物科學(xué)委員會關(guān)于難治性抑郁癥的定義2002年10月正式公布使用連續(xù)使用2種類別的藥物，使用足夠的劑量，足夠的時間，難以達(dá)到可接受的治療效果未定義劑

5、量和持續(xù)時間Thase - Rush 分期Thase和Rush首先提出了對難治性抑郁癥進(jìn)行分級的觀念該模型是目前非常實(shí)用也是發(fā)展較完善的一種模式Thase - Rush 分期分級定義1至少用一種抗抑郁藥充分治療而無效2在1級基礎(chǔ)上，另一種作用機(jī)理不同的抗抑郁藥充分治療無效3在2級基礎(chǔ)上，用三環(huán)類抗抑郁藥充分治療仍無效4在3級基礎(chǔ)上，用單胺氧化酶抑制劑充分治療仍無效5在4級基礎(chǔ)上，用一個療程的電休克治療無效 Thase ME, Rush AL. Treatment-resistant depression. In: Bloom FE, Kupfer DJ, eds. Pshychopharmac

6、olagy. The Fourth Generation Of Progress, New York, NY: Raven Press; 1995: 1081馬薩諸塞州立總醫(yī)院分期方法 Massachusetts General Hospital Staging Method 由Fava提出用一種上市的抗抑郁藥治療無效（nonresponse，足量治療至少六周）計(jì)1分劑量，療程優(yōu)化，使用增效治療或合并治療再增加分（0.5/優(yōu)化治療方案）使用ECT加3分分?jǐn)?shù)越高越難治Fava M. Diagnosis and definition of treatment resistant depressio

7、n. Biol Psychiatry. 2003；53：649659馬薩諸塞州立總醫(yī)院分期方法量化觀念考慮了治療方案的優(yōu)化和強(qiáng)度考慮了增效治療和聯(lián)合治療沒有考慮抗抑郁藥的不同和分級Souery操作標(biāo)準(zhǔn) Souery et al Operational Criteria 歐洲TRD的定義由Souery及其同事提出提出了慢性難治性抑郁癥的概念（CRD，chronic resistant depression） Souery D, Amsterdam J, de Montigny C, et al. Treatment resistant depression methodological over

8、view and operational criteria. Eur Neuropsychopharmacol.1999;9:83-91Souery操作標(biāo)準(zhǔn)單藥治療減 量加 量換 藥TCALi、T3聯(lián)合用藥，ECT抑郁癥 繼續(xù)治療鞏固治療46個月 維持原劑量，維持時間視病情而定完全緩解嚴(yán)重不良反應(yīng)有效有效有效有效或者有效無效無效無效無效部分緩解或無效無效有維持治 療治療指征完全緩解中國抑郁障礙防治指南，2003對TRD治療策略的調(diào)查Fredman et al. J Clin Psychiatry 2000; 61: 403-408.Mischoulon et al. Can J Psychia

9、try 2000; 45: 476-481. Raise doseAugment / combineSwitch to non-SSRISwitch to alternative SSRIPreference (%)Surveys indicate raising the dose of SSRI is the most popular strategy when dealing with patients showing partial response to SSRIDose and duration of medications not available* Study of 466 c

10、linicians and psychiatrists“難治性抑郁癥”再評估診斷是否正確雙相？精神科或軀體共病？足夠的治療劑量和治療時間治療的依從性如何（20%因依從性差所致）-藥物濃度難治性抑郁癥的藥物治療建議增加抗抑郁藥的劑量換藥增效（強(qiáng)化）治療聯(lián)合治療ECT以上都對換藥后約50%的病人有效轉(zhuǎn)換有效率SSRI to TCA46-73%SSRI to 其它 SSRI50-60%SSRI to 文拉法辛33-70%SSRI to丁氨苯丙酮56%SSRI to米氮平67%Howland RH, Thase M. J Pract Psych 1999; 5:216-23增效治療抗抑郁藥物合并增效劑

11、Li，T3聯(lián)用丁螺環(huán)酮心得安多巴胺能藥物，如抗帕金森藥物中樞神經(jīng)興奮藥，如安非他明聯(lián)用BDZ聯(lián)用新型抗精神病藥物聯(lián)用抗癲癇藥物肌醇雌激素、脫氫表雄(甾)酮（DHEA）葉酸，s腺苷甲硫氨酸（SAMe）Omega3脂肪酸 增效劑的選擇療效增效劑肯定鋰鹽，T3建議多巴胺能藥物，中樞神經(jīng)興奮藥，新型抗精神病藥，葉酸可能Modafinil，阿片類藥物，SAMe， DHEA，雌激素有爭議丁螺環(huán)酮，心得安，肌醇Fava. Augmentation and combination strategies in treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry.

12、2001;62:suppl 18:4-11不同類型或不同藥理機(jī)制抗抑郁藥聯(lián)用TCAs+SSRIsSSRI/SNRI + bupropionSSRI + NaSSASSRI + SSRITCAs+MOAIsTCAs+安非它酮ADs+ECT抗抑郁藥聯(lián)用療效合并用藥建議BupropionSSRI，米氮平SSRI，去甲丙咪嗪或TCAsSSRI，瑞博西汀SSRI可能文拉法辛SSRI，奈法唑酮SSRI有爭議SSRISSRIFava. Augmentation and combination strategies in treatment-resistant depression. J Clin Psych

13、iatry. 2001;62:suppl 18:4-11抗抑郁藥物的聯(lián)合應(yīng)用回顧聯(lián)用方案MAOI + TCASSRI + TCASSRI + SSRISSRI/SNRI + bupropionSSRI + moclobemideSSRI + NaSSALam et al, J Clin Psychiatry 2002證據(jù)Open/RCTOpen/RCT OpenOpenOpenOpen/RCTx3結(jié)果75/135 (56%)85/139 (61%)12/13 (92%)35/46 (76%)14/30 (47%)43/73 (59%) 結(jié)論: 針對難治性抑郁癥仍然鮮有證據(jù)支持抗抑郁藥物聯(lián)用方案

14、抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用的風(fēng)險與效益效益作用機(jī)制添加協(xié)同作用？基于患者對于首選藥物治療部分有效靶向殘留癥狀個體劑量不足？為保證副作用變小第2個藥物可以“首先針對副作用進(jìn)行選擇”Lam et al, J Clin Psychiatry 2002風(fēng)險不能明確是否有必要選擇2種藥物對治療方案不依從額外的不良反應(yīng)比單藥治療更昂貴？STAR*D是什么？Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) 抑郁癥的序列性治療選擇研究PubMed search (64) 主要參考文獻(xiàn)American Journal of Psychiatry

15、 (6)New England Journal of Medicine (2)背景療效（efficacy）有效性（effectiveness）有效（response） 完全緩解（remission）入組標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格寬松研究機(jī)構(gòu)挑選的患者醫(yī)生日常接觸到的廠商資助政府資助特點(diǎn)NIMH項(xiàng)目，耗時6年，投資3500萬美元規(guī)模最大的前瞻性研究。共有來自41個機(jī)構(gòu)的4000多個病人參與了該研究入組標(biāo)準(zhǔn)寬，因此本研究更能代表在臨床實(shí)踐中的患者?！癛eal world”門診患者，不伴精神病性癥狀主要研究目的目前的治療在現(xiàn)實(shí)中的通科和精神科機(jī)構(gòu)的有效性如何 ?對難治性抑郁癥，如何使治療結(jié)果達(dá)到最佳?多重評估癥狀臨床

16、痊愈（Remission）: QIDS-SR16 5; HAMD177有效（Response）: QIDS-SR 50%功能副反應(yīng)負(fù)擔(dān)患者和醫(yī)生滿意度醫(yī)療服務(wù)的利用和費(fèi)用1.入睡困難2.夜間失眠3.清晨失眠（早醒）4.嗜睡5.心境 (悲傷)6.食欲 (減退)7.食欲 (增加)8.體重 (降低)9.體重 (增加)10.注意力/決策11.自我評價12.自殺意念13.負(fù)疚14.活力/易疲勞15.精神運(yùn)動性遲緩16.精神運(yùn)動性激越QIDS = Quick Inventory for Depressive Symptomatology C = clinician rated SR = self-rate

17、d; 16 and 31 item versions; Rush AJ, et al. Int J Meth Psychiatr Res 2000;9:45-59.QIDS-C16()QIDS16量表的效度 QIDS-C/SR16(0-27)HRSD17(0-52)MADRS(0-60)無0-50-70- 8輕度6-108-139-18中度11-1514-1919-27重度16-2020-2528-36極重度21+26+37+Rush AJ, et al. Biol Psychiatry, 2003; Carmody TJ, et al., J Affect Disord研究方法隨機(jī)、開放性研

18、究(在第2-4階段 ) 每次臨床隨訪時進(jìn)行癥狀/副作用評定： 在第2、4、6、9和12周時臨床醫(yī)生以流程/監(jiān)督為指導(dǎo)“強(qiáng)制性的”劑量調(diào)整以實(shí)現(xiàn)臨床痊愈，直至達(dá)到推薦劑量的上限 對所有患者進(jìn)行教育Rush AJ, Trivedi M, Fava M. Am J Psychiatry. 2003 Feb;160(2):237. STAR*D 研究流程初始治療：西酞普蘭轉(zhuǎn)換：安非他酮（緩釋）、認(rèn)知治療、舍曲林、文拉法辛（緩釋）或增效：安非他酮（緩釋）、丁螺環(huán)酮、認(rèn)知治療（僅限于在第2階段中接受認(rèn)知治療者）轉(zhuǎn)換：安非他酮(緩釋）或文拉法辛（緩釋）轉(zhuǎn)換：米氮平或去甲替林或增效：鋰鹽或T3，僅與安非他酮(

19、緩釋)、舍曲林、文拉法辛(緩釋)轉(zhuǎn)換：反苯環(huán)丙胺或米氮平聯(lián)合文拉法辛（緩釋）第1階段第2階段第2a階段第3階段第4階段STAR*D的主要結(jié)果第1階段治療（2006年1月）西酞普蘭第2階段轉(zhuǎn)換選擇（2006年3月）布普品、舍曲林、文拉法辛第2階段強(qiáng)化治療（2006年5月）布普品、丁螺環(huán)酮第3階段轉(zhuǎn)換選擇（2006年6月）米氮平、去甲替林第3階段強(qiáng)化治療（2006年9月）鋰鹽、T3第4階段治療（2006年9月）反苯環(huán)丙胺、文拉法辛米氮平 總體療效結(jié)果（2006年11月）4個階段的比較認(rèn)知治療（2007年5月）單獨(dú)或聯(lián)合認(rèn)知治療的療效獲得知情同意書西酞普蘭隨訪第二階段療效滿意療效不滿意*STAR*D

20、研究開始和第一階段治療*定義為未獲臨床痊愈.Rush AJ, et al. Am J Psychiatry 2003;160:237.STAR*D初級保健機(jī)構(gòu)和精神科醫(yī)療機(jī)構(gòu)中第一階段臨床痊愈率* (N = 2,876)1臨床痊愈定義為HAM-D 7; QIDS-SR 5西酞普蘭平均劑量為41.8 mg (20-60 mg/day)Trivedi M et al., Am J Psychiatry 2006; 163:28-40 初級保健機(jī)構(gòu)和精神科醫(yī)療機(jī)構(gòu)中達(dá)到有效及臨床痊愈的時間接近 (N=2876)時間 (周)Trivedi et al., Am J Psychiatry 2006;16

21、3:28-40在最終治療有效的患者中，有2/3在6周內(nèi)起效n=2,876有效率 = 50% QIDS-SR16Trivedi et al., Am J Psychiatry, 163(1):28-40, 200665.2%在最終獲得臨床痊愈的患者中，有1/2在治療6周實(shí)現(xiàn)n=2,876臨床痊愈= QIDS-SR16 5Trivedi et al., Am J Psychiatry, 163(1):28-40, 200652.9%焦慮障礙共病與不能獲得痊愈相關(guān) (QIDS-SR16) (N=2876)比值比Trivedi et al., Am J Psychiatry, 163(1):28-40

22、, 2006(p=.02)(p=.0001)(p=.0007)(p=.02)(p=.03)(p=.12)伴隨的內(nèi)科疾病與不能獲得痊愈相關(guān) (QIDS-SR16) (N=2876)Trivedi et al., Am J Psychiatry, 163(1):28-40, 2006(p=.001)與GMC = 0相比比值比在所接受的治療策略范圍內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)分組舍曲林丁氨苯丙酮文拉法辛認(rèn)知治療CIT + BUP(279)CIT + BUS(286)CIT + CT轉(zhuǎn)換治療聯(lián)合（增效）治療獲得知情同意書治療策略是否接受?退出研究STAR*D第二階段治療選擇否是治療結(jié)果 (臨床痊愈率)(第二階段轉(zhuǎn)換治療

23、)Rush et al., N Engl J Med 2006;354(12):1231-42 達(dá)到臨床痊愈所需時間（周）(第二階段轉(zhuǎn)換治療)Rush et al., N Engl J Med 2006;354(12):1231-42 獲得臨床痊愈的時間（周）丁氨苯丙酮-SR舍曲林文拉法辛-XR累計(jì)的臨床痊愈率副反應(yīng) (第二階段轉(zhuǎn)換治療) BUP-SR SERT VEN-XR特征 (N=239) (N=238) (N=250) 第二階段最大副作用負(fù)擔(dān) (%)無副作用28.722.923.0輕微輕度32.438.532.3中度顯著31.027.135.4嚴(yán)重不能耐受7.911.59.3因不能耐受

24、而退出 (%)a 27.921.521.9a 包括無論何種原因在4周前退出者，4周后退出者僅限于患者認(rèn)為退出由于不能耐受的副作用所致Rush et al., N Engl J Med 2006;354(12):1231-42 在所接受的治療策略范圍內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)分組舍曲林丁氨苯丙酮文拉法辛認(rèn)知治療CIT + BUP(279)CIT + BUS(286)CIT + CT轉(zhuǎn)換治療聯(lián)合(增效)治療獲得知情同意書治療策略是否接受?退出研究STAR*D第二階段治療選擇否是治療結(jié)果 (臨床痊愈率)(第二階段增效治療)(n=279)(n=286)Trivedi et al., N Engl J Med 2006

25、;354(12):1243-52 獲得臨床痊愈所需時間（周）(第二階段增效治療)Trivedi et al., N Engl J Med 2006;354(12):1243-52 獲得臨床痊愈的時間（周）臨床痊愈的累計(jì)率安非他酮-SR丁螺環(huán)酮 副作用 (第二階段增效治療) BUP-SR BUS特征 (N=279) (N=286) 第二階段最大的副作用負(fù)擔(dān) (%)無副作用23.428.4輕微輕度49.040.5中度顯著23.427.2重度不能耐受4.23.9因?yàn)椴荒苣褪芏顺?(%)c12.721.0Trivedi et al., N Engl J Med 2006;354(12):1243-5

26、2 P 轉(zhuǎn)換治療組？兩組患者沒有可比性:大多數(shù)患者愿意僅在轉(zhuǎn)換或增效治療組內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)化分組，極少患者愿意隨機(jī)接受轉(zhuǎn)換治療或增效治療對西酞普蘭耐受良好且部分有效者更愿意接受增效治療，而其他患者更愿接受轉(zhuǎn)換治療Rush AJ: Am J Psychiatry 2007; 164:201-204STAR*D第二階段認(rèn)知治療的療效在所接受的治療策略范圍內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)分組舍曲林丁氨苯丙酮文拉法辛認(rèn)知治療CIT + BUP(279)CIT + BUS(286)CIT + CT轉(zhuǎn)換治療聯(lián)合(增效)治療獲得知情同意書治療策略是否接受?退出研究轉(zhuǎn)換成（單獨(dú)）認(rèn)知治療的療效否是轉(zhuǎn)換（單獨(dú)）認(rèn)知治療的療效比較臨床痊愈率

27、(n=36)(n=86)Thase et al., Am J Psychiatry 2007 164(5):739-752達(dá)到臨床痊愈的時間和累積臨床痊愈率換成認(rèn)知治療VS換成藥物L(fēng)og-rank=0.0067, p=0.9350. Thase et al., Am J Psychiatry 2007 164(5):739-752在所接受的治療策略范圍內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)分組舍曲林丁氨苯丙酮文拉法辛認(rèn)知治療CIT + BUP(279)CIT + BUS(286)CIT + CT轉(zhuǎn)換治療聯(lián)合(增效)治療獲得知情同意書治療策略是否接受?退出研究聯(lián)合（增效）認(rèn)知治療的療效否是聯(lián)合（增效）認(rèn)知治療的療效比較臨床

28、痊愈率)(n=65)(n=117)Thase et al., Am J Psychiatry 2007 164(5):739-752達(dá)到臨床痊愈的時間和累積臨床痊愈率聯(lián)合認(rèn)知治療VS聯(lián)合藥物 55.3天 40.1天Log-rank=5.2124, p=0.0224Thase et al., Am J Psychiatry 2007 164(5):739-752單獨(dú)或聯(lián)合認(rèn)知治療的有效率(QIDS-SR)(n=36)(n=86)(n=117)(n=65)Thase et al., Am J Psychiatry 2007 164(5):739-752在所接受的治療策略范圍內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)分組米氮平去甲

29、替林鋰鹽T3 轉(zhuǎn)換治療聯(lián)合(增效)治療獲得知情同意書治療策略是否接受?退出研究STAR*D第三階段治療選擇否是19.812.3在所接受的治療策略范圍內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)分組米氮平去甲替林鋰鹽T3 轉(zhuǎn)換治療聯(lián)合(增效)治療獲得知情同意書治療策略是否接受?退出研究STAR*D第三階段治療選擇否是15.9%24.7%因不良反應(yīng)脫落的更多減分少Nierenberg在所接受的治療策略范圍內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)分組反苯環(huán)丙胺文拉法新米氮平 轉(zhuǎn)換治療獲得知情同意書治療策略是否接受?退出研究STAR*D第四階段治療選擇否是13.7%6.9% McGrath因不良反應(yīng)脫落的更多減分值少Rush AJ et al. Am J Psyc

30、hiatry 163:11, 1905-1917, 2006所有病例的累積臨床痊愈率 (N= 3,671)* Including those with HRSD-1714 by ROA after enrollmentQIDS-SR 臨床痊愈率（%）30.613.7隨訪期患者的復(fù)發(fā)率（1年）Rush AJ et al. Am J Psychiatry 163:11, 1905-1917, 2006完全緩解后未完全緩解后33.5%58.6%STAR*D的主要結(jié)論盡管經(jīng)過急性期的積極治療后只有1/3患者獲得臨床痊愈，但經(jīng)過4個階段治療后的累積痊愈率為672個階段治療后有超過半數(shù)的患者獲得臨床痊愈，

31、此后的治療達(dá)到臨床痊愈的可能性很小慢性化、伴軀體疾病或其他精神障礙者需要更多次的治療臨床痊愈者的預(yù)后更好認(rèn)知治療與藥物治療的療效相當(dāng)，但起效較慢有必要通過研究確定個體化的多步驟的治療序列，開發(fā)廣譜的有效藥物難治性抑郁癥的藥物治療常通過增加抗抑郁藥的劑量來明確是否是真正的難治性換藥、增效（強(qiáng)化）治療和聯(lián)合治療ECT很有效Double-Blind Controlled Investigation of Transcranial Magnetic Stimulation for the Treatment of Resistant Major Depression Repetitive transcranial magnetic stimulation did not provide significantly greater improvement than did sham treatment. A 4-week course of rTMS, as administered in this study, was safe. A Randomi