腎小球疾病的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)理

1、腎小球疾病的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)理一、概述1933年 兔抗鼠腎毒血清腎炎模型成功50 年代 循環(huán)免疫復(fù)合物發(fā)病機(jī)理提出60 年代 免疫學(xué)發(fā)病機(jī)理公認(rèn)80 年代 原位免疫復(fù)合物發(fā)病機(jī)理提出腎小球腎炎免疫介導(dǎo)疾病體液免疫、細(xì)胞免疫： 始發(fā)因素 補(bǔ)體激活炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)： 腎小球損傷并出現(xiàn)臨床表現(xiàn)二、體液免疫反響發(fā)病循環(huán)免疫復(fù)合物()形成原位免疫復(fù)合物形成抗原 外源性抗原 藥物、食物 細(xì)菌 真菌 病毒 支原體，寄生蟲 其它 內(nèi)源性抗原 細(xì)胞成份：核、漿、膜 蛋白成份： , C1q 組織成份： 腫瘤、腎、腎小管 其它三、介導(dǎo)的發(fā)病機(jī)理一循環(huán)免疫復(fù)合物 發(fā)病機(jī)理概念在人體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)、去除及致病過程沉著的決定因素：

2、概念一些外源性抗原和內(nèi)源性抗原在體內(nèi)可刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，抗體與抗原形成復(fù)合物，由于腎小球的特殊構(gòu)造和功能，循環(huán)免疫復(fù)合物在某些情況下可在腎小球內(nèi)沉積或被腎小球捕獲，免疫復(fù)合物在局部可造成損傷，并激活炎癥介導(dǎo)系統(tǒng)，發(fā)生腎小球疾病。在人體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)、去除及致病過程在正常生理情況下，因?yàn)轶w內(nèi)存在完整的轉(zhuǎn)輸、去除循環(huán)免疫復(fù)合物的途徑，因此可防止循環(huán)免疫復(fù)合物沉積而導(dǎo)致腎疾病。圖. 循環(huán)免疫復(fù)合物在體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)、去除過程及致病途徑 沉著的決定因素：1. 的本身特性：大小及網(wǎng)絡(luò)樣構(gòu)造:超過2個抗原、抗體分子22易沉積在腎小球內(nèi)。 的類及亞類2. 結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)的能力3. 補(bǔ)體4. 單核巨噬細(xì)胞與系膜細(xì)胞 5.

3、腎小球的構(gòu)造和功能狀態(tài)的本身特性：大小及網(wǎng)絡(luò)樣構(gòu)造:超過2個抗原、抗體分子22易沉積在腎小球內(nèi)。 圖. 抗原、抗體比例及抗原的價數(shù)與網(wǎng)絡(luò)狀構(gòu)造的形成的構(gòu)造、類及亞類 圖. 免疫球蛋白G () 分子構(gòu)造簡圖表. 各種免疫球蛋白的主要理化及免疫特性 重鏈亞型G1,2,3,4 M1,2 A1,2 沉降系數(shù)6-7 19 7-11 8 6-7分子量(千道爾頓) 150-160 900 160-400 190 180血清半衰期(天)23 5 6 2.5 3合成率()33 7 25 0.02 0.5 補(bǔ)體結(jié)合能力有 最大 無 無 無抗細(xì)菌作用有 最強(qiáng) 有 ？ ？抗病毒作用有 有 最強(qiáng) ？ ？能否通過胎盤能

4、不能 不能 不能 不能結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)的能力紅細(xì)胞膜外表的1是決定紅細(xì)胞可否有效與循環(huán)免疫復(fù)合物結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵。在某些情況下紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的能力下降，造成容易沉積在腎小球 單獨(dú)的C1q分子對C1的親和力很低，因此C1常優(yōu)先與免疫復(fù)合物結(jié)合的C1q相結(jié)合 補(bǔ)體 補(bǔ)體活化后，C3b可以與免疫復(fù)合物結(jié)合，并抑制免疫復(fù)合物沉積，也可使之易被巨噬細(xì)胞和多型白細(xì)胞吞噬、去除。補(bǔ)體缺乏或低補(bǔ)體血癥容易發(fā)生免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球疾病。 補(bǔ)體系統(tǒng)的激活 補(bǔ)體系統(tǒng)各成分通常多以非活性狀態(tài)存在于血漿之中，當(dāng)其被激活物質(zhì)活化之后，才表現(xiàn)出各種生物學(xué)活性。 補(bǔ)體系統(tǒng)的激活可以從C1開場稱為經(jīng)典途徑 也可以越過C1、C2、C4，

5、從C3開場旁路激活途徑 一、經(jīng)典激活途徑參與補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑的成分包括C1C9。按其在激活過程中的作用，人為地分成三組，即識別單位C1q、C1r、C1s、活化單位C4、C2、C3和膜攻擊單位C5C9，分別在激活的不同階段即識別階段、活化階段和膜功擊階段中發(fā)揮作用。一識別階段 C1與抗原抗體復(fù)合物中免疫球蛋的補(bǔ)體結(jié)合點(diǎn) 相結(jié)合至C1酯酶形成的階段。 C1是由三個單位、和依賴結(jié)合成的結(jié)實(shí)的非活性大分子。二活化階段 C1作用于后續(xù)的補(bǔ)體成分，至形成C3轉(zhuǎn)化酶C42和C5轉(zhuǎn)化酶C423的階段三膜攻擊階段C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5后，繼而作用于后續(xù)的其他補(bǔ)體成分，最終導(dǎo)致細(xì)胞受損、細(xì)胞裂解的階段二、旁路激活途徑

6、旁路激活途徑與經(jīng)典激活途徑不同之處: 1. 激活是越過了C1、C4、C2三種成分，直接激活C3繼 而完成C5至C9各成分的連鎖反響;2. 激活物質(zhì)并非抗原抗體復(fù)合物而是細(xì)菌的細(xì)胞壁成分脂多糖，以及多糖、肽聚糖、磷壁酸和凝聚的和4等物質(zhì)。 旁路激活途徑在細(xì)菌性感染早期，尚未產(chǎn)生特異性抗體時，即可發(fā)揮重要的抗感染作用。 旁路途徑的激活在于激活物質(zhì)(例如細(xì)菌脂多糖、肽聚糖；病素感染細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞，痢疾阿米巴原蟲等)的出現(xiàn)。單核巨噬細(xì)胞與系膜細(xì)胞: 專職 肝臟內(nèi)的巨噬細(xì)胞： 在肝病變時去除免疫復(fù)合物的能力下降，易導(dǎo)致免疫復(fù)合物沉積。 : 非專職 腎臟系膜細(xì)胞：吞噬 二原位( )發(fā)病 機(jī)理 概念： 血循

7、環(huán)中的游離抗體或抗原與腎小球內(nèi)固有抗原或種植在腎小球的外源性抗原抗體相結(jié)合并在腎小球局部形成免疫復(fù)合物。 以腎小球固有成分作為抗原: 1、以腎小球基底膜為抗原，并最后導(dǎo)致腎小球基 底膜損傷 急進(jìn)性腎炎 I型 綜合征 2、以上皮細(xì)胞成分為抗原 實(shí)驗(yàn)性腎炎大鼠： 腎炎： 330近曲小管細(xì)胞刷狀緣 腎小球上皮細(xì)胞(足突細(xì)胞) 3、 系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)成分為抗原 實(shí)驗(yàn)性腎炎大鼠： 抗1腎炎構(gòu)造成分一、膠原成分：型膠原二、非膠原成分：1. 糖蛋白： 層粘連蛋白() 纖維連結(jié)蛋白() 其它2. 蛋白多糖：硫酸類肝素 硫酸軟骨素 透明質(zhì)酸種植抗原: 腎小球含有硫酸肝素類蛋白聚糖，因而帶負(fù)電荷；當(dāng)帶正電荷的蛋

8、白可通過電荷吸附種植于腎小球基底膜上，導(dǎo)致原位免疫復(fù)合物形成。相關(guān)腎炎： 抗 抗體常帶正電荷，吸附在腎小球基底膜上皮細(xì)胞側(cè) 血液中抗原某些與腎小球?yàn)V過膜有特殊親和性的物質(zhì)也可以作為種植抗原，導(dǎo)致在腎小球局部免疫復(fù)合物形成。如 抗免疫復(fù)合物。三免疫球蛋白直接活化腎小球 固有細(xì)胞配受體學(xué)說血通過直接與系膜細(xì)胞受體相結(jié)合，導(dǎo)致腎病發(fā)生. 四、細(xì)胞免疫T細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答反響中的研究 T細(xì)胞既能發(fā)揮效應(yīng)細(xì)胞作用，如 、，又具有免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)作用，如、細(xì)胞；分類見下表： 表. T淋巴細(xì)胞亞群的分類外表標(biāo)志識別限制主要功能殺傷性T細(xì)胞3+ 4+ 8+I類抗原殺傷靶細(xì)胞 (, )分泌抑制性T細(xì)胞3+ 4+ 8

9、+抑制靶細(xì)胞功能()分泌誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞3+ 4+ 8-類抗原分泌淋巴因子()輔助巨噬細(xì)胞應(yīng)答遲發(fā)型超敏反響性T細(xì)胞3+ 4+ 8-類抗原分泌和白細(xì)胞()移動抑制因子()抗抑制性T細(xì)胞3+ 4+ 8- ？分泌因子，對抗抑(制性T細(xì)胞功能 進(jìn)入機(jī)體內(nèi)抗原被抗原呈遞細(xì)胞()識別并加工處理，與類組織相容性抗原()結(jié)合，這種復(fù)合物被T細(xì)胞識別并結(jié)合到T細(xì)胞受體，使T細(xì)胞活化，T細(xì)胞增殖、分泌細(xì)胞因子直接造成組織損傷，或活化B細(xì)胞。細(xì)胞免疫在腎炎發(fā)病機(jī)理中的作用 最近有許多研究報道細(xì)胞免疫直接介導(dǎo)腎小球腎炎的發(fā)生，如用抗原免疫過的4+ T細(xì)胞注入大鼠體內(nèi)，35天后出現(xiàn)腎炎征狀; 抗8單抗可以有效地治療實(shí)

10、驗(yàn)性自身免疫腎小球腎炎。但在人類尚缺乏直接證據(jù)。五、炎癥反響導(dǎo)致腎小球疾病抗原/抗體復(fù)合物 炎癥反響 (腎小球) (炎癥細(xì)胞炎癥介質(zhì)) 腎臟損傷一炎癥細(xì)胞 腎臟固有細(xì)胞： 腎小球系膜細(xì)胞 腎小球臟層上皮細(xì)胞(足突細(xì)胞) 腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞 腎內(nèi)浸潤細(xì)胞： 單核/巨噬細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 血小板二、炎癥介質(zhì)膜攻擊復(fù)合物， C59活性氧2，2O2, 1O2細(xì)胞因子：1，多肽生長因子：，細(xì)胞粘附分子： , ， 細(xì)胞粘附分子及其配體 免疫球蛋白基因超家族( , ): 1, 2, 1, 1(血小板-內(nèi)皮細(xì)胞1) 選擇素家族(): , , 選擇素配體(包括粘蛋白):唾液酸化的糖類( ) 1 1( ) 選擇

11、素糖蛋白配體-1(1),34整合素(): 4( 4)11181( 1)圖. 選擇素、粘蛋白、整合素和免疫球蛋白樣白細(xì)胞粘附分子 的構(gòu)造特點(diǎn)圖. 中性粒細(xì)胞粘附、穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞過程的模式圖 發(fā)病機(jī)理各論原發(fā)性腎小球疾病臨床表現(xiàn)分類 急性腎小球腎炎 急進(jìn)性腎小球腎炎 慢性腎小球腎炎 隱匿性腎小球腎炎 腎病綜合征發(fā)病機(jī)理各論一、急性鏈球菌感染后腎炎 (一) 病因和發(fā)病機(jī)理 致病抗原： -溶血性鏈球菌A族、 鏈球菌分泌 的陽性蛋白: M蛋白、內(nèi)鏈素 發(fā)病機(jī)理：循環(huán)免疫復(fù)合物: 原位免疫復(fù)合物： 抗原植入 直接激活補(bǔ)體旁路途徑 病變免疫復(fù)合物: 上皮下、系膜區(qū) 炎性細(xì)胞浸潤、炎癥介質(zhì) 免疫炎癥、組織損

12、傷 低補(bǔ)體血癥： C3發(fā)病機(jī)理各論二、 急進(jìn)性腎小球腎炎 原發(fā)和繼發(fā)原發(fā)病因分類： I型 原位 膠原非膠原區(qū)(1)：抗 型 免疫復(fù)合物 型 不清、血管炎 ()繼發(fā)病因分類： 系膜毛細(xì)血管性腎炎和膜性腎病 感染性疾病 腎炎 細(xì)胞免疫介導(dǎo)： T細(xì)胞發(fā)病機(jī)理各論原發(fā)性發(fā)病機(jī)理 病理特點(diǎn) 腎小球新月體形成 細(xì)胞: 腎小球上皮細(xì)胞-增殖、移行 淋巴細(xì)胞-浸潤 纖維蛋白/細(xì)胞外基質(zhì)-堆積1.腎小球內(nèi)抗抗體()沉積： 腎小球沿線樣 免疫炎癥2.腎小球免疫復(fù)合物沉積: 毛細(xì)血管袢、系膜區(qū)、補(bǔ)體沉積 免疫炎癥3.腎小球寡免疫復(fù)合物沉積: 細(xì)胞免疫: T細(xì)胞 淋巴因子 組織損傷 發(fā)病機(jī)理發(fā)病機(jī)理各論三、微小病變腎

13、病 病因: 抗原、藥物、感染、腫瘤，等 發(fā)病機(jī)制：足突融合 不清 足突裂隙膜蛋白( ,等) 腎小球基底膜陰性電荷 細(xì)胞免疫 體液免疫發(fā)病機(jī)理各論四、膜性腎病 上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉著 循環(huán)沉積：？ 原位為主：循環(huán)抗體與抗原蛋白 或上皮細(xì)胞蛋白成份 足突外表、近曲小管刷狀緣 330()大鼠 腎炎或植入抗原 補(bǔ)體系統(tǒng)參與發(fā)病：膜攻擊復(fù)合物C39: 補(bǔ)體依賴性發(fā)病機(jī)理各論五、 系膜增殖性腎炎(非): 系膜細(xì)胞增生，基質(zhì)增多， ， C3沉積 發(fā)病機(jī)制： 循環(huán)免疫復(fù)合物: 沉積在系膜區(qū) 原位免疫復(fù)合物： 1腎炎大鼠 系膜組織、吞噬細(xì)胞去除能力 局部免疫炎癥發(fā)病機(jī)理各論六、 膜增殖性腎炎(原發(fā)性):彌漫性增厚伴沉積物 I型： 內(nèi)皮下，為主 ，C3腎炎因子 型：， C3 沉著為主(致密物沉著病 型: 內(nèi)皮下、上皮下及系膜區(qū) 發(fā)病機(jī)制： I型循環(huán)使內(nèi)皮細(xì)胞損傷，炎癥反響 型 變性發(fā)病機(jī)理各論七、腎病 單純或以為主的免疫球蛋白在腎小