生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)-第三章非口服給藥的吸收

1、生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué) Biopharmaceutics and Pharmacokinetics浙江大學(xué)藥學(xué)院藥物制劑研究所邱利焱 博士, 教授第三章 非口服給藥的吸收 內(nèi)容概要： 注射給藥 口腔粘膜給藥 皮膚給藥 鼻粘膜給藥 肺部給藥 直腸與陰道給藥 眼部給藥第一節(jié) 注射給藥適用對(duì)象： 1. 需迅速作用的藥物 2. 不宜口服的藥物 3. 適于不能口服給藥的病人 4. 需局部作用的藥物特點(diǎn)：作用迅速，一般全身作用一、給藥部位與吸收途徑 1.靜脈注射：作用迅速，生物利用度達(dá)100%， 水溶液或乳劑 2.肌內(nèi)注射 藥物 結(jié)締組織擴(kuò)散 毛細(xì)血管或淋巴管 體循環(huán) 容量2-5ml 溶媒為水、復(fù)合溶媒或

2、油 溶液劑或混懸劑。皮下注射： 藥物吸收慢，延長(zhǎng)藥物吸收 溶液劑，混懸劑，植入劑 1-2ml 皮內(nèi)注射： 藥物吸收差 0.1-0.2ml3皮下與皮內(nèi)注射 動(dòng)脈注射： 靶向性，無(wú)“肺首過(guò)效應(yīng)”，危險(xiǎn)性大 腹腔內(nèi)注射： 門靜脈吸收，肝首過(guò)效應(yīng)，危險(xiǎn)性大 鞘內(nèi)注射： 克服血腦屏障和血-腦脊液屏障4.其它部位注射二、影響注射給藥吸收的因素1生理因素 血流速度: 上臂三角肌大腿外側(cè)肌臀大肌 淋巴液流速2藥物理化性質(zhì) 油/水分配系數(shù)，分子量，溶解度 與蛋白質(zhì)結(jié)合成復(fù)合物3、劑型因素 藥物釋放速率： 水溶液水混懸液油溶液O/W乳劑W/O乳劑油混懸劑 （1）溶液型注射劑 混合溶媒：析出沉淀 pH：析出沉淀 滲

3、透壓：低滲（增加擴(kuò)散速率） 高滲（降低擴(kuò)散速率） 油：油相 水相 高分子附加劑 （2）混懸型注射劑： 藥物溶出，擴(kuò)散，吸收。 易被單核巨噬細(xì)胞吞噬（3）乳濁型注射劑： 靜注，巨噬細(xì)胞吞噬 肌注，淋巴管三、吸收實(shí)驗(yàn)法（一）按時(shí)間推移，追蹤所給藥物表現(xiàn)的生理活性， 以生物學(xué)定量法作為前提（二）測(cè)定血藥濃度，或在其他適當(dāng)臟器中的藥物量來(lái) 研究吸收（三）測(cè)定尿或其他排泄物中的藥物量（四）測(cè)定藥物從注射部位的消除第二節(jié) 口腔粘膜給藥 特點(diǎn)：使用方便安全局部作用： 溶液型或混懸型漱口劑，氣霧劑，膜劑，口腔片劑全身作用：舌下片，粘附片，貼膏一、口腔粘膜的結(jié)構(gòu)與生理 1、粘膜結(jié)構(gòu) 咀嚼粘膜：角質(zhì)化上皮，膠原樣

4、結(jié)締組織，25% 牙齦粘膜（厚度200m） 硬腭（250m） 內(nèi)襯粘膜：上皮未角化，塑性結(jié)締組織，60%， 頰粘膜（厚度500-800m，50.2cm2） 舌下黏膜（100-200m，26.5cm2） 特性粘膜：兼有角質(zhì)化上皮和未角化上皮，15% 舌背部 2、血流量： 血流量較大，存在分布區(qū)域差別 (頰黏膜2.40ml/(min cm2),舌下黏膜0.97) 避免肝臟首過(guò)作用 3、唾液： 0.5-1.5L，pH5.8-7.4，99%水， 含粘蛋白、淀粉酶、羧酸酯酶、肽酶 （一）生理因素 1）藥物吸收屏障：復(fù)層扁平細(xì)胞 2) 口腔粘膜滲透性介于皮膚和小腸黏膜之間 舌下粘膜頰粘膜牙齦粘膜硬腭粘膜

5、3) 唾液量大，無(wú)緩沖能力（最大影響因素） 4) 味覺(jué)要求高 5) 粘蛋白有利于黏膜貼附制劑的附著 6) 酶：活性低 7) 粘膜病變二、影響口腔粘膜吸收的因素 （二）劑型因素1給藥部位 舌下黏膜給藥： 藥物吸收迅速，給藥方便，避免首過(guò)作用，但保留時(shí)間短 制劑要求藥物溶出速度快、劑量小、作用強(qiáng) 頰黏膜給藥：保留時(shí)間較長(zhǎng)，加入生物黏附材料2藥物：脂溶性和解離度，分子量和粒子大小3吸收促進(jìn)劑 三、口腔粘膜給藥的研究方法（一）體外法： 人或動(dòng)物（豬，狗）離體口腔粘膜擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)（二）體內(nèi)法： 口腔灌流 測(cè)定血藥濃度或灌流液中藥物殘留量第三節(jié) 皮膚給藥一、皮膚的結(jié)構(gòu)與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn) 1皮膚的結(jié)構(gòu) 表皮-活性表皮

6、層，角質(zhì)層 真皮-毛發(fā)，毛囊，皮脂腺，汗腺，血管，神經(jīng) 皮下組織 2藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn) 細(xì)胞間隙擴(kuò)散 細(xì)胞膜擴(kuò)散二、影響藥物經(jīng)皮滲透的因素（一）生理因素 1. 年齡 2. 身體部位滲透性： 陰囊耳后腋窩區(qū)頭皮手臂腿部胸部 3. 水化程度 4. 微生物和酶 5. 積蓄作用 6. 溫度 7. 病變（二）藥物理化性質(zhì) 脂溶性 解離度 分子大小 熔點(diǎn) （三）劑型因素1.基質(zhì)性質(zhì)： 藥物與基質(zhì)的親和力 基質(zhì)pH2.透皮吸收促進(jìn)劑 有機(jī)溶劑：乙醇，丙二醇，醋酸乙酯，二甲亞砜 有機(jī)酸：油酸 脂肪醇：月桂醇，月桂氮酮 表面活性劑 角質(zhì)保濕劑3.離子導(dǎo)入技術(shù)三、經(jīng)皮吸收的研究方法 1體外經(jīng)皮滲透研究 單室擴(kuò)散池

7、，雙室擴(kuò)散池 2透皮吸收的體內(nèi)研究第四節(jié) 鼻粘膜給藥 一. 鼻腔的結(jié)構(gòu)與生理局部作用：殺菌，抗病毒，血管收縮，抗過(guò)敏 溶液劑，氣霧劑全身作用：滲透性高 避免肝臟首過(guò)作用，消化道降解 吸收程度和速度可與靜脈注射相當(dāng) 給藥方便 適用：口服個(gè)體差異大、生物利用度低的藥物 口服易破壞不吸收藥物二、影響鼻黏膜吸收的因素（一）生理因素 水性孔道分布較豐富 鼻腔血液循環(huán)和分泌機(jī)制受外界溫度，濕度， 及病理狀況影響 pH5.5-6.5 含多種酶 鼻黏膜纖毛的作用 吸收部位：鼻中隔和鼻甲粘膜表面 鼻腔嗅區(qū)，避開(kāi)血腦屏障（二）劑型因素 1藥物的脂溶性和解離度 2藥物分子量和粒子大?。?分子量：加入吸收促進(jìn)劑 粒子

8、大小：50m粒子在鼻腔中沉積 2m粒子被氣流帶入肺 2-20m可分布在吸收部位3吸收促進(jìn)劑與多肽蛋白類藥物的吸收（1）良好的鼻黏膜吸收促進(jìn)劑： 對(duì)鼻黏膜刺激性小 促進(jìn)作用強(qiáng) 對(duì)鼻纖毛功能影響小，無(wú)毒副作用。 （2）常用品種：月桂醇硫酸鈉，聚氧乙烯-月桂醇醚， ?；悄懰猁}，甘氨膽酸鹽， 脫氧?；悄懰猁}，脫氧膽酸鹽（3）作用機(jī)制：增加膜流動(dòng)性和通透性，降低鼻黏液黏度 氣霧劑，噴霧劑，吸入劑： 黏膜表面分布面積大，粒子小 溶液劑：藥物擴(kuò)散速度快 混懸劑：粒子大小與保留時(shí)間有關(guān) 凝膠劑和生物粘附性微球：延長(zhǎng)保留時(shí)間4劑型三、鼻黏膜吸收的研究方法（一）體外法： 采用家兔、綿羊、狗等較大型動(dòng)物的離體 鼻黏

9、膜組織，雙室擴(kuò)散池研究（二）在體法：鼻腔灌流 （三）體內(nèi)法：鼻腔給藥，測(cè)定血藥濃度第五節(jié) 肺部給藥一呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理 特點(diǎn)：吸收迅速 避免肝首過(guò)效應(yīng) 肺泡表面積大 (100m2) 毛細(xì)血管豐富 轉(zhuǎn)運(yùn)距離小 (1m)二、影響肺部藥物吸收的因素 1生理因素： 纖毛運(yùn)動(dòng)（肺深部，藥物清除比例少） 呼吸運(yùn)動(dòng)的氣體動(dòng)力學(xué) 呼吸道直徑 粘液層 巨嗜細(xì)胞和代謝酶（磷酸酯酶，肽酶） 病人使用方法 病人的呼吸量，頻率2、藥物的理化性質(zhì)脂溶性，油水分配系數(shù)分子量粒子大?。?.5-5m最適宜 10被咳嗽、吞咽及纖毛運(yùn)動(dòng)清除； 8 m有50停留咽部 35m在下呼吸道沉積 23m到達(dá)肺泡 過(guò)小粒子不能停留在呼吸道粒

10、子形態(tài)吸濕性 3制劑因素 處方組成，吸入裝置的結(jié)構(gòu) 粒子大小，粒子形態(tài)，噴出速度第六節(jié) 直腸與陰道給藥一、直腸的解剖與生理長(zhǎng)12-20cm，直徑5-6cm，液體少2-3ml，pH7.3無(wú)緩沖能力直腸黏膜上皮細(xì)胞沒(méi)有絨毛，吸收面積小 吸收途徑 直腸上靜脈（距肛門口4cm）通過(guò)肝門靜脈 直腸中、下靜脈（距肛門口2cm）不通過(guò)肝門靜脈 淋巴系統(tǒng)局部作用及全身作用 二、影響吸收的因素（一）生理因素 類脂膜結(jié)構(gòu)，水性微孔數(shù)量少，分子量300以上的 極性分子難以透過(guò) pH7.3，無(wú)緩沖能力，局部pH可調(diào)整 粘液層阻礙藥物擴(kuò)散，含蛋白水解酶使藥物酶解 糞便影響藥物的擴(kuò)散，吸收 蠕動(dòng)差，液體含量少，影響難溶性

11、藥物的溶出 （二）劑型因素 1藥物因素 脂溶性與解離度 溶解度 2基質(zhì)因素 水溶性基質(zhì)PEG，溶解慢，降低溶液極性，增加粘度， 影響藥物向黏膜分布 油脂性基質(zhì)融化快，易在黏膜表面涂展3. 吸收促進(jìn)劑表面活性劑（HLB11）:有利于藥物吸收 增大藥物溶出速度; 促進(jìn)基質(zhì)在粘膜表面涂展; 增加粘膜通透性用量過(guò)多，吸收反而降低，對(duì)生物膜損傷三、陰道的解剖與生理 陰道上皮具有多層細(xì)胞，形成吸收屏障，藥物很難吸收。 上皮細(xì)胞之間連接存在周期性變化，影響藥物吸收。 pH4-5 微生物影響藥物穩(wěn)定性。 主要為局部作用，也有全身作用第七節(jié) 眼部給藥局部作用劑型：水溶液，油溶液，水混懸液，油混懸液，眼膏， 眼用膜劑一、眼的結(jié)構(gòu)與生理 眼瞼 眼球：纖維膜 角膜，鞏膜 血管膜- 虹膜，睫狀體，脈絡(luò)膜 視網(wǎng)膜 眼附屬器：結(jié)膜- 豐富的血管和淋巴管 淚液-含溶菌酶，7l，pH6.5-7.6二、藥物吸收途徑1.角膜滲透： 眼局部用藥 藥物 角膜 前房 虹膜，睫狀肌 血管吸收2.不經(jīng)角膜滲透： 藥物 結(jié)膜 鞏膜 體循環(huán)三、影響眼部吸收的因素（一）角膜的通透性： 厚度0.5-1mm，脂質(zhì)-水-脂質(zhì) 藥物具有適宜的親水親油性（二