4-1bb在自身免疫病及癌癥的治療中的應用研究

1、4-1bb在自身免疫病及癌癥的治療中的應用研究4-1BB,又名CD137/TNFRSF9，是TNF超家族一員，主要表達于激活的T細胞中。其配體，4-1BBL,般表達于APC。4-1BB/4-1BBL,可以為T細胞激活提供重要的共刺激信號。如果說PD1是免疫細胞的“剎車”，那么4-1BB等便是免疫細胞的油門”。目前針對4-1BB的藥物研發(fā)大概可以分為兩類，類是用于治療炎癥或自身免疫病，另大類則是癌癥的治療。與傳統(tǒng)治療炎癥或自身免疫病的靶向藥設計原理不同的是，針對4-1BB開發(fā)的用于治療炎癥或自身免疫病的大部分是激動型抗體，并非抑制性，這可能與它可以引起自然或誘導的Treg細胞增殖或者IFNy誘導

2、的獲得調節(jié)能力的CD8+T細胞過度激活有關?；谶@一原理的激動型靶向藥研究目前進展喜人，但是還需格外小心。然而4-1BBmAbs在腫瘤治療方面的進展就不那么如意。最早的靶向4-1BB的激動型治療抗體是輝瑞的Utomilumab及BMS的Urelumab,然后其臨床表現(xiàn)要么低效，要么能引起很強的肝毒性，目前兩者都在開發(fā)與其它藥物聯(lián)用治療方案。值得慶幸的是，4-1BBbispecificAbs目前階段性研究結果良好。第一4-1BB雙抗：HER2/4-1BB雙抗（PRS343）用于實體瘤治療的臨床一期結果喜人，患者表現(xiàn)出良好的耐受性，且臨床治療效果明顯。PD-L1/4-1BBbispecificAb

3、s已有多個項目進入臨床，其中國內就有科望的ES101，它是一個全球首創(chuàng)、四價雙特異性抗體，同時靶向PD-L1及4-1BB，4-1BB誘導的T細胞激活依賴于藥物與PD-L1在腫瘤微環(huán)境中的結合。除此之外，5T4/41BBbispecificAbs臨床前細胞水平實驗結果非常理想，F(xiàn)AP/4-1BBLbispecificAbs已經(jīng)在動物上取得良好的實驗結果，抗腫瘤治療效果明顯，未出現(xiàn)明顯肝毒性。PRS343Phasel劑量爬坡實驗招募了53例HER2陽性轉移性實體瘤惡性腫瘤的患者，這些患者已經(jīng)接受標準治療，或者尚無標準治療?；颊呷巳喊?9（36）胃癌，14（26）乳腺癌，6（11）婦科癌，5（9）

4、結直腸癌，4（8）膽囊癌，其中2例（4）患有膀胱癌，另外3例患有胰腺癌，唾液管癌或黑色素瘤。21例患者（占40%）接受了三5線治療的充分預處理。對于患有胃癌或乳腺癌的患者，抗HER2治療的中位數(shù)也分別在2線和4線治療中較高。PRS-343的安全性數(shù)據(jù)表明單一療法耐受性良好。在111例報告的治療相關不良事件（TRAE）中,報告了10例（9%）輸液相關反應。在超過1名患者中還報告了TRAE，其中7例報告疲勞（9%），6例報告感冒，潮紅，惡心，腹瀉（6%）。3級TRAE包括3例潮紅，2例與輸注相關的反應以及1例疲勞和非心臟性胸痛。沒有觀察到4或5級TRAE，也沒有患者經(jīng)歷劑量限制性毒性并且尚未達到最

5、大耐受劑量。在治療效果方面，患者腫瘤微環(huán)境中CD8+T細胞數(shù)量和增殖指數(shù)明顯增加。TrgMm0nt-latedAdverseEvents#SITC2t)19AllSubjectsOccurredin1PaBiBfiitns1111nC%|%jrade3InFu-sianRclaiiwiReaGton102剛10iH制1(i%rChlBfi7(6%|0FliiEhing7(W3(3%tMauMia7i：陶DDiarrhBB7陽！DVamhing6(5%|0IHan-CrdiacCh-xtPain申旳1(1%NqGnidnHcir5TrBEmflE-RfilRtfHlAErJ171AnnualMe

6、diin呂KPre-CanFerencc-PragrarnsGastricCancerPatientwithConfirmedPartialResponseBsselinQC/cle43lAnnifdlMeeUng糧RrMLanfererniePrograms#SITC2O19CD8+TCellNumbersIncreasePost-TreatmentinRespondingGastfiCCancerPatientPii4-Tii!+ikiwi|*1鼻冃|KlTFbfrliPWK-TrvuvTTYin區(qū)HT師11KPml-TrjrertCbaMdufr+E1S蘆4lArwWRulTs-Bah*

7、niCDftId出Bnpi5.T亡3=fjEmrn?。?4-CPB+T(411nurnberIngsKEPOTtYiiiirtiMrrt,This曙“叭proiwunc&tfmfcuniflrH-us-,consisnfilwriiithapredictedMaAofPRS-343-.3411AhHuDl胡311曲&PftlCflfilGffirtCDiPrd腫Et丈gj憂flSITC2019表達上叱整嗨4斗-1BEL-主要是誘導活也的CDS+TWI.TRAFs的NF出和MAPK細胞內佶號班聯(lián)的邂活,碗導致細應活化、皓殖和存活2Ed-XL.Efl-1誘導BIM的下畫抑帝一細咆死亡.對仙腕寫性T

8、鋰胞圧睜烈共剌聽鏈可促宙紅坦增殖和存活甲強腫曆免疫治廳的亍有吸引力的靶點(2)在TME和引蹄巴培中抗JR啟動的腫個恃二性伽腕上的荷異性表達(SJ池和時間吃唯瀆持續(xù)的潔號傳導號帥帕持尋性T狙電的曲期孌化藥物”發(fā)；rFQRs交聯(lián).mAb活化型Fc.ml護23治療邯制型比:mlgGi共剌瀕案例JnelumabBMS-663513pafid如huimailgG4bastdanti-CD137mAb肝毎性Utolimumab(PF-05GB2566).aligand-blocking-hummni鴿dIglmAb低藏PD1/PD-L1CTLA4CD40btspecificAbs0X40CD20與173聯(lián)

9、合Hr2rmdiqth百rmpy其它勺七n七therapy第一14-1BE取抗：HER2/J-1EBK抗PRS343)用于冥休働魴時悔床一職皓果書人邑音新出艮好的耐憂性且I的耗笳數(shù)果胡良PD-L1如鈾吶仙ElgNCTQ?S0-9624)p6T4/4-1EB苗&臨床前細S水平冥瞪結果理風臺例FAP/4-136L動呦實驗結卑理思，未尿示匕明鈕的冊苗性*朮PCD1H7U傣，1嚨模型奚谿果理想，未顯祜出明顯肝曲性.CDWTmMj內汪射旦與nwlurn/K合用藥，目前正在i赴行臨床實驗小口陽祁燈24】.目前靶向4-1BB的在研治療性抗體及其研究進展整理如下表，大部分為4-1BB與PD-L1雙抗公司田研發(fā)

10、代碼口靶點研究進展AgenusAGEN23734-1BBPreelinicalAlligatorBioscieneeALG.APV-5274-1BB/5T4PreelinicalAlligatorBioseieneeATOR-10174-1BBPhase1AptevoAPVO6034-1BBQX40PreelinicalBioNTeehGEN1042(BNT312)4-1BB/CD40Phase1/2aBioNTeehGEN1046(BNT311)4-1BB/PD-L1Phase1/2aBioNTech,Genmab4-1BB,CD40PreelinicalBioNTech,GenmabGEN

11、-10464-1BB,PD-L1Phase2BMSUrelumab4-1BBPhase2CreseendoCB3074-1BB,PSMAPreelinicalEutilex4-1BBCTL4-1BBPhase1/2Eutilex;華海藥業(yè)EU1014-1BBPreelinicalf-starFS1204-1BBQX40Preelinicalf-starFS2224-1BB,PD-L1PreelinicalInhibrx,科望INBRX-105/ES1014-1BB,PD-L1Phase1LokonPharmaLOAd703TMZ-CD40L/4-1BBLPhase1/2MerusMCLA-14

12、54-1BB,PD-L1Phase1MoleeularPartnersMP03104-1BB/FAPBispecificPreelinicalPiersPharmaceuticalsPRS-3444-1BB/PD-L1BispecificPreelinicalPiersPharmaceuticalsPRS-3424-1BB/GPC3BispecificPreelinicalPiersPharmaceuticalsPRS-3434-1BB/HER2BispecificPhase1PiersPharmaceuticalsPRS-3434-1BB,Her2/neuPhase1RocheRO72271

13、664-1BB,PD-L1Phase1RocheFAP-4-1BBL4-1BB,FAPPhase1百利藥業(yè)GNC-038PD-L1/4-1BB/CD3/CD19四特異性抗體Preelinical丁孚靶點DF0034-1BB?Preelinical懷越生物PE01164-1BBPreelinical輝瑞Utomilumab4-1BBPhase3基石藥業(yè)ND021PD-L1、4-1BB和人血清蛋白(HSA)Phase1/2洛啟生物PD-L1/4-1BBPreelinical齊魯制藥QL301PD-L1/4-1BBPreelinical天演藥業(yè)ADG-106CD137Phase1維立志博PD-L1/4