惡性腫瘤綜合治療石遠凱

1、惡性腫瘤的綜合(zngh)治療石遠凱中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學共九十一頁腫瘤治療歷史(lsh)的回顧共九十一頁腫瘤外科治療原則(yunz)的確立共九十一頁 1894年Halsted發(fā)明乳腺癌根治手術，使乳腺癌手術復發(fā)率由58%85%降至6%，形成(xngchng)外科治療惡性腫瘤的原則。共九十一頁 Halsted原則: 在手術治療(zhlio)惡性腫瘤時，要廣泛整塊切除腫瘤，包括周圍軟組織、筋膜及肌肉，同時完整切除區(qū)域性淋巴結。共九十一頁應用這一原則，在20世紀上半期發(fā)展了各部位(bwi)腫瘤的切除術1905年 Wertheim宮頸癌根治術1906年 Grile 頸淋巴結根治性切除術190

2、8年 Miles 直腸癌腹會陰聯(lián)合(linh)根治術1933年 Graham 支氣管肺癌全肺切除術1935年 Whipple 胰腺癌根治術共九十一頁根治術的結果(ji gu)提高(t go)了惡性腫瘤的生存率產生了錯覺腫瘤外科治療就是患腫瘤的器官切除術強調根治，忽視器官功能60年代出現(xiàn)超根治術，創(chuàng)傷很大，但 沒有提高生存率共九十一頁單一(dny)手術不能解決問題綜合治療興起共九十一頁腫瘤(zhngli)放射治療的發(fā)展共九十一頁1895年 Roentgen 發(fā)現(xiàn)(fxin)X線1896年 Becquerel 發(fā)現(xiàn)(fxin)放射性1898年 Curios 發(fā)現(xiàn)鐳1920年 200千伏X線治療機問

3、世 開始深部X線治療共九十一頁20世紀40年代(nindi)前 放療設備簡陋，性能低下，對放射線作用機理缺乏認識，使放療效果未能充分顯示。共九十一頁20世紀(shj)50年代后接觸治療機深部X線治療機60Co遠距離治療機各類加速器后裝近距離治療 適用于任何部位(bwi)的各種腫瘤共九十一頁近年來放療的新發(fā)展 計算機模擬的三維適形放療 使放射線高劑量區(qū)在體內(t ni)的分 布與所需治療的病灶區(qū)（靶區(qū)）完 全一致。共九十一頁放射(fngsh)生物的研究對放射(fngsh)線的作用機制有了深入認識改變(gibin)放射治療模式放射增敏劑的應用減少放療對正常組織的損傷共九十一頁 放射治療(zhlio

4、)是惡性腫瘤的主要治療(zhlio)手段之一，所有腫瘤患者的70%左右需放療。共九十一頁放療(fn lio)的局限性放射敏感性和腫瘤細胞負荷成反比腫瘤病灶(bngzo)內如果血供差，腫瘤細胞乏氧，對放療敏感性差共九十一頁腫瘤內科(nik)治療的發(fā)展共九十一頁腫瘤內科(nik)的歷史:1946年 Gilman 和Philips 用氮芥治療惡性淋巴瘤 近代腫瘤(zhngli)化療的開端1957年 Arnold 合成環(huán)磷酰胺 Duschinshy 合成5-氟脲嘧啶 取得明顯的臨床療效，腫瘤化療受到重視70年代 順鉑和阿霉素進入臨床 腫瘤內科在睪丸腫瘤、滋養(yǎng)細胞腫瘤和兒童白血 病已取得根治性效果 腫瘤

5、內科追求的目標由姑息到根治共九十一頁進入(jnr)90年代以后腫瘤內科的新進展 作用機制新穎的新藥進入臨床(ln chun) 抑制微管蛋白的解聚：紫杉類 (紫杉醇、泰素帝) 拓撲異構酶抑制劑：喜樹堿類（伊立替康、拓撲替康） 分子靶點藥物：EGFR酪氨酸激酶受體抑制劑 （STI-571、Iressa） 單克隆抗體：抗CD20單抗（美羅華） 抗HER2單抗（Herceptin）共九十一頁進入90年代以后腫瘤(zhngli)內科的新進展高劑量(jling)化療和自體造血干細胞移植在實體瘤治療中的應用 多藥耐藥基因的發(fā)現(xiàn)、生物和基因治療的臨床應用 對腫瘤宿主的認識逐漸深入：腫瘤細胞免疫和抑癌基因共九十

6、一頁進入90年代(nindi)以后腫瘤內科的新進展 支持治療加強造血刺激(cj)因子（rhG-CSF、rhGM-CSF、 EPO）5-HT3受體拮抗劑共九十一頁腫瘤內科(nik)治療藥物的發(fā)展（一）共九十一頁腫瘤(zhngli)內科治療藥物的發(fā)展(二)共九十一頁腫瘤內科治療(zhlio)藥物的發(fā)展（三）共九十一頁腫瘤內科(nik)治療的水平1.可根治的腫瘤（治愈率30%） 3. 姑息(gx)療效 滋養(yǎng)細胞腫瘤 腎癌 睪丸生殖細胞腫瘤 黑色素瘤 霍奇金病 子宮內膜癌 Burkitt淋巴瘤 前列腺癌 大細胞淋巴瘤 慢性白血病 兒童急性淋巴細胞白血病 多發(fā)性骨髓瘤 兒童神經母細胞瘤 頭頸部癌 Wil

7、ms瘤 胃腸道癌2.少數(shù)病人可能根治的腫瘤（治愈率30%) 4.配合手術/放療可提高治愈率 急性粒細胞白血病 乳腺癌 成人急性淋巴細胞白血病 大腸癌 骨肉瘤 骨肉瘤 小細胞肺癌 軟組織肉瘤 乳腺癌 部分卵巢癌 非小細胞肺癌 肝癌（動脈化療） 視網膜母細胞瘤 神經母細胞瘤共九十一頁腫瘤內科治療的療效分級(fn j) 較好： 有效率 50% 一般： 有效率 20%50% 較差： 有效率 20%共九十一頁共九十一頁共九十一頁共九十一頁化療的適應證1.造血系統(tǒng)惡性疾病 白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等。2.化療效果較好的實體瘤 皮膚癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎 睪丸腫瘤、小細胞肺癌等。3.實體瘤手術切除

8、或局部放療后的鞏固治療。4.局部晚期的卵巢癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌和乳腺癌，可先 化療，以后爭取手術。介入治療可使肝癌、腎癌易于切除提高 治愈機會。5.實體瘤已有廣泛(gungfn)播散或遠處轉移，不適于手術切除或放療者。6.實體瘤手術或放療后復發(fā)或播散者。7.癌性積液，通過腔內注射化療藥物，常使積液控制或消失。8.腫瘤所致上腔靜脈、呼吸道、脊髓壓迫或腦轉移致顱內壓增 高，常先用化療以減小體積，減輕癥狀，再進行手術或放療。共九十一頁抗腫瘤藥物的作用機制(jzh)和分類共九十一頁目前常用的抗腫瘤藥近百種 傳統(tǒng)分類：烷化劑、抗代謝藥物、抗生素、植物藥、 激素、雜類 新 分 類：干擾核酸合成的藥物

9、 干擾蛋白質合成的藥物 直接與DNA結合，影響其結構和功能的藥物 改變機體激素平衡，從而(cng r)抑制腫瘤的藥物近年來新進展：單克隆抗體 分子靶點藥物共九十一頁一、干擾核酸合成的藥物(yow) 在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的合成，抑制細胞分裂增殖，屬于抗代謝物 1. 二氫葉酸還原酶抑制劑（抗葉酸制劑）：甲氨喋呤（MTX）等 2. 胸苷酸合成酶抑制劑：5-氟脲嘧啶（5-Fu），呋喃氟脲嘧啶 （FT-207）、優(yōu)福啶（UFT）等 3. 嘌呤核苷酸互變抑制劑（抗嘌呤制劑）：巰嘌呤（6-MP）、 6-硫嘌呤（6-TG） 4. 核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲（HU） 5. DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷（Ara-

10、C）等共九十一頁二、干擾蛋白質合成的藥物1. 影響微管蛋白裝配、干擾有絲分裂中紡錘體 形成，使細胞停止(tngzh)于分裂中期：VCR、VLB、 VP-16、秋水仙堿和紫杉類2. 干擾核蛋白體功能阻止蛋白質合成：三尖杉 酯堿3. 影響氨基酸供應阻止蛋白質合成：L-門冬酰 胺酶共九十一頁三、直接與DNA結合，影響其結構和功能的藥物 1. 烷化劑：氮芥（HN2）、環(huán)磷酰胺（CTX）、 噻替哌 2. 破壞(phui)DNA的金屬化合物：順鉑（CDDP） 3. DNA嵌入劑：多為抗生素，如柔紅霉素、阿霉素、 表阿霉素、米托蒽醌、放線菌素D 4. 破壞DNA的抗生素：絲裂霉素（MMC）、 博萊霉素（BL

11、M） 5. 拓撲異構酶抑制劑：喜樹堿類 共九十一頁四、改變機體激素平衡從而抑制腫瘤的藥物 1. 通過激素治療和內分泌腺的切除，使腫瘤縮小： 乳腺癌、前列腺癌、子宮內膜癌、 甲狀腺癌和部分卵巢癌 2. 通過競爭腫瘤表面的受體而干擾激素對腫瘤的刺激 三苯氧胺 雌激素受體乳腺癌 抗雄激素藥物 雄激素受體前列腺癌 腎上腺皮質激素影響脂肪(zhfng)代謝淋巴細胞溶解 急性淋巴細胞白血病及淋巴瘤共九十一頁單克隆抗體和分子(fnz)靶點藥物單克隆抗體(kngt) 抗CD20單抗：美羅華 抗HER2單抗：Herceptin 同位素標記的單克隆抗體 131I標記抗CD20單抗：Bexxar 90Y標記抗CD2

12、0單抗:Zelvalin 分子靶點藥物 EGFR酪氨酸激酶抑制劑：STI-571、Iressa共九十一頁腫瘤內科的幾個(j )重要概念共九十一頁細胞增殖動力學增殖周期 1、 合成前期（G1） 2、DNA合成期（S）：對干擾(gnro)核酸合成的藥物敏感 3、合成后期（G2）： 4、有絲分裂（M）：對長春新堿、秋水仙堿類、 鬼臼堿類敏感 所有作用于DNA的藥物對整個周期中的細胞均有殺傷作用共九十一頁抗腫瘤藥物的分類(fn li) 細胞周期特異性藥物（CCSC） 只作用于細胞周期某一時相的藥物 細胞周期非特異性藥物（CCNSC） 作用于細胞周期所有時相的藥物共九十一頁共九十一頁共九十一頁CCNSC

13、 和CCSC 的區(qū)別(qbi)共九十一頁腫瘤細胞數(shù)量的概念 化療的效果與腫瘤細胞的數(shù)量成反比 一定劑量的有效藥物殺傷一定比例的腫瘤細胞 腫瘤細胞數(shù)量低時盡早開始化療 手術(shush)、放療減瘤后可為化療創(chuàng)造條件 化療后配合應用0級動力學（一定劑量殺滅一 定數(shù)量）的免疫治療提高療效共九十一頁腫瘤病人開始治療時細胞數(shù)量約101012；使細胞數(shù)量減少(jinsho)23個數(shù)量級，即達完全緩解。完全緩解時殘存的腫瘤細胞仍可達10810；這些亞臨床腫瘤是復發(fā)、轉移的根源。誘導階段完全緩解，只是取得根治的第一步。強化治療可能使殘存細胞降低到106以下，機 體免疫可能消滅的數(shù)量；正在尋找能促進、加強免疫的

14、方法，使更多病人得到根治。共九十一頁共九十一頁根治的概念白血病和惡性淋巴瘤治療的治療模式 誘導緩解強化治療鞏固治療 正被逐漸用于實體(sht)瘤，如小細胞肺癌強化治療 可用放療/手術序貫化療更合理清除殘存腫瘤細胞 睪丸腫瘤或小細胞肺癌化療后再手術清除耐藥細胞共九十一頁聯(lián)合化療方案(fng n)組成的原則兩種以上作用機制不同(b tn)的藥物組成周期非特異性藥物和作用于不同時相的周期特異性藥物配合各藥的毒性不相重復一般34個藥物最好共九十一頁劑量強度（Dose Intensity, DI） 某些腫瘤(zhngli)的療效與單位時間內的化療效量相關，以每周每平方米體表面積的給藥劑量計算（mgm2w

15、1），而不計較給藥途徑。相對劑量強度是實際給藥的DI與標準DI之比。共九十一頁劑量強度的應用 DI的基礎：劑量效應曲線為線性關系 劑量越高，療效越大 必須是敏感(mngn)腫瘤：淋巴瘤、睪丸腫瘤、乳腺癌、 小細胞肺癌 DI是高劑量化療的基礎 不敏感腫瘤DI與療效無線性關系: 軟組織肉瘤、 大腸癌、非小細胞肺癌、 黑色素瘤 共九十一頁給藥途徑和方法（一） 1. 給藥途徑：提高局部藥物濃度、生物利用(lyng)度和療效 2. 給藥方法：CCNSC 靜脈和動脈內一次推注 CCSC 緩慢滴注、肌注或口服 3. 間斷和序貫：間斷大劑量給藥最大限度殺傷腫瘤細胞， 機體正常組織得到充分恢復 小劑量每日一次或

16、隔日給藥的方法已被拋 棄，但對CCSC治療白血病小劑量給藥好序貫應用 合理，CCNSC可使G0期進入增殖期，再用CCSC 共九十一頁給藥途徑和方法（二） 4. 治療周期長短的設計 至少應包括幾個細胞增殖(zngzh)周期 增殖周期時間短的腫瘤和一些增殖腫瘤相對較短 的腫瘤，在68周內給藥34次比較合理，在 一個增殖周期內給藥23次療效明顯 5. 治療的時限 實體瘤的治療模式：誘導緩慢清除殘存鞏固 治療，不做維持治療共九十一頁藥物合用(hyng) 有些抗腫瘤藥物的效果受其它類藥物的影響 CTX：之前給予苯巴比妥 降低療效 之前給予氫化可的松 提高療效 Herceptin 與ADM 合用：提高乳腺

17、癌療效， 加重心臟毒性共九十一頁給藥個體化 病人的機體狀況不同及腫瘤的不均一性，個別(gbi)對待成為臨床治療的基本原則之一。共九十一頁耐 藥天然(tinrn)性耐藥獲得性耐藥多藥耐藥共九十一頁克服耐藥的方法1.抑制p-gp泵出作用的藥物：異搏定、利血平、酚噻嗪2.TNF、免疫毒素、抗p-gp抗體等3.交替應用互不交叉(jioch)耐藥的化療方案4.最大限度消除巨大腫塊，降低負荷是腫瘤治療的原則5.新作用機制的藥物共九十一頁克服耐藥的方法 與生物反應調節(jié)劑并用或序貫應用 與單克隆抗體治療(zhlio)聯(lián)合應用： 美羅華、 Herceptin共九十一頁共九十一頁共九十一頁化療時的注意事項 1.治

18、療前明確病理或細胞學診斷， 一般不做診斷性化療或安慰性化療 2.主要臟器功能(gngnng)正常 3.化療前要有詳細的治療計劃 4.長期隨訪 5. 療中觀察毒副反應，及時調整劑量或停藥共九十一頁化療的護理 1. 防止組織壞死(hui s)和栓塞性靜脈炎 2. 減輕胃腸道反應 3. 預防感染、出血 4. 注意粘膜、皮膚反應 5. 防止腎損傷共九十一頁腫瘤綜合(zngh)治療的原則和實踐共九十一頁腫瘤綜合治療的定義 根據(jù)病人的機體狀況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨向，有計劃(jhu)地、合理地應用現(xiàn)有的治療手段，以期最大限度地提高治愈率，改善病人的生活質量。共九十一頁共九十一頁腫瘤內科

19、在綜合治療中的地位 1、術后應用消滅可能的微小轉移，提高外科治愈率。 輔助化療（adjuvant chemotherapy） 2、術前化療可降低腫瘤負荷和及早控制遠處轉移。 新輔助化療（neo-adjuvant chemotherapy） 3、不能手術或不宜手術的病人，在化療后變?yōu)榭梢?ky)手 術。對于不能完全切除的病人，對殘余腫瘤進行化療 或 放療 4、不宜外科治療如多發(fā)或廣泛播散的病人，以內科治療 為主。共九十一頁臨床腫瘤(zhngli)醫(yī)生的責任 如何掌握和安排各種有效的治療手段，提高療效，治愈更多的病人。 “合理、有計劃地”就是要事先多商量，充分估計病人最大危險是局部復發(fā)還是遠處轉移

20、，最大限度地做到合理安排。共九十一頁共九十一頁共九十一頁共九十一頁外科治療的局限性 1. 某些局限性腫瘤，單一手術即可治愈 2. 很多病人單靠手術不能防止復發(fā)和轉移 3. 有些腫瘤即使使用了超根治，也不可能 取得根治性效果 4. 如果手術合并化療/放療(fn lio)，即使姑息性 手術，也能使很多病人取得較好效果。共九十一頁放療的局限性 放療已能根治很多腫瘤 配合其它療法可以提高(t go)療效共九十一頁化療的局限性 在多數(shù)腫瘤(zhngli)仍是姑息性治療， 某些腫瘤已可根治 對腫瘤細胞的選擇性抑制作用 不強 全身毒性較大共九十一頁中醫(yī)的位置 調整(tiozhng)機體抗病能力，減輕其它 治