抗血管生成與放療課件

1、 抗血管生成與放療 -朱嘉敏內(nèi)容提要1.放療中腫瘤細胞的氧效應2.腫瘤細胞乏氧性3.血管正?；c放療效果4.抗血管生成應用于放療-貝伐單抗氧與能量代謝在氧化磷酸化的電子轉(zhuǎn)移鏈中扮演最終電子接受者的角色有氧的情況下，一個分子的葡萄糖產(chǎn)生38個分子的ATP無氧的情況下，一個分子的葡萄糖產(chǎn)生2個分子的ATP氧效應氧效應：氧在放射線和生物體相互作用中起的影響。氧固定假說：當帶電粒子穿過生物物質(zhì)時產(chǎn)生許多電子對，生物物質(zhì)吸收了放射線后形成自由基，這些自由基是高活度分子，能擊斷化學鍵造成靶分子損傷。在有氧存在的情況下，氧和自由基R作用形成了RO+，并最終形成ROOH,于是損傷被固定了下了。因此，氧效應決定

2、了乏氧細胞的輻射抗性。氧固定假說的圖氧增強比OER=乏氧情況下產(chǎn)生同一生物學效應所需的射線劑量在空氣中產(chǎn)生某種生物學效應所需的射線劑量一般情況下，OER1氧效應與氧增強比（OER）1.02.03.0放射敏感性0.05101520100靜脈動脈空氣純氧氧分壓(KPa)血運好的組織實體瘤中乏氧細胞的普遍性1：慢性乏氧（擴散局限性乏氧）：由于毛細血管彌散而導致氧不足。 2：急性乏氧（灌注限制性乏氧）：腫瘤內(nèi)正常血流的短暫減慢或阻斷所產(chǎn)生的。是一過性乏氧。因為持續(xù)的血管閉塞終將導致該血管供應區(qū)域全部細胞乏氧。 研究表明：動物實體瘤中乏氧細胞占整個細胞群體的10%-50%，纖維肉瘤的比例則高達50%以上

3、。腫瘤乏氧機制-灌注障礙無序、迂曲、膨脹、粗細不均、分支過多血管內(nèi)皮細胞形態(tài)異常，重疊生長，突入管腔，細胞間隙增寬，有很多開口血管泄露增加，打破血管滲出與淋巴回流之間的平衡，組織間流體靜力壓升高導致血液紊亂。酸性物質(zhì)堆積，損害血流灌注，阻礙藥物輸送和擴散提高腫瘤細胞的含氧量，可間接的提高腫瘤細胞的放射敏感性，增加放射治療的療效。如何提高腫瘤細胞的含氧量，改善腫瘤細胞的乏氧性，成為治療的關鍵，也是我們下面要論述的內(nèi)容。 腫瘤與血管的關系 腫瘤生長分為兩個期： 1.無血管時期：僅形成直徑不超過12mm的隱形血管。當腫瘤體積增至12m時，如果沒有血管的生成，腫瘤將處于休眠狀態(tài)甚至退化。 2.血管期：

4、腫瘤釋放大量的促血管因子，導致局部穩(wěn)定的血管床信號失調(diào)，大量新生血管開始生長，新生血管為腫瘤提供足夠的營養(yǎng)物質(zhì)和大量的生長因子，使腫瘤呈指數(shù)增長，更適于轉(zhuǎn)移。血管的生成方式血管生成：指原有微血管的基礎上經(jīng)過“芽生（endothelia）”“套疊（intussusception）”和“滲入（incorporation）”等方式形成新生毛細血管，是新血管形成（neovascularization）的一系列復雜過程中的初始階段。新血管形成以內(nèi)皮細胞的表型變化為中心，在生長因子的刺激下，激活的內(nèi)皮細胞分泌蛋白酶降解基底膜 ，繼而發(fā)生內(nèi)皮細胞增值和遷移，新毛細血管腔樣結(jié)構(gòu)形成，募集周細胞以穩(wěn)定新形成的毛

5、細血管網(wǎng)，成熟的血管形成。血管正?；?2001年jain提出“血管正常化假說”：抗血管生成藥物能在破壞腫瘤血管之前使之正?；瑥亩纳扑幬镙斔秃秃趿?。腫瘤細胞由于結(jié)構(gòu)功能的異常，內(nèi)皮細胞遷移和增值，多余的內(nèi)皮細胞和異常的血管周圍細胞可導致扭曲，膨脹，囊狀的血管生成。，若這種血管能得到“修剪”，那么腫瘤細胞就會變得正常，有助于營養(yǎng)和藥物的輸送，同時，這種“正常化”可以減小組織靜水壓、增加氧分壓。血管正常化的潛在作用 抗血管生成作用 腫瘤血管結(jié)構(gòu)功能正?；[瘤組織液體靜力壓下降乏氧得到暫時改善化療藥物更易進入腫瘤內(nèi)部腫瘤細胞對放療敏感性增加 殺死腫瘤細胞增加腫瘤血管生成的調(diào)控因子腫瘤血管的生成：

6、是腫瘤細胞和血管內(nèi)皮細胞通過旁分泌和自分泌的不同形式，誘發(fā)體內(nèi)多種細胞因子介導產(chǎn)生的瀑布式效應，這種反應能否發(fā)生取決于促血管生成分子和抗血管生成分子二者所決定的“血管生成開關”平衡系統(tǒng)。常見的內(nèi)源性促血管生長因子：VEGF,PIGF,FGF-1，TNF-a，IL-8，IL-3,EPO,G-CFS,GM-CSF,COX-2內(nèi)源性血管生成抑制因子：AT-3，PEX,FEDF,NP,TSP,VEGI,TSP,PF-4,TIMP,VEGI藥物抗血管生成的藥物：赫賽汀，SU5416，沙利度胺，愛必妥，格列衛(wèi)，煙曲霉衍生物，貝伐單抗貝伐單抗聯(lián)合放療貝伐單抗：重組的人內(nèi)皮血管生長因子（VEGF）的單克隆抗體

7、，已被證實在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，小細胞肺癌和頭頸部鱗狀細胞癌中具有抗腫瘤生長作用。 機制：阻斷VEGF與毛細血管上受體的結(jié)合，減少血漿透過受損的毛細血管上受體的結(jié)合，減少血管通透性，從而減少血漿透過受損的毛細血管內(nèi)皮細胞間隙滲出到細胞外間隙，增加腫瘤細胞的含氧量，提高放射敏感性，提高放療療效。貝伐單抗治療腦轉(zhuǎn)移放療后壞死的臨床觀察目的：研究貝伐單抗治療腦轉(zhuǎn)移放療后壞死（RN）的效果。方法：回顧性分析腦轉(zhuǎn)移放療后RN的MRI圖像改變情況和臨床癥狀的觀察。結(jié)果：貝伐單抗治療后第一次隨訪相對于治療前的RN平均體積在MRI增強T1加權圖像和磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列圖像中縮小分別為67.8%和63.3%，第二次隨訪為66.8%h和67.3%。遠期隨訪縮小52.2%和增加56.7%。第一次隨訪和第二次隨訪與