對(duì)氨基苯磺酰胺偶氮染料的中間體課件

1、模塊七 合成抗菌藥及抗病毒藥抗菌藥包括：抗生素類 磺胺類藥物及抗菌增效劑喹諾酮類藥物抗結(jié)核病藥抗真菌藥磺胺類藥物及抗菌增效劑一、磺胺類藥物1.發(fā)展史1908年合成磺胺（對(duì)氨基苯磺酰胺）偶氮染料的中間體，并未用于醫(yī)藥 1932年發(fā)現(xiàn)了百浪多息 19331934年試用于治療丹毒、鏈球菌敗血癥 推斷偶氮基團(tuán)為活性基團(tuán) 后來(lái)發(fā)現(xiàn)百浪多息體外無(wú)抑菌作用，僅在體內(nèi)有效 否定了偶氮基團(tuán)為生效基團(tuán)的說(shuō)法 從服藥病人的尿中分離得到對(duì)氨基苯磺酰胺 對(duì)氨基苯磺酰胺是抗菌的活性基團(tuán) 1946年已合成5500多種磺胺類化合物，其中應(yīng)用于臨床的有20多種 體內(nèi)藥分1944年由于大量應(yīng)用抗生素發(fā)現(xiàn)青霉素有過(guò)敏、耐藥和不穩(wěn)定

2、的缺點(diǎn) 尋找長(zhǎng)效、高效、速效的磺胺類藥物 19561973就發(fā)現(xiàn)了約30個(gè)藥物 1969年把增效劑甲氧芐啶與磺胺甲基異噁唑合用，提高了藥物的療效、擴(kuò)大了抗菌譜 在尋找高效磺胺藥物的同時(shí)，從磺胺類藥物的副作用中，啟發(fā)人們合成了一些具有利尿、降壓和降血糖的藥物 2.磺胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)和通性 N4N1R1一般為H或在體內(nèi)可以水解或還原為H的基團(tuán) 雜環(huán)取代 （1）芳伯氨基的性質(zhì) 重氮化反應(yīng) 易爆炸偶合反應(yīng)顯色問(wèn)題：利用磺胺類藥物可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)的性質(zhì)能夠解決哪方面的問(wèn)題？弱堿性 由于磺酰胺基的吸電作用，芳伯氨基的堿性很弱，雖可溶于鹽酸中，但不能形成穩(wěn)定的鹽。弱還原性 易被氧化，在光及重金屬催化

3、下，氧化速度加快，特別是其鈉鹽或在堿性條件下更易氧化。氧化產(chǎn)物多為偶氮化合物及氧化偶氮化合物 課堂活動(dòng)磺胺類藥物雖然易被氧化變色，但如果保存得好，可貯存多年而不變質(zhì)，如何保存？?；磻?yīng) 與二元羧酸生成酰胺如酞磺胺噻唑、琥珀磺胺噻唑 利用其溶解度小，在腸道吸收慢，可作為腸道抑菌藥 磺胺類藥物在體內(nèi)也可被?；?，其乙?；a(chǎn)物在尿中的濃度較大，溶解度較低，所以易形成結(jié)晶尿，引起血尿、尿閉等癥狀。因此服用磺胺類藥物時(shí)應(yīng)同服NaHCO3、多喝水。防治磺胺類藥物對(duì)泌尿系統(tǒng)的損害的措施是什么？（2）磺酰胺基的性質(zhì)顯色酸性磺胺類藥物的酸性弱于碳酸問(wèn)題：配制磺胺類藥物的鈉鹽注射液的注射用水能否在煮沸、放冷數(shù)天后，

4、再用來(lái)溶解其鈉鹽原料配制注射液？課堂活動(dòng)試寫(xiě)出磺胺類藥物與氫氧化鈉的成鹽反應(yīng)化學(xué)方程式。在酸性條件下，可與生物堿沉淀劑反應(yīng) （3）雜環(huán)可與Br2發(fā)生溴代反應(yīng) （4）苯環(huán)3.作用機(jī)制 細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸 微生物不能從環(huán)境中攝取二氫葉酸，必須在體內(nèi)合成，而人和哺乳動(dòng)物可以從食物中攝取，因此磺胺類藥物對(duì)人體沒(méi)有影響 TMP對(duì)人和哺乳動(dòng)物的二氫葉酸還原酶的親和力比微生物的弱16萬(wàn)倍，因此對(duì)人和哺乳動(dòng)物的毒性也很弱 磺胺類藥物作用機(jī)制的闡明，開(kāi)辟了一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑 4.構(gòu)效關(guān)系 （1）對(duì)氨基苯磺酰胺是起效的必需基團(tuán)，苯環(huán)上的2個(gè)取代基處于鄰位或間位時(shí)無(wú)抑菌作用。（2）芳伯氨基或潛在

5、的芳伯氨基是必需基團(tuán)，以其它基團(tuán)取代時(shí)活性降低或消失。如被烴基、羥基、磺酸基、氯原子等取代，則完全失去活性。（4）N1取代基對(duì)抑菌作用影響很大，為雙取代時(shí)活性消失，單取代時(shí)活性增加，雜環(huán)取代更好。雜環(huán)上有取代基時(shí)，以甲基、甲氧基常見(jiàn)。（3）苯環(huán)用其它環(huán)取代或苯環(huán)上引入取代基均使抑菌活性降低或消失。5.吸收和代謝 磺胺類藥物在小腸中解離較少，易于吸收，故其口服后吸收部位主要在小腸（腸道感染藥除外） 磺胺類藥物的代謝主要在肝臟，其代謝產(chǎn)物主要為4-氨基乙?；?，少部分是磺酰胺的葡萄糖醛酸結(jié)合物，也有少量以原形排出?；前芳讎f唑 噁唑異噁唑12345N-(5-甲基-3-異噁唑基)-4-氨基苯磺酰胺 化

6、學(xué)名簡(jiǎn)稱SMZ 磺胺嘧啶 N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺 化學(xué)名本品為白色或類白色的結(jié)晶或粉末 治療流腦的首選藥物 二、抗菌增效劑一般一種增效劑只能對(duì)某類特定的藥物增效 與青霉素合用，通過(guò)抑制有機(jī)酸的排泄，提高有機(jī)酸類藥物的血藥濃度，增強(qiáng)抗菌作用 丙磺舒-內(nèi)酰胺酶抑制劑 與-內(nèi)酰胺類抗生素合用，顯著增強(qiáng)抗菌作用 廣譜抗菌增效劑 甲氧芐啶對(duì)革蘭陽(yáng)性和陰性菌具有廣泛的抑制作用。能增強(qiáng)磺胺類藥物、四環(huán)素、慶大霉素等多種抗生素的抗菌作用 甲 氧 芐 啶 化學(xué)名5-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基-2,4-嘧啶二胺 123456簡(jiǎn)稱TMP 1.弱堿性 理 化 性 質(zhì)碘試液 棕褐色 供試品2.2個(gè)芳伯氨

7、 在空氣中易自動(dòng)氧化，在光及重金屬催化下，氧化速度加快 應(yīng)避光，密封保存 喹諾酮類抗菌藥又稱吡酮酸類藥物20世紀(jì)60年代發(fā)展起來(lái)的，具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、給藥方便、與其它常用抗菌藥物無(wú)交叉耐藥性、合成方法簡(jiǎn)單、容易生產(chǎn)、療效價(jià)格比高等優(yōu)勢(shì) 一、發(fā)展第 一 代 分類：19621969年 代表藥物有萘啶酸 作用特點(diǎn)是抗革蘭陰性菌，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌幾乎無(wú)作用，易產(chǎn)生耐藥性，體內(nèi)易代謝，作用時(shí)間短，中樞不良反應(yīng)大，現(xiàn)已少用 第 二 代 19701977年 代表藥物有吡哌酸 結(jié)構(gòu)中引入了對(duì)DNA回旋酶有親和作用的哌嗪基，使抗菌活性大大增加?？咕V擴(kuò)大到革蘭陽(yáng)性菌、綠膿桿菌，耐藥性降低，不良反應(yīng)較

8、少，體內(nèi)較穩(wěn)定，藥物以原形從尿中排出 第 三 代 19781996年 代表藥物有諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、依諾沙星結(jié)構(gòu)中引入了-F，使得抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、支原體、衣原體和分枝桿菌均有效?；钚栽鰪?qiáng)、毒性降低、一些藥物的療效可以與頭孢菌素媲美，而且人工合成容易 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第 四 代 1997年現(xiàn)在 代表藥物有帕珠沙星和加替沙星 抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大，抗菌活性增強(qiáng)。對(duì)G+菌、厭氧菌、衣原體、支原體的抗菌活性比第三代強(qiáng) 二、作用機(jī)制 旋轉(zhuǎn)酶 對(duì)于細(xì)菌的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)起決定性作用 拓?fù)洚悩?gòu)酶 在細(xì)菌壁的分裂中，對(duì)細(xì)菌染色體的分裂起關(guān)鍵作用 喹諾酮類藥物 三

9、、構(gòu)效關(guān)系 二氫吡啶酮部分是基本母核，必須與芳環(huán)或雜環(huán)駢合 （1）N-1位為脂肪烴基取代時(shí)，可以是甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羥乙基，其中以乙基、乙烯基、氟乙基抗菌活性最好 （2）N-1位為脂環(huán)烴基取代時(shí)，可以為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1（或2）甲基環(huán)丙基，其中以環(huán)丙基抗菌活性最好，而且其抗菌活性大于乙基衍生物 （3）N-1位可以為苯基或其它芳香基團(tuán)取代，苯基取代時(shí)，其抗菌活性與乙基相似 （4）2-位引入取代基活性消失或減弱 （5）3-位羧基與4-位羰基是必需基團(tuán)，被其它基團(tuán)取代時(shí)活性消失，其與Fe3+、Al3+、Ca2+等絡(luò)合可產(chǎn)生副作用 （6）5-位為-NH2或-CH3取代

10、時(shí)抗革蘭陰性菌活性增強(qiáng)，但毒性也可能增加 （7）6-位取代基對(duì)活性影響很重要，活性順序?yàn)镕ClCNNH2H （8）7-位引入取代基可明顯增強(qiáng)活性，取代基為哌嗪基時(shí)活性最佳；哌嗪基被取代時(shí)抗革蘭陽(yáng)性菌活性增強(qiáng) （9）8-位引入-Cl、-F、-OCH3可降低最小抑菌濃度，-OCH3取代還可增加抗厭氧活性，-F取代還可增加光毒性 四、代謝特點(diǎn)喹諾酮類藥物口服后迅速吸收，在體內(nèi)分布廣泛，多數(shù)藥物在尿中的濃度大于病原微生物的最小抑菌濃度。大多數(shù)藥物的代謝產(chǎn)物為3-羧酸與葡萄糖醛酸的結(jié)合物，其次的代謝反應(yīng)發(fā)生在哌嗪環(huán)上 諾 氟 沙 星 1234567化學(xué)名1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1

11、-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 可與丙二酸和醋酐作用顯紅棕色 有機(jī)氟鹽 酸 環(huán) 丙 沙 星 1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物 化學(xué)名氯化物 可與丙二酸和醋酐作用顯紅棕色 有機(jī)氟氧 氟 沙 星 ()-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-de-1,4苯并噁嗪-6-羧酸 化學(xué)名可與丙二酸和醋酐作用顯紅棕色 有機(jī)氟12345678910abcde123 抗結(jié)核藥物結(jié)核桿菌細(xì)胞上有高度親水性類脂，對(duì)醇、酸、堿和某些消毒劑高度穩(wěn)定 結(jié)核桿菌的生長(zhǎng)周期較一般的細(xì)菌長(zhǎng)，用藥周期長(zhǎng)易產(chǎn)生耐藥性 臨床

12、一般采用聯(lián)合用藥，以克服耐藥性、增強(qiáng)療效 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源分為 抗生素類抗結(jié)核藥 合成抗結(jié)核藥 主要有氨基糖苷類的鏈霉素、卡那霉素、環(huán)絲氨酸、紫霉素、卷曲霉素、利福霉素類等。 鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生的一類抗生素。包括5種物質(zhì)，即利福霉素A、B、C、D、E，它們性質(zhì)不穩(wěn)定，較難分離，僅分離得到利福霉素B。利福霉素B的抗菌作用很弱 通過(guò)結(jié)構(gòu)改造，得到了利福平、利福定、利福噴丁等 苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核菌呼吸 1946年根據(jù)代謝拮抗原理合成了對(duì)氨基水楊酸 1950年在合成氨基硫脲類化合物時(shí)，意外地發(fā)現(xiàn)了中間體異煙肼 1962年又發(fā)現(xiàn)了鹽酸乙胺丁醇右旋體 利 福 平 鮮紅色或暗紅色的結(jié)晶性粉末 在堿性條件

13、下易氧化成醌類化合物 強(qiáng)酸性條件下 酸性條件下，加入NaNO2，溶液由橙色變?yōu)榘导t色 對(duì)氨基水楊酸鈉 4-氨基-2-羥基苯甲酸鈉二水合物 化學(xué)名加入酸能生成沉淀嗎？理 化 性 質(zhì)1.2.理 化 性 質(zhì)4.3.異 煙 肼 水解還原性羰基試劑生物堿沉淀劑化學(xué)名4-吡啶甲酰肼 理 化 性 質(zhì)1.毒性大 2.理 化 性 質(zhì)3.4.吡啶環(huán) 5.與金屬離子發(fā)生配位反應(yīng) 配制注射劑時(shí)，應(yīng)避免與金屬器具接觸 鹽 酸 乙 胺 丁 醇 化學(xué)名2R,2S-(R*，R*)-R-(+)2,2-(1,2-乙二基二亞氨基)-雙-1-丁醇二鹽酸鹽 藥用右旋體 與三硝基苯酚反應(yīng)生成黃色沉淀 右旋體第四節(jié) 抗真菌藥真菌感染一般分

14、為: 淺表真菌感染深部真菌感染發(fā)生在皮膚、黏膜和皮下組織，傳染性強(qiáng)，占真菌感染的90 發(fā)生在人體黏膜深處、內(nèi)臟、泌尿系統(tǒng)、腦和骨骼等部位，危害性大 近年來(lái)由于抗生素的濫用，皮質(zhì)激素的大量應(yīng)用，器官移植以及艾滋病、白血病等嚴(yán)重疾病，深部器官的真菌感染日益嚴(yán)重，給患者帶來(lái)精神和身體上的痛苦，甚至危及生命，因此抗真菌藥的研究與開(kāi)發(fā)日益受到重視。 按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：抗真菌抗生素唑類抗真菌藥物其它抗真菌藥物一、抗真菌抗生素多烯類 非多烯類 主要用于深部真菌感染 主要用于淺表真菌感染 有親脂性的大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，具有47個(gè)共軛雙鍵，有一個(gè)氨基糖。在水和常見(jiàn)有機(jī)溶劑中溶解度較小，但在二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡啶等

15、極性溶劑中溶解度較大。 代表藥物有兩性霉素B和制菌霉素A1 代表藥物有灰黃霉素和西卡寧 分類兩性霉素B 黃色至橙黃色粉末 在光、熱、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿條件下均不穩(wěn)定，在pH410穩(wěn)定 兩性化合物二、唑類抗真菌藥物20世紀(jì)60年代后發(fā)展起來(lái)的 克霉唑 第一個(gè)有良好的抗真菌活性 開(kāi)發(fā)出了大量的藥物 對(duì)深部真菌和淺表真菌感染都有效，是目前臨床上主要的治療真菌感染的藥物 根據(jù)結(jié)構(gòu)特征唑類抗真菌藥分為：咪唑類 三唑類 代表藥物有克霉唑、咪康唑、益康唑、噻康唑和酮康唑 吸收不規(guī)則，毒性大，主要外用 唯一可口服的咪唑類藥物 代表藥物有特康唑、氟康唑和伊曲康唑 對(duì)人體細(xì)胞色素P450的親和力低而影響肝酶較輕，均可口服

16、 結(jié)構(gòu)特征：分子中至少有一個(gè)咪唑或三氮唑環(huán)；唑環(huán)的1位N通過(guò)中心C原子與芳烴相連，芳烴上一般有一個(gè)或二個(gè)鹵素硝酸益康唑 1-2,4-二氯-(4-氯芐氧基)苯乙基咪唑硝酸鹽 化學(xué)名生物堿顯色劑生物堿沉淀劑有機(jī)氯氟康唑 -(2,4-二氟苯基)-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)- 1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇 化學(xué)名生物堿顯色劑生物堿沉淀劑有機(jī)氟三、其它抗真菌藥物1981年發(fā)現(xiàn)了烯丙胺類化合物萘替芬有較高的抗真菌活性 特比萘芬、布替萘芬、托萘酯和利拉萘酯 其它抗真菌藥物還有胞嘧啶的衍生物 氟胞嘧啶 淺表抗真菌藥物阿莫羅芬和環(huán)吡酮胺 抗病毒藥病毒沒(méi)有自身的代謝系統(tǒng)，必須寄生在宿主活細(xì)胞內(nèi)進(jìn)

17、行復(fù)制 常見(jiàn)的由病毒引起的疾病有流行性感冒、腮腺炎、水痘、脊髓灰質(zhì)炎、病毒性肺炎、巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎、帶狀皰疹、狂犬病等 目前還沒(méi)有真正能完全治愈病毒感染的藥物，更嚴(yán)重的是病毒感染引起的新疾病不斷出現(xiàn)，如2003年的SARS，還有后來(lái)出現(xiàn)的禽流感。因而抗病毒新藥的研究尚需不斷努力 根據(jù)病毒譜，抗病毒藥分為： 抗皰疹類病毒藥 抗肝炎病毒藥 抗流感及呼吸道病毒藥 抗免疫缺陷病毒藥物 抗巨細(xì)胞病毒藥 更昔洛韋 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑齊多夫定、拉米夫定和司他夫定，蛋白酶抑制劑茚地那韋 利巴韋林、鹽酸金剛烷胺 拉米夫定 碘苷、阿糖腺苷、阿昔洛韋 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)抗病毒藥分為： 核苷類三環(huán)胺類其他類由戊糖和含氮堿組成

18、一、核苷類人工合成的核苷有可能抑制天然核苷，抑制病毒或宿主細(xì)胞的DNA或RNA聚合酶活性，阻止DNA或RNA的合成，殺滅病毒 分類非開(kāi)環(huán)類開(kāi)環(huán)類1962年上市的碘苷是第一個(gè)臨床有效的核苷類藥物。齊多夫定是第一個(gè)對(duì)艾滋病病毒有抑制作用的藥物，它的發(fā)現(xiàn)引起人們對(duì)核苷類化合物的關(guān)注，相繼開(kāi)發(fā)了一系列藥物。其它代表藥物還有利巴韋林、拉米夫定和司他夫定 阿昔洛韋是發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)特異性抗病毒酶抑制劑，也是第一個(gè)上市的非糖苷類開(kāi)環(huán)核苷類藥物。由此開(kāi)展廣泛研究，開(kāi)發(fā)出了一系列藥物開(kāi)環(huán)核苷類藥物，如噴昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、法昔洛韋、西多福韋齊 多 夫 定 3-疊氮基-2,3-雙脫氧胸腺嘧啶核苷 化學(xué)名胸腺嘧啶T戊糖123利 巴 韋 林 1-D-呋喃核糖基-1H -1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺 化學(xué)名兩種晶型的生物活性一樣 廣譜抗病毒藥 阿 昔 洛 韋 化學(xué)名9-(2-羥乙氧甲基)鳥(niǎo)嘌呤 廣譜抗病毒藥，抗皰疹病毒的首選藥 鳥(niǎo)嘌呤 123456789二、三環(huán)胺類鹽酸金剛烷胺 三環(huán)3.3.1.13,7癸烷-1-胺鹽酸