Hp醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)和治療

1、Hp醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)和治療一 Hp概述 Hp流行病學(xué) Hp醫(yī)學(xué)基礎(chǔ) Hp診斷 Hp根除治療Hp概述 Hp由1982 澳大利亞學(xué)者沃倫(Robin Warren)和馬歇爾(Barry Marshall)首次發(fā)現(xiàn)。發(fā)現(xiàn)其與胃炎和胃潰瘍等疾病有密切聯(lián)系。 馬歇爾（Marshall）沃倫（Warren）Hp發(fā)現(xiàn)歷程表彰他們發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致胃炎和胃潰瘍的細(xì)菌幽門螺桿菌通過發(fā)現(xiàn)Hp，使胃潰瘍從原先的慢性病，變成了一種“采用短療程的抗生素和酸分泌抑制劑就可治愈的疾病 2005年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者Hp發(fā)現(xiàn)歷程 幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種單極、多鞭毛、末端鈍圓、螺旋形彎曲的

2、細(xì)菌。革蘭氏染色陰性, 為微需氧菌。Hp生理學(xué)及生物學(xué)特征 Hp生理學(xué)及生物學(xué)特征 根據(jù)Hp是否表達(dá)細(xì)胞毒素相關(guān)抗原A (CagA)和空泡毒素A(VacA)， 把Hp 分為型菌株(CagA+，VacA+)和II型菌株(CagA-，VacA-)。氨云炎癥Hp生理學(xué)及生物學(xué)特征 幽門螺桿菌感染是慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT) 淋巴瘤和胃癌的主要致病因素。 1994年世界衛(wèi)生組織/國際癌癥研究機(jī)構(gòu) (WHO/IARC) 將幽門螺桿菌定為類致癌原 Hp生理學(xué)及生物學(xué)特征 Hp 的流行病學(xué) Hp 的流行病學(xué) Hp發(fā)病率的高低與社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平，人口密集程度，公共衛(wèi)生條件以及水源供

3、應(yīng)有較密切的關(guān)系 全球約有近半數(shù)人口感染Hp 。 我國自然人群的Hp感染率為40%90% (平均59%),最低為廣東(42%),最高為西藏(90%) 。全球幽門螺旋桿菌感染的發(fā)生率西 歐30-50%東歐70-90%美國/加拿大30-40%亞洲70-80%拉丁美洲70-90%非 洲70-90%澳大利亞 20% 發(fā)達(dá)國家Hp感染率低 不發(fā)達(dá)國家Hp感染率高HP的傳播途徑 “口-口”傳播“糞-口”傳播 “胃-口”傳播 醫(yī)源性傳染傳播 講究個(gè)人衛(wèi)生 常洗手 勤刷牙 勿食被污染的食品 實(shí)行分餐制等等如何預(yù)防Hp Hp的基礎(chǔ)研究 Hp致病機(jī)理Hp感染的病理學(xué)過程 Hp 通過與胃上皮細(xì)胞表面的特異性糖脂受體

4、結(jié)合而粘附于胃粘膜表面，釋放CagA和VacA等毒素?fù)p傷胃黏膜 另外Hp粘附引起機(jī)體的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷萎縮和化生，引起胃腸道相關(guān)疾病。Hp與病變部位關(guān)系Hp 主要分布于幽門竇部、胃粘膜粘液層下及胃小凹或淺層腺管內(nèi)Hp與酸相關(guān)性疾病Hp與酸相關(guān)性疾病 所有的Hp感染者均會(huì)發(fā)展成胃炎-胃竇為主的胃炎或全胃炎 15%-20%的Hp感染者會(huì)發(fā)展成消化性潰瘍 Hp感染者發(fā)生胃癌和MALT淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)較未感染人群增高了2-6倍世界胃腸病學(xué)組織(WGO-OMGE)臨床指南發(fā)展中國家幽門螺桿菌感染.胃腸病學(xué). 2007;12(1):40-52.Hp與酸相關(guān)性疾病Hp與胃炎關(guān)系

5、概述 慢性胃炎系指不同病因引起的各種慢性胃粘膜炎性病變 Hp感染后引起胃黏膜的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胃黏膜充血、水腫，甚至出血、糜爛。 慢性胃炎在我國發(fā)病率達(dá)60%，95%以上慢性胃炎患者都有Hp感染Hp與胃炎關(guān)系機(jī)制 Hp通過某種途徑進(jìn)入胃后，與上皮細(xì)胞的特異性受體結(jié)合, 促進(jìn)其粘附 另外Hp 可分泌趨化因子, 引起白細(xì)胞侵潤，導(dǎo)致胃粘膜構(gòu)成損害 Hp 在胃粘膜可促進(jìn)多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生或增多,加劇炎癥反應(yīng) 某些Hp 菌株具有空泡毒素,可導(dǎo)致上皮細(xì)胞的空泡損害,促進(jìn)胃粘膜炎癥形成Hp與消化性潰瘍關(guān)系 發(fā)病率為10.3-32.5%，南方北方，農(nóng)村城市。其中十二指腸潰瘍多發(fā)生于青年人,胃潰瘍多發(fā)于老年人,

6、兩者發(fā)病率為4-5:1.一般認(rèn)為十二指腸潰瘍不會(huì)癌變，而胃潰瘍則可能癌變（癌變率為618）。 臨床癥狀主要表現(xiàn)為局限性、緩慢性和節(jié)律性腹部疼痛，多局限于上腹部。 80-90%的胃潰瘍患者和90-100%的十二指腸患者有Hp感染 Hp陽性者，潰瘍一年復(fù)發(fā)率58%，Hp陰性者僅為2.6%Hp與消化性潰瘍關(guān)系 幽門螺旋桿菌對(duì)胃黏膜主要靶點(diǎn)： 黏膜的上皮細(xì)胞 固有膜的血管內(nèi)皮細(xì)胞 蛋白酶裂解胃黏膜糖蛋白 磷酸脂酶 破壞上皮細(xì)胞脂質(zhì)膜 Hp 白細(xì)胞三烯利于胃酸直接接觸胃粘膜 血小板激活因子毛細(xì)血管血栓形成 趨化炎細(xì)胞的因子加重炎癥損傷利于胃酸進(jìn)入 尿素酶趨化游離氨生成 趨化中性粒細(xì)胞 釋放髓過氧化物酶次

7、氯酸 分泌損傷胃黏膜Hp與胃潰瘍形成關(guān)系一氯化氨Hp與消化性潰瘍關(guān)系 漏屋假說 胃泌素聯(lián)系學(xué)說Hp與GERD關(guān)系GERD主要是食管下端括約肌(LES) 不適當(dāng)遲緩或經(jīng)常處于松弛狀態(tài)，并有反流物引起食管粘膜損害，食管對(duì)反流物清除功能削弱等因素所致GERD在我國的發(fā)病率為%，低于歐美14-15%的發(fā)病率。在我國有25%的GERD患者有HP感染目前就Hp感染在GERD中作用一直存在爭議 ，有學(xué)者認(rèn)為Hp在GERD中其保護(hù)因素，也有學(xué)者認(rèn)為幽門螺旋桿菌與GERD無相關(guān)性 Hp與胃MALT淋巴瘤 胃MALT(Mucosa-associated lymphoid tissue)淋巴瘤是以Hp相關(guān)慢性胃淋巴

8、組織增生為背景發(fā)生的腫瘤。 胃MALT淋巴瘤中Hp感染率達(dá)85100% 有大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及體外實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了Hp可以導(dǎo)致胃MALT淋巴瘤的發(fā)生。Hp與胃癌關(guān)系 我國胃癌患者每年死亡約36萬人 , 占癌癥死亡率的25%58.99% 的胃癌患者有Hp感染，但是只有1%的Hp感染者最后發(fā)展為胃癌Hp感染慢性胃炎萎縮型胃炎腸上皮化生不典型增生胃癌Hp與胃癌關(guān)系 正常輕度中度重度單個(gè)核細(xì)胞萎縮化生Hp與其他疾病的研究 Hp與血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)和自身免疫系統(tǒng)等疾病都有直接或間接聯(lián)系 白楊,王繼德,張亞力等. 幽門螺桿菌感染與胃腸外疾病的關(guān)系. 廣東省消化年會(huì), 2008 Hp感染的診斷 Hp

9、的診斷侵入性檢測方法 非侵入性檢測方法 快速尿素酶試驗(yàn)(RUT) 13C或14C尿素呼氣試驗(yàn)(UBT) 胃黏膜直接涂片染色鏡檢 15尿氨排泄試驗(yàn) 胃黏膜組織切片染色鏡檢 糞便Hp抗原檢測 細(xì)菌培養(yǎng) 血清及分泌物（唾液、尿液等）抗體檢測 基因檢測方法 基因芯片和蛋白芯片檢測 免疫檢測尿素酶 Hp的診斷診斷方法的優(yōu)缺點(diǎn) Hp感染診斷標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌培養(yǎng)、快速尿素酶試驗(yàn)、尿素呼吸試驗(yàn)、使用單克隆抗體的糞便Hp抗原檢測中任一項(xiàng)陽性者Hp形態(tài)學(xué)（涂片、組織學(xué)染色或免疫學(xué)染色）、免疫學(xué)（血清及分泌物抗體檢測、糞便Hp抗原檢測）、基因檢測任二項(xiàng)陽性者Hp感染根除的診斷標(biāo)準(zhǔn) 推薦首選非侵入性技術(shù)，在根除治療結(jié)束至少4

10、周后進(jìn)行：13C或14C尿素呼氣試驗(yàn)陰性者單克隆抗體檢測糞便Hp抗原陰性者基于胃竇和胃體兩部位取材的快速尿素酶試驗(yàn)陰性者Hp根除的治療 Hp根除的適應(yīng)癥Hp的治療藥物 制酸藥類 抑酸藥類 胃粘膜保護(hù)類 抗菌藥 Hp疫苗制酸類 此類藥物主要是以中和體內(nèi)胃酸為手段，減少胃酸為目的。 碳酸氫鈉片、鋁鎂加混懸液等。 體內(nèi)胃酸過多，容易傷害胃粘膜。因此，可以通過中和過多胃酸，達(dá)到保護(hù)胃粘膜目的，從而起到治療胃病的作用。 胃粘膜保護(hù)類 此類藥物主要是以藥物附著在胃粘膜，將胃內(nèi)液體與胃粘膜隔離，從而起到保護(hù)胃粘膜的作用，達(dá)到治療胃病的目的。 主要藥物：枸櫞酸鉍膠囊、膠體酒石酸鉍膠囊等。胃粘膜保護(hù)類藥物通過營

11、造適當(dāng)環(huán)境，依靠患者胃體自身的修復(fù)功能治療疾病。 抗菌藥類 臨床上主要使用的抗生素有克拉霉素、甲硝唑/替硝唑、阿莫西林、莫西沙星、四環(huán)素和呋喃唑酮通?？股卦谒嵝原h(huán)境（PH70%克拉霉素的耐藥率20%阿莫西林的耐藥率為2.7%2005年-2006年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組組織進(jìn)行的全國Hp對(duì)抗生素耐藥菌株流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果Hp疫苗 2009年4月獲國家新藥證書 第三軍醫(yī)大學(xué)鄒全明教授研究團(tuán)隊(duì) 預(yù)防幽門螺桿菌感染的保護(hù)率大于72.1% Hp治療療程 3天：7天：10天：14天 ： Hp 根除率90% 療程短 不良反應(yīng)少 潰瘍愈合快 依從性好 不易產(chǎn)生耐藥性 價(jià)格低廉 理想的治療方案我

12、國關(guān)于幽門螺桿菌的共識(shí)意見的形成第一次：1999年，海南會(huì)議，提出的“我國對(duì)Hp若干問題的共識(shí)意見-海南共識(shí)”，該共識(shí)于2000年發(fā)表第二次：2003年，安徽桐城會(huì)議，提出的“第二次全國Hp感染處理共識(shí)意見-桐城共識(shí)” ，于2004年發(fā)表第三次：2007年，江西廬山，召開的“第三屆全國Hp感染處理共識(shí)意見”會(huì)議，提出的全國Hp共識(shí)意見2003年來，我國對(duì)Hp處理中的一些重要問題又有新的認(rèn)識(shí)和新的見解，2000年歐洲Maastricht-2共識(shí)報(bào)告以及2005年歐洲Maastricht-3共識(shí)報(bào)告對(duì)我國的啟示Hp根除治療方案 鑒于Hp耐藥菌株增加，三聯(lián)療法對(duì)Hp的根除率下降，建議在克拉霉素耐藥率

13、高于15-20，或甲硝唑耐藥率高于40的地區(qū)，有條件的單位進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，或直接用含鉍劑的四聯(lián)方案； 文獻(xiàn)顯示適當(dāng)增加療程可提高根除率，10天療法優(yōu)于7天，14天優(yōu)于10天，可根據(jù)情況適當(dāng)延長療程根除Hp方案 單一用藥 Hp的根除率為0-20% 二聯(lián)療法 鉍劑+抗生素或PPI+抗生素組合 Hp 平均根除率為50 %80 % PPI三聯(lián)療法（一線治療） Hp根除率達(dá)68-100% ，由于克拉霉素和甲硝唑耐藥，療效不斷下降。 應(yīng)對(duì)措施： 使用新的抗生素：左氧氟沙星、呋喃唑酮、四環(huán)素、利福布丁 延長療程，由7天延長到10天或14天 采用序貫療法當(dāng)甲硝唑耐藥率40% PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量.bid）+ 甲硝唑

14、（400mg. bid）+克拉霉素（500mg. bid）/阿莫西林（1000mg. bid） *7天/10天/14天當(dāng)克拉霉素耐藥率15-20% PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量.bid）+克拉霉素（500mg. bid）+甲硝唑（400mg. bid）/阿莫西林（1000mg. bid） *7天/10天/14天 對(duì)甲硝唑和克拉霉素耐藥 PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量.bid）+呋喃唑酮（）+阿莫西林（） *7天 PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量.bid）+左氧氟沙星（200mg.bid 或）+阿莫西林（） *7天/10天 PPI三聯(lián)療法（一線治療） 含鉍劑三聯(lián)療法 RBC三聯(lián)法 HP根除率為66-98%。 HP根除率相當(dāng)于或優(yōu)于傳統(tǒng)P

15、PI三聯(lián)。單獨(dú)鉍劑（枸櫞酸鉍或膠態(tài)鉍）三聯(lián) Hp根除率為50 %-70 % 。耐藥時(shí)根除率下降副作用發(fā)生頻率高, 病人耐受性差 療效稍遜于PPI三聯(lián)療法四聯(lián)療法 標(biāo)準(zhǔn)的鉍三聯(lián)基礎(chǔ)上加上PPI Hp根除率為% 弊病： 服用藥片數(shù)量大 給藥頻率高 不良反應(yīng)發(fā)生率高 一線方案 PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量.bid）+ 鉍劑(220mg.bid)+ 克拉霉素（500mg. bid）+阿莫西林（） *7天/10天/14天 PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量.bid）+ 鉍劑(220mg.bid)+ 克拉霉素（500mg. bid）+甲硝唑（400mg. bid）/呋喃唑酮（） *7天/10天/14天。 二線方案 PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量.b

16、id）+ 鉍劑(220mg.bid)+ 甲硝唑（400mg. bid）+四環(huán)素（）/四環(huán)素（） *7天/10天/14天。 PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量.bid）+ 鉍劑(220mg.bid)+ 呋喃唑酮（）+四環(huán)素（）/四環(huán)素（） *7天/10天/14天 PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量.bid）+ 鉍劑(220mg.bid)+ 呋喃唑酮（）+阿莫西林（） *7天/10天/14天 四聯(lián)療法 序貫療法 前5天：PPI+阿莫西林 后5天：PPI+克拉霉素+替硝唑 Hp根除率達(dá)93.74%，優(yōu)于7天或10天標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)法 序貫療法傳統(tǒng)三聯(lián)療法抗生素種類3種2種根除療程10天7-10天Hp根除治療方案初治使用三聯(lián)方案者，初治療方案中的四聯(lián)方案仍可作為補(bǔ)救治療的首選方案文獻(xiàn)顯示適當(dāng)增加療程可提高根除率，10天療法優(yōu)于7天，14天優(yōu)于10天，可根據(jù)情況適當(dāng)延長療程個(gè)體化治療對(duì)于多次根除治療失敗者，應(yīng)給予個(gè)體化治療：了解患者以前治療時(shí)用藥的依從性，判斷治療失敗原因根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇抗生素根據(jù)患者以前治療所有藥物選擇抗生素序貫治療對(duì)Hp根除失敗者有較好的根除率，可考慮用于個(gè)體化治療推薦使用的其它抗生素：如喹諾酮類、呋喃唑酮等對(duì)于多次治療失敗者，可考慮讓患者停藥一段時(shí)間（2-3個(gè)月），讓細(xì)菌恢復(fù)對(duì)藥物的敏感性，以提高根除率 Hp根除失敗原因（1） Hp菌