雜質(zhì)譜分析模板的整理

1、雜質(zhì)譜分析模板的整理格式模板首先列出產(chǎn)品的雜志譜列表，比如：*產(chǎn)品雜質(zhì)情況分析表分類名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)式(CHEMDRAW)控制限度雜質(zhì)來(lái)源備注1備 注2藥物成品目標(biāo)化合 物99.5%目標(biāo)產(chǎn)物有機(jī)雜 質(zhì)雜質(zhì)A 2克/天0.03%0.05%0.05%a m ich制訂的化學(xué)原料竟中有關(guān)物質(zhì)的墨定、報(bào)告和遺控限厘眼大1劑律報(bào)占限理岑定Ri曜1)05%0.10% 誠(chéng)；O.I5n或I.Omg彳取晟小宙，0.03%0.05%0.04%表1-2 ICH制訂的化學(xué)藥制刑雜質(zhì)限度摩最大日利星三1|限度0.1%0.更馳豎定限嚏大日示1 lOmg|0me 2g劇度1.0%或如g(取小16)0u 5 s rli,衛(wèi) U

2、p g (職讖小值)0一衛(wèi)成Wil堆 取鼠小值0.10%戰(zhàn)推陽(yáng)敞大H刑稍，10 - JOOmgIOOrnE 2ga迎51或5叩g(J 5 忙成 2001；O.2a ?ni小 ffD0.M%結(jié)合上述反應(yīng)過(guò)程對(duì)雜質(zhì)譜進(jìn)行分析，主要分起始物料引入雜質(zhì)，反應(yīng)雜質(zhì)，降解雜 質(zhì)等。第一部分：起始物料引入的雜質(zhì)分析（比如頭抱克洛的起始物料7-ACCA引入的雜 質(zhì)）NO O+O OK。*CmW： 372%24sPAAOMW: 522.574OOacetone/HOHHClCHNHCl H 2N2OC23H23N3O6S MW: 469.513 6CH 2Cl 2cMWH453o6s禎69* 7SNO 2NO

3、22) N,N-dimethyl aniline, PCl 5 iBuOHNO 2NO 23O5SNO 22O3SNa 2S2O4MW:淑.4?35DMF/CH 2 2C 7H6 BrNO 2 MW: 266.03-pyrindineCH 2Cl22) aq. HCl/MeOHNOTsCl 2n-methylmorpholine morpholine1) (PhO) 3P/CH2Cl2ci 2/pyridineCH Cl /TEBACtolueneCl 2/CHO3, TMPNOO4、非對(duì)映異構(gòu)體：比如ACCA的異構(gòu)體；還包括非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體自身的各種對(duì)映體。第二部分：反應(yīng)的每個(gè)步驟引入的雜質(zhì)：需

4、要結(jié)合實(shí)際反應(yīng)監(jiān)控（曲山,LC-MS為 主）過(guò)程對(duì)雜質(zhì)消除過(guò)程以及對(duì)后續(xù)的影響進(jìn)行實(shí)際說(shuō)明。這個(gè)內(nèi)容主要在工藝描述 部分進(jìn)行，本部分引用工藝描述內(nèi)容。1、步驟1引入的雜質(zhì)。2、步驟2引入的雜質(zhì)。3、步驟3引入的雜質(zhì)。以及后續(xù)的步驟產(chǎn)生的雜質(zhì)以及消除過(guò)程和簡(jiǎn)單的控制描 述4、精制過(guò)程引入的雜質(zhì)。第三部分：結(jié)合小試中試數(shù)據(jù)匯總列表、方法適用性，實(shí)際檢測(cè)結(jié)果等內(nèi)容說(shuō)明各個(gè) 有機(jī)雜質(zhì)的分布情況。第四部分：潛在雜質(zhì)在成品中的檢測(cè)結(jié)果雜質(zhì)名稱雜質(zhì)來(lái)源20170628 批20170630 批20170702 批IMP-1（對(duì)映 體）原料引入N.D0.001%N.DN.D表示未 檢出IMP-2（異 構(gòu)體）原料

5、引入， 工藝雜質(zhì)N.DN.DN.DIMP-3中間體殘留N.DN.D0.002%IMP-4工藝雜質(zhì)0.02%0.017%0.023%IMP-5工藝雜質(zhì)N.DN.DN.D第五部分：自制原料與原研片雜質(zhì)對(duì)比:- - -樣品來(lái)源及檢測(cè)項(xiàng)目-批號(hào)自制原料藥批號(hào)對(duì)映異 構(gòu)體有關(guān)物 質(zhì)具體雜 質(zhì)單個(gè)未 知雜質(zhì)總雜質(zhì)純度原研片A原研片B批號(hào)批號(hào)對(duì)上述表格進(jìn)行綜述性總結(jié)。主要是用不同來(lái)源的樣品的液相圖譜和列表數(shù)據(jù)進(jìn) 行對(duì)比性說(shuō)明第六部分：制劑中的特定雜質(zhì)：主要分析制劑與原料藥儲(chǔ)存過(guò)程中降解產(chǎn)生的雜 質(zhì)，以及因?yàn)檩o料和原料藥相容性而產(chǎn)生的特定雜質(zhì)：比如纖維素類的曼德拉反 成產(chǎn)生的雜質(zhì)等儲(chǔ)存降解產(chǎn)生的雜質(zhì)包括酸堿氧

6、熱光降解雜質(zhì)，空氣中水分造成的水解雜質(zhì)，或 者跟空氣中二氧化碳反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)。1.說(shuō)明各雜質(zhì)的限度:*雜質(zhì)閾值（舉例）每日最大劑量報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度2g/天0.05%0.10%0.15%備注每日最大劑量由本品說(shuō)明書用法用量獲得潛在雜質(zhì)的推測(cè)由*公司提供*原料藥簡(jiǎn)單工藝路線，分析整理本品的雜質(zhì)見(jiàn)下表。表3.2.P.*，潛在雜質(zhì)推測(cè)雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來(lái)源其他信息降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物反應(yīng)副產(chǎn)物3.潛在雜質(zhì)特征的鑒定a）原料合成過(guò)程帶入的相關(guān)雜質(zhì)特征的鑒定由廠家提供的原料藥合成過(guò)程中所用的起始原料及各步中間產(chǎn)物的色譜行為和 紫外光譜特征進(jìn)行匯總分析，初步鑒定注射用頭孢地嗪鈉成品中原料合成過(guò)程 中帶

7、入的雜質(zhì)。起始原料及各步中間產(chǎn)物鑒定特征如下表：表3.2.P.5-X *原料合成過(guò)程相關(guān)雜質(zhì)特征鑒定名稱色譜行為特征紫外光譜特征（nm）峰號(hào)保留時(shí)間（min）相對(duì)保 留時(shí)間與前峰分離度純度指數(shù)最大吸收最小吸收2.681801.0003192653.316751.0002642184.963621.00027122313.493401.000228、 246219、 2623#2.647100.1951.0003192654#3.305200.2441.2031.0002642185#4.937650.3642.3751.0002712236#13.563831.0004.3321.000228

8、、 262219、 246b）注射用頭孢地嗪鈉強(qiáng)制降解試驗(yàn)中雜質(zhì)的特征鑒定試品與對(duì)照品強(qiáng)制降解試驗(yàn)表3.2.P.*熱破壞試驗(yàn)主要降解產(chǎn)物色譜信息名稱雜 質(zhì) 個(gè) 數(shù)色譜行為特征紫外光譜特征（nm）峰號(hào)保留時(shí)間（min）相對(duì)保 留時(shí)間與前峰分離度純度指數(shù)最大吸收最小吸收1#1.725250.1241.0002121954#2.557100.1841.5420.857319267自制36#4.685580.3371.7790.99923221611#13.904451.0001.5871.000228、 262219、 2461#1.724650.1240.9992111964#2.556970.1

9、841.3850.877319267對(duì)照36#4.684650.3361.7501.00023221611#13.927981.0001.5431.000228、 262219、 246蔬邵汗11甬fflr 甬皿4419841。#98741+P-+P-+P-+P-+PS 血2.52614.5939511.0646313.3682225.331232.540254.5938711.0593813.4423725.25292（U!山）111。dooowi-*-9。485。4911。doodowi-*-7024890329W ffi畫6151dobOh-1- 2134471313100XIoIn9。

10、5。335B) dlT洲麻。1。1ioOioioO9。98。9。98。11。1OOOOO。98。98。md c&22P022392122896222P0223921248962222221716727756222222716O2975632p.550甬皿65麝f加括二 3974 1#二98741#洋#S 血2.638074.787537.6955711.5489814.3527025.2293833.595552.178152.544677.3474513.7734523.9665031.87532（U!山）211。wxiobouiwi-1-1U1OOWW0018。5644211OOOwxi

11、0In1114。3854。358W ffi畫351212*4doPP322988569581。35121UlWkOUlUl9842781116B) dlT洲麻OOh-1OOh-1OioioOioioOio99099099909909。111P0000099。*99。槌md c&2223尸 22 尸 2 399313232396682722222222?391262292668002900NJNJNJ5NJNJNJ NJ21226644846。222曰孵芯芯財(cái)孵2222 6244726632p.5,52富亶躡H+mIWF 普黑而迦，皿642164321麻2.91883（U!山）O2 17O g1

12、OOOW 00OW62O21 U1O1 U1 9W ffi畫2005 ONJO15*6620057B) dlT湖S1O OOo991O OOo 00OO991O OOO99md c&26 12 冬2 2 00 /2 6 229 O2 00/26 126 12 2 U1冬3NJ002 to /冬 626 62 00 3 /冬 2冬32 17fflr 甬6#4313.448235.936054.901831 o ooio w gNJ gU1 g U11 o oOO9 5oo99228、 2622 9126 1219、 24626 6冬232p.5,53甬t皿62w9U1拼9U1麻a 曲 SR苛(U

13、llU) 回曜尚1 o oOW 33O1 0011 o oOW 33O1 001W ffi畫*2*1 w1 o1 w12 tn 9 61 w 1 2B) dlTM殍 湖S1 o oOo00 9oo991 o oO勞湘lRt董 圖滯湘湖聞留說(shuō)明：a）以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的產(chǎn)生來(lái)源，結(jié)合相關(guān) 指導(dǎo)原則要求，對(duì)于已知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供結(jié)構(gòu)確證資料，并提供控 制限度。雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)和種類的鑒定在其他模塊或者附件中體現(xiàn)。按照以前慣例，自 制雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確認(rèn)是通過(guò)工藝描述加氫譜確認(rèn)即可，特殊的需要提供其他佐 證手段。外購(gòu)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確認(rèn)一般是要提供完整的結(jié)構(gòu)鑒定譜圖。b）說(shuō)明各雜質(zhì)在

14、最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，并提供充分的 依據(jù)。表1新原料藥中的雜質(zhì)物攜值每日哉襁報(bào)吉閾值鑒定闞值合理限度%天0. 1。灸或 1. 0 mg/ 天 期甌值）0. 13鴕或1. 0 mg/ 天 取穌值）5母天Q OG ft0. 05 曜Q 05 ft表w肅藥制劑申的雜質(zhì)故限度，直每日最柘W量報(bào)告閾值風(fēng)0. 1 % 0 05 %簽定閾值 2g3 %或孔留入取較 底值 Q 5類或20妃 天（取較低值）（1 2昵或 2迪天取較低 1羌合理限度 10 mg10 mg 100 mgIDO也2欄1.0%或50曜天（取 制施 i 0.5SE200 哽天取較低值） 。-2灸或蛔天取較 低值）01

15、15 %報(bào)告閾值是指所有高于此閾值的雜質(zhì)及其含量均應(yīng)在每批產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告 中記錄，并在申報(bào)資料中反映；鑒定閾值是指所有高于此閾值的雜質(zhì)均應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證;合理限度是指只要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂的雜質(zhì)限度不高于此限度，就不 需要提供該限度的制訂依據(jù)，認(rèn)為該限度是合理的。c）提供詳細(xì)的降解途徑與降解產(chǎn)物研究資料與圖譜。應(yīng)在對(duì)原料藥的降解途徑 與降解產(chǎn)物有充分了解的基礎(chǔ)上，進(jìn)行系統(tǒng)的降解途徑與降解產(chǎn)物研究，明 確說(shuō)明本品的降解途徑與降解產(chǎn)物5.對(duì)比自制制劑片和原料藥雜質(zhì)譜以及純度數(shù)據(jù),相對(duì)保留時(shí) 間雜質(zhì)峰（）原料制劑1607021605041605081607021607041607060.15/0.01

16、/0.80（雜質(zhì)A）0.030.030.020.030.020.031.300.010.010.020.040.030.046.對(duì)比自制制劑片和參比制劑雜質(zhì)譜以及純度數(shù)據(jù),相對(duì)保留時(shí) 間雜質(zhì)峰（）自制參比制劑1607021605041605081607021607041607060.15/0.01/0.80（雜質(zhì)A）0.030.030.020.030.020.031.300.010.010.020.040.030.047.對(duì)比自制制劑片和參比制劑強(qiáng)制降解和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察的雜質(zhì)譜變化、圖譜以及純度數(shù)據(jù)。類 別RR雜質(zhì)峰（）自制參比制劑160701605016050160701607016070酸

17、 降 解0.1/0.01/0.80.030.030.020.030.020.03堿 降 解1.30.010.010.020.040.030.04氧化 降 解熱 降 解光 降 解長(zhǎng)期 個(gè)附件1:CTD申報(bào)資料中雜質(zhì)研究的幾個(gè)問(wèn)題這篇需要我們認(rèn)真研究一下：下面做了簡(jiǎn)單的 抄錄。( = largePage&id = 312898)雜志譜研究需要以雜質(zhì)譜分析為主線，安全性為核心，按照風(fēng)險(xiǎn)控制的策略，將雜質(zhì) 研究與CMC各項(xiàng)研究，乃至藥理毒理及臨床安全性研究等環(huán)節(jié)關(guān)聯(lián)思考、綜合考慮，而 不僅僅拘泥于提供準(zhǔn)確分析數(shù)據(jù)的傳統(tǒng)思維，不是一項(xiàng)孤立的分析工作。1、雜質(zhì)控制要做到源頭控制、過(guò)程控制與終點(diǎn)控制相結(jié)合的

18、雜質(zhì)控制理念：CTD格式中雜質(zhì)控制的考慮要體現(xiàn)在CMC的各個(gè)環(huán)節(jié)，而不是僅僅局限在質(zhì)量控 制模塊。比如原輔料首先要滿足制劑質(zhì)量要求；關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)的確立、工藝開(kāi)發(fā) 過(guò)程等要考慮以雜質(zhì)是否得到有效控制為重點(diǎn)關(guān)注。制劑相關(guān)特性中要體現(xiàn)與原研產(chǎn)品雜 質(zhì)譜等的對(duì)比情況；包材、貯藏條件以及有效期的確立等也要以雜質(zhì)是否處于安全合理的 可控范圍內(nèi)為核心。2、關(guān)注雜質(zhì)分析與控制的系統(tǒng)性與整體性，不能割裂各項(xiàng)內(nèi)容的必然聯(lián)系和有機(jī)統(tǒng)雜質(zhì)分析與控制的相關(guān)內(nèi)容會(huì)分布在分析方法(3.2.S.4.2 )、方法學(xué)驗(yàn)證()、雜質(zhì)對(duì)比研究與雜質(zhì)譜分析()、雜質(zhì)情況分析總結(jié)()、樣品檢測(cè)與數(shù)據(jù)積累()、控制限度()等各模塊中

19、， 但雜質(zhì)研究又是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，具有統(tǒng)一的整體性。因此，不要因?yàn)樯陥?bào)資料格式的模塊 化而人為割裂各項(xiàng)研究?jī)?nèi)容的相互聯(lián)系。3、從雜質(zhì)譜分析入手確立科學(xué)的雜質(zhì)研究基本思路。雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的 種類、來(lái)源及特性等信息。有針對(duì)性地選擇合適的雜質(zhì)分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出 和確認(rèn)；通過(guò)與原研產(chǎn)品雜質(zhì)譜的對(duì)比研究，根據(jù)各相應(yīng)雜質(zhì)的一致性求證，或跟蹤雜質(zhì) 譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，評(píng)估各雜質(zhì)的安全性風(fēng)險(xiǎn)和可接受水平；結(jié) 合規(guī)?；a(chǎn)時(shí)雜質(zhì)譜的變化情況，確立安全合理的雜質(zhì)控制水平。4、分析方法的驗(yàn)證應(yīng)具備針對(duì)性和全面性。5、雜質(zhì)限度的確定應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。在分析方法相同的情況下，各 特定雜質(zhì)應(yīng)不超過(guò)同品種或同類品種法定標(biāo)準(zhǔn)的相應(yīng)限度；非特定雜質(zhì)應(yīng)采用LC/UV、 LC/MS、PDA等多種方法與原研產(chǎn)品或ICH成員國(guó)產(chǎn)品進(jìn)行雜