第四章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、第四章藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物的臨床試驗(yàn)分類 藥物的臨床試驗(yàn)是一個(gè)系統(tǒng)工程，通常采用兩個(gè)分類系統(tǒng)進(jìn)行描述。一個(gè)是研究階段分類方法，一般按時(shí)間順序?qū)⑴R床試驗(yàn)分為、期；藥物的臨床試驗(yàn)分類一個(gè)是研究目的分類方法，按研究目的將臨床試驗(yàn)分為臨床藥理學(xué)、治療作用探索、治療作用確證、臨床應(yīng)用幾種類型。藥物的臨床試驗(yàn)?zāi)康乃幬锱R床試驗(yàn)的目的在于通過系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)，為一個(gè)適宜的適應(yīng)證人群，選擇出適宜的藥物使用劑量，以使患者獲得良好的獲益與風(fēng)險(xiǎn)比。藥物的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)臨床藥理學(xué)研究是系統(tǒng)臨床試驗(yàn)過程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。在以藥物研發(fā)為目的的人體臨床試驗(yàn)中，約40-50的臨床試驗(yàn)為臨床藥理學(xué)研究，又有約40-50的臨床藥理學(xué)研

2、究?jī)?nèi)容被寫進(jìn)產(chǎn)品說明書，臨床藥理學(xué)研究在藥物開發(fā)過程中起著至關(guān)重要的作用。藥物的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)臨床藥理學(xué)研究包括3項(xiàng)內(nèi)容：人體耐受性試驗(yàn)、人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)和人體藥效學(xué)試驗(yàn)。其中藥代動(dòng)力學(xué)研究是臨床藥理學(xué)研究的主要組成部分，藥效學(xué)研究也基于藥代動(dòng)力學(xué)研究的基礎(chǔ)進(jìn)行有效的延伸。臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究計(jì)劃，作為臨床藥物開發(fā)計(jì)劃的重要組成部分，在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中起著重要的量化評(píng)價(jià)的作用。整個(gè)臨床試驗(yàn)服從于臨床開發(fā)的總體目標(biāo)，而藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)服從各個(gè)階段臨床試驗(yàn)的具體目標(biāo)。I期臨床階段的藥代動(dòng)力學(xué) 期臨床試驗(yàn)有4個(gè)目的，分別為：評(píng)價(jià)耐受性，說明或描述藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)特征，探索藥物代

3、謝和藥物相互作用，評(píng)估藥物活性。I期臨床階段的藥代動(dòng)力學(xué) 就藥代動(dòng)力學(xué)而言，其具體目的是說明或描述藥代動(dòng)力學(xué)特征、探索藥物代謝和藥物相互作用。 I期臨床階段的藥代動(dòng)力學(xué) 期藥代動(dòng)力學(xué)考察內(nèi)容：確定研究藥物的藥理學(xué)分類；了解研究藥物擬治療、預(yù)防或診斷的目標(biāo)適應(yīng)證；對(duì)非臨床試驗(yàn)研究?jī)?nèi)容和結(jié)果的了解和分析；人體藥代動(dòng)力學(xué)研究專門機(jī)構(gòu)研究；研究藥物確定的用藥范圍與地區(qū)；考慮注冊(cè)環(huán)境與藥政管理部門的建議補(bǔ)充研究。I期臨床階段的藥代動(dòng)力學(xué) 期藥代動(dòng)力學(xué)獲取的數(shù)據(jù)： 研究藥物或活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)特征(ADME)數(shù)據(jù)； 劑量與血藥濃度或靶位濃度的量效關(guān)系數(shù)據(jù)； 與適應(yīng)證治療相關(guān)的常見合并用藥的相互作用數(shù)據(jù)

4、； 性別或年齡對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響。I期臨床階段的藥代動(dòng)力學(xué) 期藥代動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容：?jiǎn)未魏投啻谓o藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究；食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)影響；年齡和性別對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響；藥物相互作用；不同處方間藥代動(dòng)力學(xué)的比較。期和期臨床試驗(yàn)階段的藥代動(dòng)力學(xué)研究 后期的臨床藥理學(xué)研究并不拘泥于期臨床試驗(yàn)階段，應(yīng)根據(jù)藥物臨床開發(fā)的目標(biāo)和各個(gè)階段的具體目標(biāo)在任何階段進(jìn)行相應(yīng)的臨床藥理學(xué)研究。 期和期臨床試驗(yàn)階段的藥代動(dòng)力學(xué)研究此階段應(yīng)進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究包括：補(bǔ)充患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究；特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究(如孕婦、哺乳期婦女、兒童患者、老年患者，以及心、肝、腎等重要臟器功能不全患者)；藥物的相互作用研究；新處方

5、/或變更處方的藥代動(dòng)力學(xué)研究；獲準(zhǔn)上市后階段此階段應(yīng)進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究包括： 研究藥物獲準(zhǔn)上市并不是臨床試驗(yàn)的終結(jié)。即使是藥物獲準(zhǔn)上市，仍應(yīng)根據(jù)不同的目的或要求進(jìn)行相應(yīng)的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)。一般有如下兩種情況，一種是上市前臨床試驗(yàn)尚不完善，但已完成的臨床試驗(yàn)基本提示了研究藥物的安全、有效性，上市后繼續(xù)完成相關(guān)的臨床試驗(yàn)可能對(duì)臨床應(yīng)用有指導(dǎo)和幫助的情況；一種是研究藥物擬拓寬適應(yīng)證或擴(kuò)大用藥人群的情況。獲準(zhǔn)上市后階段藥政管理當(dāng)局要求進(jìn)行的藥理學(xué)研究 藥政管理部門根據(jù)研究藥物的階段性研究結(jié)果批準(zhǔn)上市，但必要的臨床試驗(yàn)研究工作仍需要進(jìn)行完善，在研究藥物獲準(zhǔn)上市后的一定期限內(nèi)完成。獲準(zhǔn)上市后階段市場(chǎng)支持性

6、研究 根據(jù)用藥市場(chǎng)需要，在獲準(zhǔn)上市后在研究藥物安全、有效的前提保證下，進(jìn)行的探索性試驗(yàn)，如上市后進(jìn)行的以優(yōu)化治療方案為目的的臨床試驗(yàn)等，可能根據(jù)需要進(jìn)行相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。獲準(zhǔn)上市后階段支持新適應(yīng)證的臨床藥理學(xué)研究 研究藥物獲準(zhǔn)上市后，如擬開發(fā)用于新的適應(yīng)證，其用于療效探索和確證的試驗(yàn)的用藥劑量，都應(yīng)該有充分的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)支持。如果此前尚沒有清晰的用藥劑量的藥代動(dòng)力學(xué)輪廓，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。獲準(zhǔn)上市后階段藥物生命周期的管理 研究藥物獲準(zhǔn)上市后，如基于臨床應(yīng)用需要和藥物生命周期的考慮，改變給藥途徑或開發(fā)成其他特殊制劑，在進(jìn)行以療效和安全性評(píng)價(jià)為目的的臨床試驗(yàn)之前應(yīng)該有可供比較的藥代

7、動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究策略臨床試驗(yàn)的思路與目標(biāo)決定了臨床試驗(yàn)推進(jìn)的主線或脈絡(luò)。 如果研究藥物擬最大限度地覆蓋用藥人群，所要進(jìn)行的臨床試驗(yàn)就要最大限度地納入包括特殊人群在內(nèi)的用藥人群，所要進(jìn)行的以安全、有效性評(píng)價(jià)為目的的臨床試驗(yàn)都需要對(duì)上述人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究支持，所以在臨床試驗(yàn)的較早階段，就需要收集包括特殊人群在內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究策略 此種臨床試驗(yàn)開展模式的研發(fā)周期長(zhǎng)、研發(fā)成本高，并且風(fēng)險(xiǎn)度較高，但一旦開發(fā)成功，會(huì)有較大的市場(chǎng)收益。臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究策略 如果擬快速推薦研究藥物上市，可僅就普通人群進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)和與之相應(yīng)的以安全、有效性評(píng)價(jià)為目標(biāo)的臨床試驗(yàn)，在比

8、較窄的適應(yīng)證人群中獲得較好的獲益與風(fēng)險(xiǎn)比而獲準(zhǔn)上市。在獲準(zhǔn)上市后再進(jìn)行相應(yīng)的臨床試驗(yàn)，將適應(yīng)證人群推進(jìn)到特殊人群。臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究策略 此種開發(fā)模式的研發(fā)周期短、研發(fā)成本低、風(fēng)險(xiǎn)度低，但早期的市場(chǎng)收益由于用藥人群的限制可能受到影響。 第四節(jié) 人體生物利用度和生物等效性生物利用度(bioavailaility，BA) BA是反映藥物活性成分吸收進(jìn)入體內(nèi)的程度和速度的指標(biāo)。通過在不同時(shí)間點(diǎn)采集血樣，測(cè)量循環(huán)中活性化合物或其活性代謝物的含量來獲得系統(tǒng)暴露量數(shù)據(jù)。 生物利用度數(shù)據(jù)既反映了活性化合物從制劑中釋放的過程，也反映其釋放之后進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)前的代謝作用，是一系列作用后的結(jié)果。 如果藥物濃度和治療

9、效果相關(guān)，那么假設(shè)同一受試者服用不同制劑后，在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)量血液中藥物的濃度，如獲得相同的血藥濃度-時(shí)間曲線則意味著在作用部位能產(chǎn)生相同的藥物濃度，產(chǎn)生相同的療效，因此可用藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)作為替代的終點(diǎn)指標(biāo)來建立不同制劑間的等效性，即生物等效性(bioequivalence，BE)。 等效性研究的用途是區(qū)別以下兩種臨床情況：可處方性(prescribability) ；可互換性(switchability)?？商幏叫?指醫(yī)生首次開處方給患者時(shí)，對(duì)該藥品一般的性能特征較為清楚，該藥已經(jīng)經(jīng)過相關(guān)臨床研究(包括生物等效性研究)驗(yàn)證了其有效性和安全性?？苫Q性 是指在治療過程中，醫(yī)生要讓某一患者從一種藥

10、轉(zhuǎn)用另一種藥治療的情況，此時(shí)醫(yī)生可以肯定新用藥品的安全性和有效性和被替換藥是可比擬的?；靖拍詈投x（一）生物利用度 生物利用度是指藥物或藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度和速度，一般分為絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度?；靖拍詈投x（一）生物利用度 絕對(duì)生物利用度是以靜脈制劑為參比制劑獲得的藥物吸收進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的相對(duì)量(因?yàn)殪o脈制劑的生物利用度通常被認(rèn)為是100)； 相對(duì)生物利用度則是以其他非靜脈途徑給藥的制劑為參比制劑，如片劑和口服溶液的比較。基本概念和定義（二）生物等效性 生物等效性是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計(jì)

11、意義?；靖拍詈投x（二）生物等效性 通常意義上的BE研究是指用BA研究方法以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究。在藥代方法確實(shí)不可行時(shí)，目前也有研究者推薦以臨床試驗(yàn)、藥效學(xué)指標(biāo)、體外試驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行比較，但后幾種方法的科學(xué)性和可行性需要獲得充分的論證。基本概念和定義（二）生物等效性 1. 藥學(xué)等效性( pharmaceutical equivalence ) 如果兩藥品含有相同量的同一活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以認(rèn)為它們是藥學(xué)等效的。藥學(xué)等效制劑不一定意味著具有生物等效性，因?yàn)檩o料的不同或生產(chǎn)工藝的差異可能會(huì)導(dǎo)致藥物溶出或吸收速

12、率改變。基本概念和定義（二）生物等效性 2. 治療等效性( therapeutic equivalence ) 如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性，可以認(rèn)為兩藥具有治療等效性?；靖拍詈投x（二）生物等效性 2. 治療等效性( therapeutic equivalence ) 如果兩制劑中所用輔料本身并不會(huì)導(dǎo)致有效性和安全性問題，生物等效性研究是證實(shí)兩制劑治療等效性最合適的辦法。基本概念和定義（二）生物等效性 2. 治療等效性( therapeutic equivalence ) 如果藥物的吸收速度與臨床療效無關(guān)，吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達(dá)到治療

13、等效?；靖拍詈投x（二）生物等效性 2. 治療等效性( therapeutic equivalence ) 而含有相同的活性成分，只是活性成分化學(xué)形式不同(如某一化合物的鹽、酯等)或劑型不同(如片劑和膠囊劑)的藥物也可能具有治療等效性?；靖拍詈投x（二）生物等效性3. 基本相同藥物( essentially similar product ) 如果兩個(gè)制劑具有相同數(shù)量且符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的活性成分，具有相同劑型，并且經(jīng)過證明具有生物等效性，則兩個(gè)制劑可以認(rèn)為是基本相同的藥物?；靖拍詈投x（三）生物利用度和生物等效性的區(qū)別BA和BE均是評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量的重要指標(biāo) BA強(qiáng)調(diào)反映藥物活性成分到達(dá)體內(nèi)

14、循環(huán)的過程，同時(shí)也提供分布、消除、劑量線性關(guān)系等藥代動(dòng)力學(xué)信息，間接提供藥物滲透性、腸道代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的影響等信息，是新藥研究過程中篩選處方工藝、選擇最佳給藥途徑和確定用藥方案(如給藥劑量和給藥間隔)的重要依據(jù)之一?；靖拍詈投x（三）生物利用度和生物等效性的區(qū)別BA和BE均是評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量的重要指標(biāo) BE則重點(diǎn)在于以預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較，是保證含同一藥物活性成分的不同制劑質(zhì)量一致性的依據(jù)，是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替代已上市藥品使用的依據(jù)?；靖拍詈投x（三）生物利用度和生物等效性的區(qū)別2. BA和BE研究目的不同，不同階段發(fā)揮不同作用 a. 在新藥研究階段，為了確定新藥處方、工藝

15、的合理性，通常需要了解改變上述因素后藥劑是否能達(dá)到預(yù)期的生物利用度；基本概念和定義（三）生物利用度和生物等效性的區(qū)別2. BA和BE研究目的不同，不同階段發(fā)揮不同作用 b.開發(fā)了新劑型，要對(duì)擬上市劑型進(jìn)行生物利用度研究以確定劑型的合理性，要通過與原劑型比較的BA或BE研究來確定新劑型的給藥劑量；基本概念和定義（三）生物利用度和生物等效性的區(qū)別BA和BE研究目的不同，不同階段發(fā)揮不同作用 c. 在臨床試驗(yàn)過程中，可能要通過BE研究來驗(yàn)證同一藥物的不同時(shí)期產(chǎn)品的前后一致性，如早期和晚期的臨床試驗(yàn)用藥品(尤其是用于確定劑量的試驗(yàn)藥)和擬上市藥品?；靖拍詈投x（三）生物利用度和生物等效性的區(qū)別BA和

16、BE研究目的不同，不同階段發(fā)揮不同作用 d. 在仿制生產(chǎn)上市藥品時(shí)，由于不同廠家的處方工藝不同，可能存在影響制劑生物利用度的因素，故此時(shí)可以通過體內(nèi)生物等效性研究來求證仿制產(chǎn)品與原創(chuàng)藥是否具有生物等效性，如等效則可替代原創(chuàng)藥使用?；靖拍詈投x（三）生物利用度和生物等效性的區(qū)別BA和BE研究目的不同，不同階段發(fā)揮不同作用 e. 新藥或仿制藥批準(zhǔn)上市后，如處方組成成分、比例以及工藝等出現(xiàn)變更時(shí)，研究者可以根據(jù)產(chǎn)品變化的程度來確定進(jìn)行下一步的人體BA或BE研究，求證變更后和變更前產(chǎn)品是否具有相同的安全性和有效性。影響藥物生物利用度的因素（一）藥物因素1. 藥物理化性質(zhì)（1）藥物的溶解度、通透性、溶

17、出速度的影響影響藥物生物利用度的因素（一）藥物因素1. 藥物理化性質(zhì)（2）藥物的解離度與脂溶性的影響 消化道上皮細(xì)胞膜具有脂膜的特性，對(duì)非離子性的有機(jī)弱酸和有機(jī)弱堿易吸收，對(duì)離子型藥物難吸收。非離子型與離子型的比例與環(huán)境pH直接相關(guān)。同時(shí)，吸收速率又與油/水分配系數(shù)有關(guān)。一般是脂溶性愈強(qiáng)吸收愈好。 影響藥物生物利用度的因素（一）藥物因素1. 藥物理化性質(zhì)（3）晶型的影響 化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，可因結(jié)晶條件不同而得到不同的晶型。不同晶型的藥物其物理性質(zhì)如密度、熔點(diǎn)、溶解度和溶出速度均有不同，因而可呈現(xiàn)不同的生物利用度。影響藥物生物利用度的因素（一）藥物因素1. 藥物理化性質(zhì)（4）化學(xué)穩(wěn)定性的影響

18、藥物不僅在貯藏期應(yīng)有足夠的穩(wěn)定性，且應(yīng)在胃腸液中保持穩(wěn)定，因?yàn)槲改c液中的消化酶或pH的作用可導(dǎo)致某些藥物的活性減低或失效。影響藥物生物利用度的因素（一）藥物因素1. 藥物理化性質(zhì)（5）制劑處方的影響 口服制劑(片劑)在體內(nèi)通常要經(jīng)過崩解釋放、溶出生物膜吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)血液作用部位等的復(fù)雜過程，制劑處方中所用輔料如片劑的填充劑、崩解劑、黏合劑、表面活性劑以及制備工藝等都可能影響這一過程。影響藥物生物利用度的因素（二）生理因素1. 消化道環(huán)境因素的影響 藥物口服后通過胃腸道時(shí)，不同表面特性的解剖區(qū)域及其內(nèi)容物會(huì)影響藥物的吸收速率，如胃腸道pH、胃排空速率、腸蠕動(dòng)和菌群等的影響。影響藥物生物利用度的因素（

19、二）生理因素2. 腸道代謝酶和肝首關(guān)效應(yīng)的影響 正常小腸上皮存在各種轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)和代謝酶，因此藥物經(jīng)過小腸吸收后，在進(jìn)入全身循環(huán)之前已經(jīng)被部分代謝轉(zhuǎn)化，另外肝首關(guān)效應(yīng)也是影響實(shí)際測(cè)量的循環(huán)吸收量的重要因素。影響藥物生物利用度的因素（二）生理因素2. 腸道代謝酶和肝首關(guān)效應(yīng)的影響 正常小腸上皮存在各種轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)和代謝酶，因此藥物經(jīng)過小腸吸收后，在進(jìn)入全身循環(huán)之前已經(jīng)被部分代謝轉(zhuǎn)化，另外肝首關(guān)效應(yīng)也是影響實(shí)際測(cè)量的循環(huán)吸收量的重要因素。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（一）生物等效性研究方法 生物等效性研究方法包括體外和體內(nèi)方法，按方法的優(yōu)先考慮程度排列為藥代動(dòng)力學(xué)研究方法、藥效動(dòng)力學(xué)研究方法、臨床

20、試驗(yàn)方法、體外研究方法。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（一）生物等效性研究方法 1. 藥代動(dòng)力學(xué)研究方法 即采用人體生物利用度比較研究的方法。通過測(cè)量可獲得不同時(shí)間點(diǎn)的生物樣本中藥物的含量，獲得藥物濃度時(shí)間曲線圖，并經(jīng)過適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)處理，計(jì)算出與吸收程度和速度有關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如曲線下面積(AUC)，達(dá)峰濃度(Cmax)、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)等，來反映藥物從制劑中釋放并吸收到體循環(huán)中的動(dòng)態(tài)過程，再通過統(tǒng)計(jì)比較判斷兩制劑是否在治療上等效。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（一）生物等效性研究方法2. 藥效動(dòng)力學(xué)研究方法 在無可行的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法建立生物等效性研究時(shí)(如無靈敏的血藥濃

21、度檢測(cè)方法、濃度和效應(yīng)之間不存在線性相關(guān))，可以考慮用明確的、可分級(jí)定量的、客觀的臨床藥效學(xué)指標(biāo)，通過藥效-時(shí)間曲線(比較來建立等效性，使用該方法同樣應(yīng)嚴(yán)格遵守臨床試驗(yàn)相關(guān)管理規(guī)范，并經(jīng)過充分的方法學(xué)確證。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（一）生物等效性研究方法3. 隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)方法 當(dāng)無適宜的藥物濃度檢測(cè)方法，也缺乏明確的可定量分級(jí)的、客觀的臨床藥效學(xué)指標(biāo)時(shí)，也可以通過隨機(jī)對(duì)照的臨床比較試驗(yàn)，以綜合的療效終點(diǎn)指標(biāo)來驗(yàn)證兩制劑的等效性。然而，作為生物等效研究方法，對(duì)照的臨床試驗(yàn)可能因?yàn)闃颖玖坑邢藓蜋z測(cè)指標(biāo)不靈敏而缺乏效率，而擴(kuò)大樣本量，又將帶來經(jīng)濟(jì)上的耗費(fèi)，故在可行的情況下，應(yīng)盡量采用

22、藥代方法。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（一）生物等效性研究方法 4. 體外研究方法 一般不提倡用體外方法來建立生物等效性，因?yàn)轶w外過程不能完全代替體內(nèi)行為，但在某些情況下，如能提供充分依據(jù)，也可以采用體外的方法來進(jìn)行生物等效性研究。FDA規(guī)定，根據(jù)生物藥劑學(xué)分類證明屬于高溶解度、高通透性、快速溶出的口服制劑可以采用體外溶出度比較研究的方法驗(yàn)證生物等效，因?yàn)樵擃愃幬锏娜艹?、吸收已?jīng)不是藥物進(jìn)入體內(nèi)的限速步驟。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（一）生物等效性研究方法 以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)的研究方法是目前普遍采用的生物等效性研究方法，一個(gè)完整的生物等效性研究包括生物樣本分析、實(shí)驗(yàn)設(shè)

23、計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析、結(jié)果評(píng)價(jià)4個(gè)方面的內(nèi)容。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（二）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作 在人體開展新藥的BA和BE研究時(shí)，研究前試驗(yàn)方案必須經(jīng)過倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并在有資格的臨床藥理試驗(yàn)基地中進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)前，應(yīng)獲得所有參加試驗(yàn)者簽署的書面知情同意書。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（二）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作 1. 交叉設(shè)計(jì)原則 交叉設(shè)計(jì)是目前應(yīng)用最多最廣的方法，因?yàn)槎鄶?shù)藥物的吸收和清除在個(gè)體之間均存在很大變異，個(gè)體間的變異系數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)，因此生物等效性研究一般要求按自身交叉對(duì)照的方法設(shè)計(jì)。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（二）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作 1. 交叉設(shè)計(jì)原則 把受試對(duì)

24、象隨機(jī)分為幾組，按定順序處理，一組受試者先服用受試制劑，后服用參比制劑；另一組受試者先服用參比制劑，后服用受試制劑。兩順序間應(yīng)有足夠長(zhǎng)的間隔時(shí)間，稱為清洗期(wash-out period)。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（二）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作 1. 交叉設(shè)計(jì)原則 對(duì)每位受試者都連續(xù)接受兩次或更多次的處理，相當(dāng)于自身對(duì)照，可以將制劑因素對(duì)藥物吸收的影響與其他因素的影響區(qū)分開來，減少了不同試驗(yàn)周期和個(gè)體差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（二）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作 1. 交叉設(shè)計(jì)原則 根據(jù)試驗(yàn)制劑數(shù)量不同分別采用22交叉、33交叉、44交叉設(shè)計(jì)。如果是兩種制劑比較，雙處理、雙

25、周期、兩序列的交叉設(shè)計(jì)是較好的選擇。如試驗(yàn)包括3個(gè)制劑(受試制劑2個(gè)和參比制劑1個(gè))時(shí)，宜采用3制劑、3周期、二重33拉丁方試驗(yàn)設(shè)計(jì)。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則設(shè)計(jì)類型處理順序的排列組合舉例雙交叉1221若用18例，則每一順序各9例3交叉123132231213312321若用18例，則每一順序各3例4交叉123423143124213413243214一般至少需24例，每一順序各1例；若48例，每一順序?yàn)?例234131421243134232412143341214232431342124131432412342314312421341324321生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和

26、原則（二）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作 1. 交叉設(shè)計(jì)原則 各周期間也應(yīng)有足夠的清洗期。設(shè)定清洗期是為了消除兩制劑的互相干擾，避免上個(gè)周期內(nèi)的處理影響到隨后一周期的處理。一般不應(yīng)短于7個(gè)消除半衰期。如果清除周期不夠長(zhǎng)，一個(gè)處理可能延續(xù)到下一個(gè)處理周期中去，這一攜帶效應(yīng)會(huì)使對(duì)于直接處理效應(yīng)的估計(jì)更加困難甚或不可能。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（二）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作 1. 交叉設(shè)計(jì)原則 有些藥物或其活性代謝物的半衰期很長(zhǎng)，難以按此方法設(shè)計(jì)實(shí)施，在此情況下可能需要按平行組設(shè)計(jì)進(jìn)行。 而對(duì)于某些高變異性(high variability)的藥物，可能應(yīng)采用重復(fù)設(shè)計(jì)，對(duì)同一受試者兩次接受同一制劑時(shí)可能存在的個(gè)體

27、內(nèi)差異進(jìn)行測(cè)定。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（二）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作 2. 受試者入選條件 （1）受試者入選條件 受試者的選擇應(yīng)當(dāng)盡量使個(gè)體間差異減到最小，以便能檢測(cè)出制劑間的差異。試驗(yàn)方案中應(yīng)明確入選條件和剔除條件，也可考慮選擇患者作為受試者。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（二）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作 2. 受試者入選條件年齡：一般1845周歲，同一批受試者年齡不宜相差10歲以上。體重：正常受試者的體重一般不應(yīng)低于50 kg。按體質(zhì)指數(shù)=體重/身高的平方計(jì)算，一般在標(biāo)準(zhǔn)體重范圍內(nèi)。同一批受試者體重不宜差別過大，因?yàn)槭茉囌叻玫乃幬飫┝渴窍嗤?。生物利用度和生物等效性試?yàn)方法和原則（二）實(shí)驗(yàn)

28、設(shè)計(jì)與操作 2. 受試者入選條件（2）受試者例數(shù) 受試者例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，對(duì)于目前的統(tǒng)計(jì)方法，1824例可滿足大多數(shù)藥物對(duì)樣本量的要求，但對(duì)某些變異性大的藥物可能需要適當(dāng)增加例數(shù)。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（二）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作 2. 受試者入選條件（3）受試者分組 必須采用隨機(jī)方法分組，各組間應(yīng)具有可比性。通常兩組例數(shù)最好相等。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（二）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作 3. 受試制劑和參比制劑(test and reference products) 在生物等效性研究中，參比制劑的質(zhì)量直接影響試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（二）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與

29、操作 3. 受試制劑和參比制劑(test and reference products) 現(xiàn)行法規(guī)規(guī)定一般應(yīng)選擇國(guó)內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的相同劑型藥物中的原創(chuàng)藥，在無法獲得原創(chuàng)藥時(shí)，也可選用上市主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比制劑。若為完成特定研究目的，可選用相同藥物的其他藥劑學(xué)性質(zhì)相近的上市劑型作為參比制劑，這類參比制劑亦應(yīng)該是已上市且質(zhì)量合格的產(chǎn)品。參比制劑和受試制劑含量差別不能超過5。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（二）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作 4. 給藥劑量 進(jìn)行藥物制劑的生物利用度和生物等效性研究時(shí)，給藥劑量一般應(yīng)與臨床單次用藥劑量一致，有時(shí)為了達(dá)到檢測(cè)要求，也可以加倍劑量服藥。但為安全考慮，一般不得超過臨床推

30、薦常用的單次最大劑量。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（二）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作 4. 給藥劑量 受試制劑和參比制劑最好應(yīng)用相等劑量，需要使用不相等劑量時(shí)，應(yīng)有所用劑量范圍內(nèi)的線性藥代動(dòng)力學(xué)特征依據(jù)作為支持，結(jié)果則可用劑量校正方式計(jì)算生物利用度。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（二）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作5. 取樣 取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)對(duì)保證試驗(yàn)結(jié)果的可靠性及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算的合理性均有十分重要的意義。通常應(yīng)參考國(guó)內(nèi)外的藥代文獻(xiàn)進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，為合理設(shè)計(jì)采樣點(diǎn)提供依據(jù)。應(yīng)用血藥濃度測(cè)定法時(shí)，一般應(yīng)兼顧到吸收相、平衡相和消除相。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（二）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作5. 取樣 對(duì)于長(zhǎng)半衰期藥物

31、，應(yīng)盡可能使取樣點(diǎn)持續(xù)到足夠比較整個(gè)吸收過程，因?yàn)槟┒讼?xiàng)對(duì)制劑吸收過程的評(píng)價(jià)影響不大。多次給藥研究中，對(duì)于一些已知生物利用度受晝夜節(jié)律影響的藥物，應(yīng)該連續(xù)24h取樣。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（二）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作6. 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算 一般用非房室數(shù)學(xué)模型分析方法來估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，因?yàn)橛梅渴夷Ｐ头椒ü浪闼幋鷧?shù)時(shí)，采用不同的方法或軟件得到的估計(jì)值可能有較大差異。在生物等效性研究中，其主要測(cè)量參數(shù)Cmax和Tmax均以實(shí)測(cè)值表示。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)方法和原則（二）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作7. 研究過程標(biāo)準(zhǔn)化 整個(gè)研究過程應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化，以使得除制劑因素外，其他各種因素導(dǎo)致的體內(nèi)藥物

32、釋放和吸收差異減少到最小。試驗(yàn)工作應(yīng)在期臨床試驗(yàn)觀察室進(jìn)行。受試者應(yīng)得到醫(yī)護(hù)人員的監(jiān)護(hù)。受試期間發(fā)生的任何不良反應(yīng)，均應(yīng)及時(shí)處理和記錄，必要時(shí)停止試驗(yàn)。生物樣本的測(cè)定及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析 生物樣品一般來自全血、血清、血漿、尿液或其他組織，具有取樣量少、藥物濃度低、內(nèi)源性物質(zhì)的干擾多(如無機(jī)鹽、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、代謝物以及可能同服的其他藥物)以及個(gè)體的差異大等特點(diǎn)，因此必須根據(jù)待測(cè)物的結(jié)構(gòu)、生物介質(zhì)和預(yù)期的濃度范圍，建立適宜的生物樣品定量分析方法，并對(duì)方法進(jìn)行確證。生物樣本的測(cè)定及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析 （一）生物樣本分析方法 生物樣本分析方法的選擇宜盡量選擇可行的靈敏度高的方法。目前常用的幾種分析方法有：1.

33、 色譜法氣相色譜法(GC)、高效液相色譜法(HPLC)、色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(LC-MS、LC-MS/MS、GC-MS、GC-MS/MS)等，可用于大多數(shù)藥物的檢測(cè)。生物樣本的測(cè)定及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析 （一）生物樣本分析方法2. 免疫學(xué)方法放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒光免疫分析法等，多用于蛋白質(zhì)和多肽類物質(zhì)的檢測(cè)。生物樣本的測(cè)定及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析 （一）生物樣本分析方法 3. 微生物學(xué)方法 可用于抗生素藥物的測(cè)定。生物樣本的測(cè)定及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析 （二）生物等效性統(tǒng)計(jì)分析方法1. 數(shù)據(jù)表達(dá) 數(shù)據(jù)的提供一般包括所有受試者各個(gè)時(shí)間點(diǎn)試驗(yàn)藥品和參比藥品的藥物濃度測(cè)定數(shù)據(jù)、每一時(shí)間點(diǎn)的平均濃度(mean)及其

34、標(biāo)準(zhǔn)差(s)和相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)，提供每個(gè)受試者的藥時(shí)曲線(C-t曲線)圖和平均C-t曲線圖以及C-t曲線各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)差。生物樣本的測(cè)定及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析 （二）生物等效性統(tǒng)計(jì)分析方法2. 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算 單次給藥的BA和BE研究，提供所有受試者服用試驗(yàn)藥品和參比藥品的AUC0t、AUC0、Cmax、tmax、t1/2、F等參數(shù)及其平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。 Cmax和tmax均以實(shí)測(cè)值表示；AUC0t以梯形法計(jì)算；AUC0。按公式計(jì)算： AUC0=AUC0t+Ct/z生物樣本的測(cè)定及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析 （二）生物等效性統(tǒng)計(jì)分析方法3. 統(tǒng)計(jì)分析（1）對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換 評(píng)價(jià)BE的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC和Cmax在進(jìn)行等效性檢驗(yàn)前，必須做以10為底的對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換或自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。方差分析的前提條件是實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)服從或近似服從正態(tài)分布。當(dāng)數(shù)據(jù)有偏倚時(shí)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換可校正其對(duì)稱性。生物樣本的測(cè)定及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析 （二）生物等效性統(tǒng)計(jì)分析方法3. 統(tǒng)計(jì)分析（2）等效判