口服藥物吸收(3)

1、關(guān)于口服藥物的吸收 (3)第一張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收定 義 P13膜轉(zhuǎn)運(yùn) Membrane transport物質(zhì)通過生物膜（或細(xì)胞膜）的現(xiàn)象。吸 收 Absorption藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程；包括口服藥物的胃腸道的吸收、藥物透過皮膚的吸收以及其他黏膜（鼻黏膜、眼角膜等）的吸收。 口服給藥的胃腸道吸收是藥物產(chǎn)生藥效的前提和基礎(chǔ)。第二張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收生物膜的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)結(jié) 構(gòu)P131935年，Danielli與Davson提出的細(xì)胞膜的經(jīng)典模型。細(xì)胞膜是由脂質(zhì)雙分子構(gòu)成的，在膜內(nèi)及兩側(cè)存

2、在許多特殊的載體和酶促系統(tǒng)。上皮細(xì)胞膜液態(tài)鑲嵌模型示意圖第三張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收生物膜的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)性 質(zhì)P141. 膜的流動性 構(gòu)成的脂質(zhì)分子層是液態(tài)的，具有流動性。2.膜結(jié)構(gòu)的不對稱性 膜的蛋白質(zhì)、脂類及糖類物質(zhì)分布不對稱。3.膜結(jié)構(gòu)的半透性 膜結(jié)構(gòu)具有半透性，某些藥物能順利通過，另一些藥物則不能通過。第四張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑P15細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn) (transcellular pathway)藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用， 穿過細(xì)胞而被吸收的過程。是多數(shù)藥物吸收的主要途徑。細(xì)胞旁路通道

3、轉(zhuǎn)運(yùn) (paracellular pathway)一些小分子物質(zhì)經(jīng)過細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過程。小分子水溶性藥物，如NaCl。細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn) (paracellular pathway)第五張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制示意圖P15第六張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)形式載體機(jī)體能量膜變形被動轉(zhuǎn)運(yùn)單純擴(kuò)散無（被動）不需要無膜孔擴(kuò)散無（被動）不需要無載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)擴(kuò)散有（主動）不需要無主動轉(zhuǎn)運(yùn)有（主動）需要無膜動轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲作用無（主動）需要有吞噬作用無（主動）需要有藥物膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及特點(diǎn)P15第七張，PPT共三十二

4、頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制被動轉(zhuǎn)運(yùn) passive transport藥物從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過程；單純擴(kuò)散 simple diffusion膜孔轉(zhuǎn)運(yùn) membrane pore transport非解離的脂溶性藥物大多以單純擴(kuò)散形式通過生物膜；如有機(jī)弱酸或弱堿等藥物；水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜上約0.40.8nm大小的微孔。被動轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；不需要載體，膜對藥物無特殊選擇性；不消耗能量，擴(kuò)散過程與細(xì)胞代謝無關(guān)，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響；不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類物竟?fàn)幰种片F(xiàn)象。第八張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制載

5、體媒介轉(zhuǎn)運(yùn) carrier-mediated transport藥物借助生物膜上的載體蛋白作用而吸收的過程；促進(jìn)擴(kuò)散 facilitated diffusion主動轉(zhuǎn)運(yùn) active transport在載體幫助下，藥物由高濃度低濃度轉(zhuǎn)運(yùn)（不需能量）；在載體幫助下，藥物由低濃度高濃度轉(zhuǎn)運(yùn)（需要能量）；載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)需要載體參與，載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性； 轉(zhuǎn)運(yùn)的速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體的量及其活性有關(guān)，當(dāng)藥物濃度較高時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象；結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競爭性抑制作用，相似物競爭載體結(jié)合位點(diǎn)，影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收； 有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性。第九張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6

6、月藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)藥物溢出泵 drug efflux transport P19以P-糖蛋白（P-gp）為代表。可能量依賴性的將吸收進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出到細(xì)胞外；結(jié)果：導(dǎo)致藥物透膜吸收，血藥濃度；當(dāng)抑制P-gp表達(dá)時(shí)，可促進(jìn)藥物的吸收，提高藥物的生物利用度；常見的P-gp抑制劑：維拉帕米、地塞米松、環(huán)丙沙星、紫杉醇等。第十張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制膜動轉(zhuǎn)運(yùn) membrane mobile transport P18通過細(xì)胞膜的主動變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。胞飲作用 pinocytosis吞噬作用 phagocytosis被攝取的藥

7、物為液體或溶解；被攝取的藥物為固體微?；虼蠓肿游镔|(zhì)；膜動轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)細(xì)胞膜的形態(tài)發(fā)生改變；整個(gè)過程包括入胞作用和出胞作用；對一般藥物吸收意義不大，僅對蛋白質(zhì)、多肽、脂溶性維生素、三酰甘油及重金屬等有作用。第十一張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器在載體介質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)中，將具有特定轉(zhuǎn)運(yùn)功能的一類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白稱為轉(zhuǎn)運(yùn)器（Transporters）；將轉(zhuǎn)運(yùn)器中單個(gè)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白稱為轉(zhuǎn)運(yùn)體（Transporter）.各組織及器官主要的轉(zhuǎn)運(yùn)器分布圖 P19轉(zhuǎn)運(yùn)器內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器 Drug influx transporters外排轉(zhuǎn)運(yùn)器 Drug eflux transporters將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，增加細(xì)

8、胞內(nèi)藥物的濃度；將藥物逆向泵出細(xì)胞，降低藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度。第十二張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器3.葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)器P20主要作用為被消化的碳水化合物在小腸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入體內(nèi)。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)器鈉離子依賴的繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)器SGLT非鈉離子依賴的促進(jìn)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)器GLUT第十三張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)器2.多藥耐藥相關(guān)蛋白 P23臨床在研究抗腫瘤藥物（如多柔比星、紫杉醇、長春堿等）時(shí)，發(fā)現(xiàn)機(jī)體的外排作用會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥量減少，從而對腫瘤細(xì)胞殺傷作用大幅度降低，這種現(xiàn)象稱之為“多藥耐藥”（Muldrug resistance， MDR）；將

9、參與外排作用的蛋白稱為“多藥耐藥相關(guān)蛋白”（Muldrug resistance protein，MRP）。迄今為止發(fā)現(xiàn)至少有9種MRP，其中MRP2研究最多;MRP2能外排多種化療藥物，且在腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，因此也被認(rèn)為是引起腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的原因之一。第十四張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能 P24胃腸道生理和藥物吸收P25人體胃腸道解剖圖P24小腸表面積增加機(jī)制及推測值P26第十五張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月影響藥物吸收的生理因素P27一、消化系統(tǒng)因素P27二、循環(huán)系統(tǒng)因素P30三、疾病因素P32胃的排空及排空速率、食物的性質(zhì)及組成與膽汁分泌、腸

10、道的蠕動、腸道細(xì)菌的作用等；血流與“漏槽狀態(tài)”、肝臟的“首過效應(yīng)”、淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)及吞噬作用；胃酸分泌失調(diào)、腹瀉或便秘、器官組織的切除（如膽囊摘除）、肝臟疾病等.第十六張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月影響藥物吸收的物理化學(xué)因素解離度P33構(gòu)成消化道上皮細(xì)胞膜為類脂膜，它是藥物吸收的屏障。通常脂溶性較大未解離型分子容易通過，而解離后的離子型不易透過，難以吸收。Hendreson - Hasselbalch 方程式弱酸性藥物未解離型藥物濃度弱堿性藥物解離型藥物濃度弱酸性藥物雖然在胃中未解離型藥物濃度高，但胃粘膜吸收面積小，藥物吸收量少；弱堿性藥物隨著小腸從上至下pH逐漸，吸收量 ；解離型藥

11、物雖不能通過生物膜吸收，但可通過生物膜含水小孔通道吸收。盡管含水小孔通道吸收作用不強(qiáng)，但是離子型藥物吸收的重要途徑。第十七張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月影響藥物吸收的物理化學(xué)因素脂溶性P34對弱電解質(zhì)藥物，即使藥物100%的未解離，但脂溶性不強(qiáng)，也不可能獲得有效的吸收。巴比妥衍生物的油/水分配系數(shù)與大鼠胃中的吸收第十八張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月影響藥物吸收的物理化學(xué)因素溶出速率P35在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量?？诜幬锉仨毴芙猓ɑ蛉艹觯?，才能被上皮細(xì)胞膜吸收。因此，藥物在胃腸道中的溶出速率直接影響藥物的起效時(shí)間、藥效強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間。Noyes-Whi

12、tney方程 P35第十九張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月影響藥物吸收的物理化學(xué)因素藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性P391.胃腸道pH值對藥物的影響2.胃腸道菌群（酶）對藥物的降解作用硝酸甘油片和戊四硝酯，口服后，水解失效，療效很低；阿司匹林的脫乙酰化、水楊酰胺與葡萄糖醛酸的結(jié)合、左旋多巴的脫羧反應(yīng)及蛋白、多肽類藥物等的酶解破壞。提高藥物在胃腸道中穩(wěn)定性的方法制成衍生物或前體藥物制劑包衣技術(shù)青霉素氨芐青霉素；紅霉素紅霉素丙酸酯；腸溶包衣技術(shù)。第二十張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月劑型因素對藥物吸收的影響P39第二十一張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)生

13、物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)P47Biopharmaceutics classification system，BCS由Amidon于1995年首次提出生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的概念；根據(jù)藥物體外溶解性（solubility）和腸道滲透性（permeability）的高低，將藥物分為4類：第二十二張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)基于BCS的制劑設(shè)計(jì)P52型藥物溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，進(jìn)一步改善其溶解度對藥物的吸收影響不大 。如葡萄糖、麻黃堿等。只要處方中沒有顯著影響藥物吸收的輔料，通常無生物利用度問題，易制成口服制劑 ；延長藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間、減少藥物在胃

14、腸道中的代謝或降解，可進(jìn)一步提高藥物的生物利用度 ；治療窗窄的藥物，應(yīng)控制其釋放速度。第二十三張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)基于BCS的制劑設(shè)計(jì)型藥物P52溶解度較低，但滲透率大，藥物的溶出是吸收的限速過程 。如布洛芬、紅霉素等。如果藥物的體內(nèi)與體外溶出基本相似，且給藥劑量較小時(shí)，可通過增加溶解度來改善藥物的吸收；若給藥劑量很大，存在體液量不足而溶出較慢的問題，僅可通過減小藥物粒徑的手段來達(dá)到促進(jìn)吸收的目的。提高型藥物生物利用度的方法：制成可溶性的鹽類、包合物；加入表面活性劑、增加藥物表面積；增加藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間。第二十四張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2

15、022年6月口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)基于BCS的制劑設(shè)計(jì)型藥物P55溶解度較好，但滲透率較低，生物膜是藥物吸收的屏障，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是吸收的限速過程 。如青霉素、四環(huán)素等?？赡艽嬖谥鲃愚D(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過程。提高型藥物生物利用度的方法：制成前體藥物，增加脂溶性，提高跨膜性能；制成微粒給藥系統(tǒng)或增加藥物在胃腸道中的滯留時(shí)間；加入透膜吸收促進(jìn)劑或抑制藥物的代謝和外排。第二十五張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)基于BCS的制劑設(shè)計(jì)型藥物P57溶解度和滲透率均較低，藥物的水溶性或脂溶性都是影響藥物透膜吸收的主要因素，主動轉(zhuǎn)運(yùn)和P-gp藥泵機(jī)制可能也是影響因素之一 。如兩性霉素B

16、、甲氨蝶呤等。對于型藥物通?？紤]采用靜脈途徑給藥；適當(dāng)改善藥物的溶解度和（或）透膜性，在一定程度上也能提高藥物的吸收。第二十六張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)預(yù)測食物與藥物的相互作用P59食物對BCS不同類別藥物吸收的影響第二十七張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月口服藥物吸收的研究方法與技術(shù)P59一、制劑學(xué)研究方法崩解時(shí)限測定法P59崩解（disintegration）：指固體制劑在檢查時(shí)限內(nèi)全部崩解或溶解成碎粒的過程，用崩解時(shí)限來描述。固體藥物制劑的崩解是藥物從固體制劑釋放和吸收的前提；固體制劑崩解成碎粒后，其有效表面增加，有利于藥物的溶解和釋放；固體

17、制劑崩解的快慢以及崩解后顆粒的大小均直接影響藥物發(fā)揮療效。第二十八張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月口服藥物吸收的研究方法與技術(shù)二、生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)器細(xì)胞模型Caco-2細(xì)胞模型P64來源于人結(jié)腸癌細(xì)胞。在常規(guī)的細(xì)胞培養(yǎng)下，可自發(fā)分化形成腸細(xì)胞樣的細(xì)胞；Caco-2細(xì)胞分化出的緊密連接和微絨毛的結(jié)構(gòu)掃描電鏡透射電鏡因此，Caco-2細(xì)胞模型可作為一種快速篩選工具，研究藥物在小腸上皮細(xì)胞模型上的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；同時(shí)，分化出的Caco-2細(xì)胞具有類似小腸上皮粘膜上的一些蛋白、載體以及藥物代謝酶，可在細(xì)胞水平上提供藥物透過小腸黏膜的吸收、分布、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)以及毒性的綜合信息。第二十九張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月口服藥物吸收的研究方法與技術(shù)三、體外吸收實(shí)驗(yàn)外翻腸囊法P68由Wilson在1952年首次采用；將動物的一定長度的小腸置于特制的裝置中，通過測定藥物透過腸黏膜的速度和程度，定量描述藥物透膜性；外翻腸囊法裝置示意圖P69優(yōu) 點(diǎn)：操作簡單，快速，可測定藥物在不同腸段的吸收差異。缺 點(diǎn)：缺乏“漏槽效應(yīng)”，不能保留腸囊組織活性。第三