口服藥物吸收(2)

1、關(guān)于口服藥物的吸收 (2)第一張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)生物膜的組成：膜脂、蛋白質(zhì)、少量糖類 膜脂:磷脂（甘油磷脂、鞘磷脂）、 糖脂、膽固醇 糖類大多與膜蛋白結(jié)合- 糖蛋白（信息識(shí)別）； 少數(shù)與膜脂結(jié)合 - 糖脂生物膜的功能： 物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、能量轉(zhuǎn)換、信息傳遞細(xì)胞識(shí)別、細(xì)胞表面受體功能調(diào)節(jié)第二張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 生物膜的結(jié)構(gòu)： 1）經(jīng)典模型 1935年由Danielli與Davson提出細(xì)胞膜經(jīng)典模型（classical model） 2）液態(tài)鑲嵌模型 1972年由Singer和Nicolson提出

2、生物膜液態(tài)鑲嵌模型 （fluid mosaic model）3）晶格鑲嵌模型 1975年由Wallach提出晶格鑲嵌模型第三張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 1935年 , Danielli & Davson - 經(jīng)典模型 （脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)） 細(xì)胞膜是由雙層脂質(zhì)分子及內(nèi)外表面附著的蛋白質(zhì)所構(gòu)成的。雙層脂質(zhì)分子的非極性端相對(duì)，極性端向著膜的內(nèi)外表面，在內(nèi)外表面各有一層蛋白質(zhì)。 脂質(zhì)雙分子、帶電荷的小孔、特殊載體和酶這一模型缺少必要的細(xì)節(jié)，是對(duì)膜結(jié)構(gòu)的一個(gè)較粗淺的認(rèn)識(shí)。第四張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 1972年，Singer &Nicolson - 生物膜液態(tài)鑲嵌模

3、型 第五張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月主要特點(diǎn)：強(qiáng)調(diào)了膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性和不均勻性。將膜蛋白分為外在蛋白和內(nèi)在蛋白，并且指出蛋白質(zhì)在脂雙層中的分布是不對(duì)稱和不均勻的。強(qiáng)調(diào)了膜結(jié)構(gòu)的流動(dòng)性。認(rèn)為膜的結(jié)構(gòu)成分不是靜止的，而是動(dòng)態(tài)的，生物膜是流動(dòng)的脂質(zhì)雙分子層與鑲嵌著的球蛋白按二維排列組成。膜的功能是由蛋白與蛋白、蛋白與脂質(zhì)、脂質(zhì)與脂質(zhì)之間復(fù)雜的相互作用實(shí)現(xiàn)的。第六張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 1975年，Wallach -晶格鑲嵌模型 脂質(zhì)運(yùn)動(dòng)呈小片的點(diǎn)狀分布解釋了穩(wěn)定性在流動(dòng)鑲嵌模型的基礎(chǔ)上，解釋了膜的流動(dòng)性和完整性特征，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)：生物膜中流動(dòng)性脂質(zhì)的可逆性變化（液

4、晶態(tài) 晶態(tài)）。這種變化區(qū)域呈點(diǎn)狀分布在膜上。相變表現(xiàn)為膜脂分子的一種協(xié)同效益，即幾十個(gè)以上的脂分子同時(shí)相變。第七張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 生物膜性質(zhì) 膜的流動(dòng)性 流動(dòng)性的大小與磷脂分子中脂肪酸鏈的長(zhǎng)短及不飽和程度密切相關(guān).鏈越短,不飽和程度越高,流動(dòng)性越大. 膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性 膜的蛋白質(zhì)、脂類及糖類物質(zhì)分布不對(duì)稱。 膜結(jié)構(gòu)的半透性第八張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物借助其脂溶性或載體透過(guò)細(xì)胞而被吸收細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)水溶性小分子藥物經(jīng)過(guò)細(xì)胞間微孔進(jìn)入體循環(huán)第九張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Intestinal Absor

5、ptionParacellularDiffusionTranscellularDiffusionMetabolismA BEffluxTransportACDApical Basolateral第十張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制示意圖第十一張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) ：?jiǎn)渭償U(kuò)散、膜孔轉(zhuǎn)運(yùn) 載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：促進(jìn)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)： 胞飲作用、吞噬作用第十二張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（ passive transport ） 特征： 高濃度區(qū) 生物膜 低濃度區(qū)； 不需要載體；不消耗

6、能量; 膜對(duì)通過(guò)的物質(zhì)無(wú)特殊選擇性，即無(wú)飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象，一般也無(wú)部位特異性;擴(kuò)散過(guò)程與細(xì)胞代謝無(wú)關(guān).第十三張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1. 單純擴(kuò)散一級(jí)速度過(guò)程，服從Ficks擴(kuò)散定律： dC/dt= -DAk(CGI-C)/h 藥物口服后， CGI C，則 dC/dt=P CGI （P為透過(guò)系數(shù)）藥物類型：有機(jī)弱酸、弱堿藥物2. 膜孔轉(zhuǎn)運(yùn) （0.4 0.8nm 含水微孔) 藥物類型：水溶性小分子藥物第十四張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月定義：借助生物膜上載體蛋白的作用，使藥物透過(guò)生物膜而被吸收的過(guò)程稱為載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)1促進(jìn)擴(kuò)散（facilitated dif

7、fusion）又稱為易化擴(kuò)散，是指某些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜高濃側(cè)向低濃側(cè)擴(kuò)散的過(guò)程。2主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) （active transport） 借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)稱為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)(carrier-mediated transport)第十五張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1.促進(jìn)擴(kuò)散（facilitated diffusion） 特征：高濃度向低濃度區(qū)擴(kuò)散，不耗能；促進(jìn)擴(kuò)散比單純擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)速度快；需要載體參與，存在飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象；存在結(jié)構(gòu)、部位特異性。藥物類型： 一些非脂溶性物質(zhì)或親水性物質(zhì)（季銨鹽類、氨基酸、單糖）載體類型

8、：離子載體、通道蛋白第十六張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2. 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（ active transport） 特征：- 逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；- 需要消耗機(jī)體能量，能量來(lái)源主要由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的ATP提供；- 需要載體參與，載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性；- 存在飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象；- 存在結(jié)構(gòu)、部位特異性（VB2，VB12);- 受代謝抑制劑的影響。第十七張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)與載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)速率示意圖dC/dt=P CGI載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)速率符合米氏動(dòng)力學(xué)方程第十八張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)類型 ATP驅(qū)動(dòng)泵： 離子泵 ：Na

9、+、K+-泵、Ca2+泵、I2泵 藥物類型：一些機(jī)體所必須的物質(zhì)（單糖、氨基酸、K+、Na+ 、I+、水溶性維生素）協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)：一種物質(zhì)的依賴第二種物質(zhì)的電化學(xué)梯度所貯存的能量同時(shí)或后繼進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。（同向協(xié)同、反向協(xié)同） Na+梯度同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)-糖類、氨基酸第十九張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（membrane mobile transport)是指通過(guò)細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。 出胞作用：胰島素的分泌 入胞作用：蛋白質(zhì)、多肽類、脂溶性維生素、 甘油三酸酯等大分子物質(zhì) 胞飲（pinocytosis) : 藥物為溶解物或液體 吞噬

10、(phagocytosis)：大分子或顆粒狀物第二十張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 胞吐 胞吞第二十一張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器具有特定功能的一類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白類型： 藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器：核苷類、氨基酸、葡萄糖、肽類、維生素 藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)器：P-糖蛋白、多藥耐藥相關(guān)蛋白、乳腺癌耐藥蛋白第二十二張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）：藥物溢出泵”（drug efflux pump）廣泛存在于人體各種組織中，可能量依賴性的將細(xì)胞內(nèi)藥物泵出到細(xì)胞外。 許多親脂性藥物均是P-gp的底物： 阿霉素、紫杉醇、維拉

11、帕米、 尼群地平、地高辛、地塞米松、 酮康唑、 環(huán)丙沙星、諾氟沙星、 氯丙嗪、黃體酮第二十三張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能第二十四張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1. 胃 控制內(nèi)容物向腸管轉(zhuǎn)運(yùn)； 稀釋、消化食物； 吸收面積??； 藥物崩解、分散、溶解、少量吸收（弱酸性藥物吸收較好）第二十五張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2. 小腸小腸由十二指腸、空腸和回腸組成，全長(zhǎng)約23，直徑約4mm。小腸黏膜面上分布有許多環(huán)狀褶壁，并擁有大量指狀突起的絨毛。絨毛是小腸黏膜表面的基本組成部分，長(zhǎng)度約0.51.5mm，絨毛內(nèi)含豐富的血管、毛細(xì)血管以及乳糜

12、淋巴管，是物質(zhì)吸收的主要部位 。小腸黏膜固有層疏松結(jié)締組織中的淋巴小結(jié)的集合體-派伊爾氏結(jié)（Payers patches，PPs），與微粒吸收密切相關(guān)。 第二十六張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月小腸絨毛示意圖小腸微絨毛示意圖第二十七張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 小腸表面積增加機(jī)制及推測(cè)值 第二十八張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月小腸是藥物吸收的主要部位:小腸液pH：5 - 7吸收面積非常大（約200m2)： 環(huán)狀皺壁 + 絨毛 + 微絨毛 吸收面積約600倍；第二十九張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3. 大腸由盲腸、結(jié)腸、直腸組成；黏膜上有皺

13、壁但沒(méi)有絨毛，有效吸收面積小內(nèi)容物停留時(shí)間長(zhǎng)：20-30h蛋白水解酶相對(duì)胃和小腸少的多結(jié)腸菌群豐富，厭氧菌400余種：含糖苷酶、多糖酶、偶氮還原酶分泌液少，藥物釋放可獲高濃梯度pH7.5-8.0，也可能比小腸低第三十張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月功能：吸收水分、無(wú)機(jī)鹽，儲(chǔ)存食物糟粕，形成糞便； 藥物吸收：直腸給藥、結(jié)腸定位給藥，胃腸道全程吸收的藥物第三十一張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 影響藥物吸收的因素一、 生理因素(一）消化系統(tǒng)因素(二) 循環(huán)系統(tǒng)因素(三) 疾病因素第三十二張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月胃腸液的成分和性質(zhì)pH值 胃： pH

14、= 13 ， 小腸：pH = 57大腸：pH = 78影響藥物穩(wěn)定性；影響藥物解離程度，被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(一)消化系統(tǒng)因素第三十三張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 胃腸液成分 酶類 - 分解蛋白質(zhì)、多肽；降解藥物（胰 酶使N-乙?；幬锩撊ヵ；┠扄} - 增加難溶性藥物吸收 - 與某些藥物形成不溶性鹽 （新霉素、 制菌霉素） 粘性多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物（粘蛋白）- 與某些藥物結(jié)合（抗膽堿藥） - 高脂溶性藥物透膜屏障第三十四張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2. 胃排空和胃空速率胃排空：胃內(nèi)容物從胃幽門排入十二指腸的過(guò)程稱為胃排空。胃空速率（gastric emptying rate

15、）：胃排空快慢一級(jí)速度過(guò)程： lgVt=lgV0-Kem t/2.303第三十五張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 胃排空速率快藥物進(jìn)入小腸快藥物吸收快、起效快主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物吸收 胃排空速率慢弱酸性藥物胃內(nèi)吸收主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物吸收（VB2）酸性不穩(wěn)定藥物降解胃排空速率對(duì)藥物吸收、藥效的影響胃排空速率快好還是慢好？第三十六張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 影響胃排空的因素 胃內(nèi)容物體積、粘度、滲透壓 食物類型、理化性質(zhì) 胃空速率：糖類蛋白質(zhì)脂肪 藥物因素 （抗膽堿藥、抗組胺藥使胃空速率） 其它因素：身體姿勢(shì)、精神因素等第三十七張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3. 食物

16、的影響延緩或減少藥物吸收降低胃空速率吸收水分，延緩制劑崩解、藥物溶出增加內(nèi)容物粘度，藥物擴(kuò)散速度 促進(jìn)藥物吸收 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收部 位特異性藥物（VB2）難溶性藥物（脂肪類食物促進(jìn)膽汁分泌）灰黃霉素+高脂肪食物： C血：3g/ml灰黃霉素+高蛋白食物： C血：0.6g/ml一些食物或飲料能對(duì)藥物吸收產(chǎn)生特殊影響（如柚汁等）。第三十八張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4. 腸內(nèi)運(yùn)行小腸的固有運(yùn)動(dòng)(節(jié)律性分節(jié)運(yùn)動(dòng)、蠕動(dòng)、粘膜與絨毛運(yùn)動(dòng)）可促進(jìn)固體制劑的進(jìn)一步崩解，使之與腸液充分混合溶解，增加藥物與吸收粘膜表面的接觸，有利于藥物的吸收。某些藥物可影響腸道運(yùn)行速度 使速率（阿托品、普魯本辛），

17、藥物吸收 使速率（滅吐靈），藥物吸收第三十九張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月5. 胃腸道代謝作用影響首過(guò)效應(yīng)- 消化道粘膜內(nèi)各種消化酶及腸道菌叢產(chǎn)生的酶對(duì)藥物的代謝作用第四十張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二 、循環(huán)系統(tǒng)因素1. 胃腸道血流速度對(duì)吸收為血流限速型的藥物影響大（高脂溶性藥物、膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)藥物）血流量可影響胃的吸收速度（飲酒同時(shí)服用苯巴比妥，吸收量） ； 對(duì)小腸吸收影響不明顯。2. 肝首過(guò)效應(yīng) 使藥物進(jìn)入體循環(huán)前在肝藥酶作用下產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化，被降解而失活。 第四十一張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3. 淋巴循環(huán)對(duì)大分子物質(zhì)的吸收起著重要作用； 經(jīng)淋巴系

18、統(tǒng)吸收的藥物不受肝首過(guò)作用的影響； 對(duì)一些抗癌藥的定向轉(zhuǎn)運(yùn)有重要臨床意義 脂肪使淋巴液流速，藥物在淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)量。第四十二張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、疾病因素對(duì)藥物吸收的影響機(jī)制比較復(fù)雜，主要是造成生理功能紊亂，影響藥物吸收。（pH、胃空速率、腸轉(zhuǎn)運(yùn)速率等發(fā)生改變）第四十三張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、藥物因素（一）藥物的理化性質(zhì)pH分配假說(shuō)：藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀況和油/水分配系數(shù)的學(xué)說(shuō)。第四十四張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1. 藥物的解離度非離子型藥物易透過(guò)生物膜 Henderson-Hasselbalch 方程式 弱

19、酸性藥物: 弱堿性藥物:弱酸性藥物在胃中，弱堿性藥物在小腸中有利于吸收。第四十五張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月弱酸性藥物水楊酸 Pka為3.0 在胃液（pH 1.0)中 ： Cu/Ci=100/1 弱堿性藥物奎寧Pka為8.4 在胃液（pH 1.0)中 ： Ci/Cu=2.5107/1 在小腸（pH 6.0）中： Ci/Cu=250/1 第四十六張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 2. 藥物的脂溶性 評(píng)價(jià)藥物脂溶性大小的參數(shù)：油/水分配系數(shù)（Ko/w)藥物脂溶性 , 吸收 藥物脂溶性, 難以從類脂膜中游離出來(lái)，吸收藥物脂溶性、分子量與透膜性的關(guān)系第四十七張，PPT共一百

20、零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3、藥物的溶出速率 藥物吸收過(guò)程 固體制劑崩解藥物溶出生物膜吸收 難溶性藥物吸收限速過(guò)程第四十八張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 藥物溶出理論: Noyes- Whitney 方程: dC / dt = DS(Cs-C)/h 固定溶出條件下,D, h為定值, 漏槽條件下, CsC, 方程簡(jiǎn)化為:dC / dt = kSCs第四十九張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Dissolved DruginIntestinal Lumendecompositiongut wallmetabolismlivermetabolismCsCwCbloodCoPa

21、rticle DissolutionDiffusion across gut wallRate Processes During Oral Absorption第五十張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 影響溶出的藥物理化性質(zhì)1）粒子大小S= (6/d) (W/D) d , S, 溶出速度, 吸收第五十一張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第五十二張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月灰黃霉素的比表面積對(duì)生物利用度的影響第五十三張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Chp規(guī)定 : 灰黃霉素: 5m以下顆粒不少于85% 螺內(nèi)酯:10m以下結(jié)晶不少于90%微粉化( 亞穩(wěn)

22、定型 穩(wěn)定型第五十八張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Ex.1 無(wú)味氯霉素 有效晶型- B型、無(wú)定型 無(wú)效晶型- A型、C型 1965年， 美國(guó)FDA 規(guī)定： 無(wú)味氯霉素混懸液中晶型 A含量不超過(guò)10。第五十九張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Mullins, J.D. and Mack, T.J. J. Amer. Pharm. Assoc. 1960, 49, 245-248狗口服不同固體形式新生霉素后的血漿藥物濃度不同固體形式新生霉素在0.1N鹽酸中吸收度Ex.2第六十張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月制劑的設(shè)計(jì)、制備和貯存過(guò)程中尤需注意晶型轉(zhuǎn)換和亞穩(wěn)定型穩(wěn)

23、定化問(wèn)題。 熔融和加熱過(guò)程； 粉碎與研磨過(guò)程； 貯存過(guò)程第六十一張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4） 溶劑化物Cs : 有機(jī)溶劑化物 無(wú)水物 水化物 ex. 氨芐青霉素 30 時(shí)溶解度 無(wú)水物：12mg/ml 三水物：8mg/ml第六十二張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（二）藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性 某些藥物由于胃腸道pH、消化道中的細(xì)菌以及消化道內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的酶的作用，往往會(huì)降解或失活，只能采用注射或其他途徑給藥。 提高藥物在胃腸道穩(wěn)定性的方法： 制成前體藥物和衍生物 制劑包衣第六十三張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、劑型與制劑因素對(duì)藥物吸收的影響（一）劑

24、型對(duì)藥物吸收的影響口服劑型中，藥物的吸收順序大致為：水溶液劑混懸劑散劑膠囊劑片劑包衣片劑第六十四張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（二）制劑處方對(duì)藥物吸收的影響1. 輔料的影響 稀釋劑 - 促進(jìn)或延緩吸收粘合劑 - 降低藥物溶出速度崩解劑 - 加快藥物溶出潤(rùn)滑劑 - 促進(jìn)（親水性）或延緩釋放、吸收（疏水性）第六十五張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月表面活性劑 促進(jìn)藥物吸收 - 增加藥物潤(rùn)濕性、改變生物膜通透性） 延緩吸收 - 形成膠團(tuán),游離藥物濃度增粘劑 - 減緩擴(kuò)散速度第六十六張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2. 藥物間及藥物與輔料間的相互作用 胃腸道pH變化

25、 抗酸藥碳酸氫鈉 + 阿司匹林 阿司匹林的吸收量 碳酸氫鈉 + 氨茶堿 氨茶堿吸收 酮康唑+ 抗酸藥,抗膽堿藥,H2 受體阻斷藥或酸(質(zhì)子)泵抑制藥(奧美拉唑) 由于胃腸道pH ，酮康唑溶出度，吸收第六十七張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 絡(luò)合作用四環(huán)素類藥物 + 金屬離子(如 Ca 2+, Mg 2+, Al 3+, Fe 3+) 難吸收絡(luò)合物某些食物(如牛奶)或藥物(如抗酸藥,含鎂,鋁和鈣鹽的制品,鐵制劑)能顯著 四環(huán)素的吸收.抗酸藥亦能使氟喹諾酮類抗生素(如環(huán)丙沙星)的吸收,可能是由于金屬離子與該藥形成復(fù)合物的結(jié)果。氫氧化鎂+ 華法林 華法林吸收 第六十八張，PPT共一百零三

26、頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 吸附作用 活性炭（白陶土）對(duì)某些藥物（抗生素、激 素類、生物堿類等）有較強(qiáng)的吸附作用 固體分散作用 加速或延緩藥物釋放與吸收包合作用 形成包合物，藥物吸收 第六十九張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（三）制劑工藝藥物吸收的影響混合：粉體性質(zhì)、混合方式、時(shí)間、操作條件與設(shè)備將影響藥物的分散均勻度與溶出。制粒：方法不同，制得顆粒形狀、大小、密度和強(qiáng)度不同，崩解、溶出性能也不同。第七十張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 壓片 壓力 ，片劑崩解時(shí)間延長(zhǎng)，溶出速度 壓力至一定范圍 ，顆粒破粒，溶出速度 壓力，片劑高度致密，難以崩解。壓力與藥物溶出速度的關(guān)系與

27、原輔料性質(zhì)有關(guān) 第七十一張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 包衣 包衣材料 衣膜厚度 增塑劑與著色劑第七十二張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) 口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)一、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng) (BCS) （一）定義與分類 BCS是依據(jù)藥物體外溶解性和腸道滲透性的高低，對(duì)藥物進(jìn)行分類的一種科學(xué)方法。 依據(jù)藥物的滲透性(permeability)和溶解度(solubility)，將藥物分成四大類，并可根據(jù)這兩個(gè)特征參數(shù)預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)體外的相關(guān)性。第七十三張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 描述藥物吸收特征的三個(gè)參數(shù)： - 吸收數(shù)（absorption number

28、, An）：反映藥物 胃腸道滲透性的函數(shù) - 劑量數(shù)（dose number, Do）：反映藥物的溶解 性與口服吸收關(guān)系的參數(shù) - 溶出數(shù)（dissolution number, Dn）： 反映藥 物從制劑中釋放速度的函數(shù)（二）分類系統(tǒng)與有關(guān)參數(shù)的關(guān)系第七十四張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月吸收數(shù) (An) 是預(yù)測(cè)口服藥物吸收的基本變量，反映藥物胃腸道滲透性的函數(shù)，與藥物的有效滲透率、腸道半徑和藥物在腸道內(nèi)滯留時(shí)間有關(guān): An Peff Tsi / R = Tsi / Tabs Peff：有效滲透率，R：腸道半徑，Tsi：藥物在腸道中的滯留時(shí)間，Tabs：腸道內(nèi)藥物的吸收時(shí)間。 如

29、果藥物的溶出和劑量不限制藥物的口服吸收（如溶液劑），則藥物的吸收分?jǐn)?shù)(F)與吸收參數(shù)(An)呈以下指數(shù)關(guān)系： F = 1 - e - 2An 當(dāng)某藥物An =1.15時(shí)，藥物口服最大吸收分?jǐn)?shù)約為90%；當(dāng)An 1.15，藥物口服最大吸收分?jǐn)?shù)F 1.15，藥物口服最大吸收分?jǐn)?shù)F 90%，提示該藥物的滲透性高，才有可能使藥物接近完全吸收。第七十五張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月劑量數(shù) (Do) 反映藥物的溶解性與口服吸收關(guān)系的參數(shù)，可用下式計(jì)算： 劑量數(shù)等于一定劑量的藥物在250ml體液中形成的濃度與該藥物溶解度的比值。藥物的Cs越大，Do值越小。 Do1 水中溶解度高 Do1 低溶解

30、度藥物第七十六張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 溶出數(shù) (Dn) 反映藥物從制劑中釋放速度的函數(shù)，與多種藥物特征參數(shù)有關(guān)，用下式表示： Dn(3D / r2)(Cs /)Tsi Tsi / Tdiss D為擴(kuò)散系數(shù)，r為初始藥物粒子半徑，Cs為藥物的溶解度，為藥物的密度，Tsi為藥物在腸道中的滯留時(shí)間，Tdiss表示藥物的溶出時(shí)間。 Dn等于藥物在胃腸道滯留時(shí)間與溶出時(shí)間的比值。 溶出參數(shù)是評(píng)價(jià)難溶性藥物吸收的重要參數(shù)，受劑型因素所影響，并與吸收分?jǐn)?shù)F密切相關(guān)。第七十七張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月分類系統(tǒng)各類別與Do、Dn、An值對(duì)應(yīng)關(guān)系 高溶解度藥物 藥物溶出快制

31、劑第七十八張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、BCS 與口服藥物制劑設(shè)計(jì) BCS指導(dǎo)口服制劑設(shè)計(jì)的基本思路 基于BCS的制劑設(shè)計(jì) 類藥物：注意輔料的使用 類藥物：提高藥物溶出速度（Cs ，S） 類藥物：改善藥物透膜性能 （吸收促進(jìn)劑、前體藥物、微粒給藥系統(tǒng)、增加胃腸道滯留時(shí)間） 類藥物: 改善藥物溶出與膜滲透性第七十九張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月類藥物：增加藥物溶解度Cs 制成可溶性鹽類 選擇合適晶型與溶酶化物 加入適量表面活性劑 用親水性包合材料制成包合物增加藥物表面積S 微粉化技術(shù)、固體分散技術(shù)、自微乳化技術(shù)、納米技術(shù)增加藥物胃腸道滯留時(shí)間抑制外排轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物腸壁

32、代謝 第八十張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月類藥物：影響口服藥物透膜的主要生理因素有： 黏膜黏液層:延緩藥物的擴(kuò)散 不流動(dòng)水層:限制藥物在絨毛間的擴(kuò)散 細(xì)胞間的緊密連接處:阻礙水溶性藥物的通過(guò) 生物膜:限制低脂溶性藥物的透過(guò)第八十一張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月改善藥物透膜性能加入吸收促進(jìn)劑制成前體藥物制成微粒給藥系統(tǒng)增加藥物胃腸道滯留時(shí)間第八十二張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 透過(guò)促進(jìn)劑（permeation enhancer）或吸收促進(jìn)劑（absorption enhancer）：能特異或非特異性地增強(qiáng)大分子或極性藥物胃腸道透過(guò)性的物質(zhì)。改善跨細(xì)胞膜

33、途徑吸收機(jī)制有： -改變黏液的流變學(xué)性質(zhì)：降低黏液的粘度和彈性，如脫氧膽酸鈉、甘膽酸鈉 -提高膜的流動(dòng)性：脂肪酸、短碳鏈脂肪酸鈉 -膜成分的溶解作用：膽酸鹽 -與膜蛋白的相互作用：使蛋白質(zhì)變性、析出或蛋白質(zhì)螺環(huán)延伸、展開(kāi)，細(xì)胞間的空隙增大，開(kāi)放極性通道。第八十三張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月促進(jìn)細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制有： -溶解拖動(dòng)能力的增加：葡萄糖和氨基酸增強(qiáng)胰島素?cái)U(kuò)散 -肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白環(huán)的收縮：葡萄糖、氨基酸 -此外，細(xì)胞外Ca2+的螯合作用、上皮細(xì)胞ATP的消耗、對(duì)磷脂酶C介導(dǎo)的緊密連接物的調(diào)節(jié)及NO對(duì)緊密連接處的膨脹作用等都與細(xì)胞旁路吸收有關(guān)。第八十四張，PPT共一百零三頁(yè)

34、，創(chuàng)作于2022年6月藥物口服吸收促進(jìn)劑一覽表膽鹽 膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、硫磺膽酸鈉、甘膽酸鈉表面活性劑 聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯烷酯、聚山梨酯、 月桂醇硫酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、脂肪酸 癸酸鈉、油酸環(huán)糊精 羥丙基-環(huán)糊精、甲基-環(huán)糊精甘油酯 中鏈甘油酯、磷脂、聚氧乙烯甘油酯水楊酸鹽 水楊酸鈉、甲氧水楊酸鈉螯合劑 EDTA、皂角苷可溶脹性聚合物 淀粉、殼聚糖、polycarbophil其他 檸檬酸、CO2泡騰劑、NO供體類 別 物 質(zhì)第八十五張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、BCS 的其他應(yīng)用 基于BCS的新藥研究生物豁免原則 體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測(cè) 食物與藥物相互作用預(yù)測(cè)第八十六張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物的BCS分類與體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測(cè)第八十七張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第四節(jié) 口服藥物吸收的研究方法一、制劑學(xué)研究方法 崩解時(shí)限測(cè)定法固體制劑在檢查時(shí)限內(nèi)全部崩解溶散或成碎粒的過(guò)程。 溶出速率法第八十八張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 溶出試驗(yàn)溶出度測(cè)定 ：溶出度是指藥物從固體制劑中溶出的速度和程度。反映或模擬體內(nèi)吸收情況的體外試驗(yàn)方法。凡規(guī)定檢查溶出度的片劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限檢查.第八十九張，PPT共一百零三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月溶出度測(cè)