降壓藥物聯(lián)合方案的評(píng)價(jià)與選擇(共6頁(yè))

1、降壓藥物聯(lián)合(linh)方案的評(píng)價(jià)與選擇2012-09-28 08:29閱讀(yud)： 2064 來(lái)源(liyun)：愛(ài)愛(ài)醫(yī)責(zé)任編輯：潘樂(lè)樂(lè)導(dǎo)讀 2010年公布的中國(guó)高血壓控制現(xiàn)狀調(diào)查（CHINA STATUS）結(jié)果顯示，即使是在三甲醫(yī)院門診，接受降壓治療患者的血壓平均達(dá)標(biāo)率僅為30.6，而藥物聯(lián)合降壓的比例只有49。由此可見(jiàn)，降壓達(dá)標(biāo)已經(jīng)成為當(dāng)前防治心腦血管疾病的首要任務(wù)，而降壓藥物聯(lián)合治療是提高 2010年公布的中國(guó)高血壓控制現(xiàn)狀調(diào)查（CHINA STATUS）結(jié)果顯示，即使是在三甲醫(yī)院門診，接受降壓治療患者的血壓平均達(dá)標(biāo)率僅為30.6，而藥物聯(lián)合降壓的比例只有49。由此可見(jiàn)，降壓達(dá)標(biāo)已

2、經(jīng)成為當(dāng)前防治心腦血管疾病的首要任務(wù)，而降壓藥物聯(lián)合治療是提高血壓達(dá)標(biāo)率的重要手段。 聯(lián)合用藥的原則是，藥物的作用機(jī)制互補(bǔ)、降壓作用相加、不良反應(yīng)減少或抵消。目前臨床應(yīng)用的降壓藥物聯(lián)合方案多達(dá)十幾種，但它們之間的降壓效果、靶器官保護(hù)作用和耐受性可能存在差異，臨床地位有所不同。基于上述背景，2010年美國(guó)高血壓協(xié)會(huì)（ASH）發(fā)表了“聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物意見(jiàn)書”（J Am Soc Hypertens, 2010, 4 （1）： 42），將各種聯(lián)合治療方案重新評(píng)估后歸納為3類，即優(yōu)先選擇、一般選擇和不推薦常規(guī)應(yīng)用的聯(lián)合方案，這對(duì)臨床實(shí)踐具有重要指導(dǎo)價(jià)值。 一、優(yōu)先選擇的聯(lián)合降壓方案 包括腎素-血管緊張素

3、-醛固酮抑制劑（RASI）分別與低劑量噻嗪類利尿劑和鈣拮抗劑（CCB）聯(lián)合這兩類方案。 1. 低劑量嗪類利尿劑與RASI聯(lián)合 噻嗪類利尿劑與RASI包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和直接腎素抑制劑聯(lián)合，可針對(duì)調(diào)節(jié)血壓的神經(jīng)內(nèi)分泌和容量?jī)煞N機(jī)制。噻嗪類利尿劑還可以降低血管平滑肌內(nèi)Na+濃度，通過(guò)離子交換機(jī)制，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少，從而增強(qiáng)RASI的擴(kuò)血管作用；而RASI可減少噻嗪類利尿劑所致的 RAS激活和低血鉀等不良反應(yīng)。 低劑量嗪類利尿劑與RASI聯(lián)合，特別適用于重度高血壓、單純收縮期高血壓、老年高血壓、鹽敏感性高血壓、合并糖尿病或肥胖的高血壓；并且費(fèi)用

4、增加極少。該聯(lián)合方案的靶器官保護(hù)作用已被近年來(lái)陸續(xù)揭曉的多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)所證實(shí)，包括：確立的腦卒中二級(jí)預(yù)防作用（PROGRESS研究）、降低老老年高血壓者患者的心血管死亡和全因死亡（HYVET試驗(yàn)）、減少糖尿病患者心血管死亡和腎病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)（ADVANCE 研究）。 RASI聯(lián)合噻嗪類利尿劑的局限性：雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、妊娠和痛風(fēng)為禁忌證。由于氫氯噻嗪的腎臟清除包括被動(dòng)濾過(guò)和主動(dòng)分泌入腎小管，腎功能對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有很大影響，故在合并慢性腎功能不全時(shí)不宜使用。此外，慢性心力衰竭時(shí)，由于治療所需的藥物品種與劑量有較大個(gè)體差異，也不宜將這類藥物的復(fù)方制劑作為治療選擇藥物。 2. RASI聯(lián)合二氫吡啶

5、類長(zhǎng)效CCB RASI和長(zhǎng)效CCB的聯(lián)合使用，提供了兩條不同但卻互補(bǔ)的降壓途徑。CCB和RASI 均能導(dǎo)致血管舒張，但是CCB主要引起動(dòng)脈舒張，而ARB則對(duì)動(dòng)脈和靜脈均有舒張作用。CCB和RASI分別對(duì)對(duì)低腎素、高腎素患者更有效。此外，CCB有利尿和排鈉的作用，而這種作用可進(jìn)一步加強(qiáng) RASI的降壓作用。聯(lián)合使用RASI能夠減弱 CCB代償性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、進(jìn)而導(dǎo)致RAS活化的不良影響。 在強(qiáng)效降壓的同時(shí)，可使患者獲得以下額外收益：RASI減少心衰發(fā)生、保護(hù)腎臟功能；長(zhǎng)效CCB具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、減少心肌缺血作用，兩類藥物聯(lián)合提供更全面的靶器官保護(hù)作用。此外，ARB通過(guò)舒張靜脈減少CCB引起

6、的踝部水腫。 ACCOMPLISH試驗(yàn)對(duì)比了ACEI聯(lián)合氨氯地平或氫氯噻嗪的降壓效果以及靶器官保護(hù)作用。兩種聯(lián)合方案比較，心血管事件作為主要終點(diǎn)事件存在20的差異，其后公布的慢性腎病以及糖尿病人群的亞組分析，再一次證明了RASI聯(lián)合CCB這一組合的卓越保護(hù)作用。因此，對(duì)于以ACCOMPLISH試驗(yàn)入選為代表的心血管很高危人群（例如既往有心梗史、已做過(guò)冠脈重建術(shù)、因不穩(wěn)定心絞痛住院、eGFR60 等），CCB與RASI聯(lián)合方案可能優(yōu)于RASI +利尿劑方案。 二、一般選擇的聯(lián)合降壓方案 可接受的合方案包括受體阻滯劑分別與利尿劑、鈣拮抗劑的聯(lián)用等，在降壓幅度、靶器官保護(hù)作用或耐受性方面存在某些不足

7、。 1. 二氫吡啶類CCB聯(lián)合受體阻滯劑 兩藥聯(lián)合對(duì)交感活性與容量機(jī)制進(jìn)行雙重阻斷，使降壓作用明顯增強(qiáng)。受體阻滯劑可抑制CCB擴(kuò)血管所致反射性交感神經(jīng)興奮，而CCB可抑制由于長(zhǎng)期使用受體阻斷藥所致的外周動(dòng)脈阻力增強(qiáng)。有關(guān)研究表明，目前尚缺乏該方案對(duì)靶器官保護(hù)的臨床試驗(yàn)和改善心血管終點(diǎn)事件的大規(guī)模臨床研究。 2. CCB聯(lián)合利尿劑 有觀點(diǎn)認(rèn)為利尿劑和CCB的降壓作用，均與擴(kuò)張血管及輕度利尿有關(guān)，理論上無(wú)迭加降壓作用。可能更適于低腎素高血壓如多數(shù)老年高血壓患者。兩藥聯(lián)合并不能克服彼此引起的不良反應(yīng)。由于我國(guó)的FEVER研究證實(shí)，二氫吡啶類CCB與噻嗪類利尿劑聯(lián)合，可降低高血壓患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；而

8、VALUE研究也證實(shí)HCTZ聯(lián)合氨氯地平治療的有效性，因此我國(guó)的高血壓指南將該聯(lián)合方案列入了優(yōu)先選擇的聯(lián)合方案。 3. 受體阻滯劑聯(lián)合利尿劑 -受體阻滯劑通過(guò)降低心輸出量、抑制交感活性和減少腎素分泌發(fā)揮降壓作用，能夠抑制噻嗪類利尿劑所致的交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS激活；而利尿劑降低血管平滑肌對(duì)縮血管物質(zhì)的反應(yīng)和促進(jìn)鈉排泄，可以抵消長(zhǎng)期使用受體阻滯劑所致的縮血管及水鈉潴留的作用。該方案雖具有較好的降壓效果，但可能增加糖代謝異常和性功能障礙風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此，該聯(lián)合用藥仍是可推薦的聯(lián)合治療，但不推薦用于伴代謝綜合征、糖耐量異?；蛱悄虿〉母哐獕夯颊?。 4. 噻嗪類利尿劑與保鉀利尿劑聯(lián)合 噻嗪類利尿劑與氨苯蝶

9、啶或阿米洛利等保鉀利尿劑合用部分增強(qiáng)降壓效果，能夠減少低鉀血癥發(fā)生，防止鎂經(jīng)腎臟丟失，此外還可避免可能與低血鉀引起的糖代謝紊亂。噻嗪類利尿劑與保鉀利尿劑合用的降壓效果依賴于健全的腎功能，當(dāng)腎功能明顯減退時(shí)，其降壓作用減小，且易導(dǎo)致高鉀血癥。 INSIGHT研究年隨訪的結(jié)果未能證明硝苯地平控釋片比復(fù)方阿米洛利有進(jìn)一步減少主要心血管事件的作用。但在合并糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)，利尿劑組二級(jí)終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著高于CCB組，提示噻嗪類利尿劑與保鉀利尿劑聯(lián)合不大適宜于高血壓合并糖尿病患者。 應(yīng)該指出，不管是優(yōu)先選擇還是一般選擇的聯(lián)合用藥方案，如能使用單片復(fù)方制劑，其“一天一片”的給藥方式，簡(jiǎn)化了用藥方案，提高了

10、患者依從性，是強(qiáng)化、優(yōu)化和簡(jiǎn)化治療方案的體現(xiàn)。 三、不推薦的聯(lián)合降壓方案 這些聯(lián)合方案的共同特點(diǎn)是所產(chǎn)生的附加降壓效果較小，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。 1. ACEI聯(lián)合ARB 從理論上講，ACEI與ARB的聯(lián)合可以更完全地阻滯RAS系統(tǒng)的活性，同時(shí)又可保留緩激肽的有益作用；但是兩種相似類型藥物的聯(lián)合，可能只適合于治療某些頑固性高血壓或心力衰竭病例。這種聯(lián)合也未得到臨床支持。ONTARGET研究顯示，ACEI 與ARB聯(lián)用并不能減少心血管終點(diǎn)事件發(fā)生，卻顯著增加了不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)?；蛟S目前人們對(duì)于RAS系統(tǒng)調(diào)控作用的認(rèn)識(shí)還十分有限。 2. RASI聯(lián)合受體阻滯劑 兩類藥物聯(lián)合時(shí)因受體阻斷藥降低腎素水平

11、，可減弱ACEI的作用，降壓幅度很有限。但從靶器官保護(hù)的角度來(lái)講， 阻滯劑與RASI的聯(lián)合是目前推薦用于高血壓合并冠心病或心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療，此外，ACEI或ARB對(duì)糖代謝的有利作用可能抵消阻滯劑潛在的對(duì)糖代謝的不利影響。 3. 受體阻滯劑聯(lián)合非二氫吡啶類CCB 該聯(lián)合方案可抑制房室傳導(dǎo)，導(dǎo)致嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩或心臟傳導(dǎo)阻滯。對(duì)老年人，有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、傳導(dǎo)阻滯者慎用或忌用。 4. 中樞降壓藥聯(lián)合受體阻滯劑 兩類藥物聯(lián)合雖可協(xié)同降壓用于治療重度或難治性高血壓，但突然停藥后易使血壓反彈。ALLHAT研究中因?yàn)槎嗌尺蜞旱男难苁录ㄖ饕切牧λソ撸┟黠@多于氯噻酮而提早終止，而其導(dǎo)致的水鈉潴留可能是引起

12、心衰發(fā)生率增加的主要原因之一。目前臨床上已不將受體阻滯劑列為一線降壓藥物。 結(jié)語(yǔ)：藥物聯(lián)合降壓治療是提高血壓達(dá)標(biāo)率的重要手段，不同聯(lián)合方案的臨床地位有所不同。將各種聯(lián)合治療方案歸納為優(yōu)先選擇、一般選擇和不推薦常規(guī)應(yīng)用三類，對(duì)臨床實(shí)踐具有重要的指導(dǎo)價(jià)值。（廣東省人民醫(yī)院 作 者：陳魯原）分享(fn xin)到: HYPERLINK /d-28-35605.html l # o 分享(fn xin)到新浪微博 HYPERLINK /d-28-35605.html l # o 分享(fn xin)到QQ空間 HYPERLINK /d-28-35605.html l # o 分享到騰訊微博 HYPER

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14、E9%9A%BE%E6%B2%BB%E6%80%A7%E9%AB%98%E8%A1%80%E5%8E%8B 難治性高血壓 HYPERLINK /heart/info-progress/list.html?ver=branch&keyword=%E7%99%BD%E5%A4%A7%E8%A1%A3%E9%AB%98%E8%A1%80%E5%8E%8B 白大衣高血壓 HYPERLINK /heart/info-progress/list.html?ver=branch&keyword=%E8%A1%80%E5%8E%8B%E6%B5%8B%E9%87%8F 血壓測(cè)量 HYPERLINK /hear

15、t/info-progress/list.html?ver=branch&keyword=%E7%BB%A7%E5%8F%91%E6%80%A7%E9%AB%98%E8%A1%80%E5%8E%8B 繼發(fā)性高血壓 作者：陳魯原（廣東省人民醫(yī)院心內(nèi)科）在服用足夠劑量而合理的3種降壓藥物（包括利尿劑），血壓仍在目標(biāo)水平之上，或至少需要4種藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)時(shí)，成為難治性高血壓（或頑固性高血壓）。HOT和ALLHAT試驗(yàn)的難治性高血壓發(fā)生率分別為7%和8%，在專科就診的患者中可能高達(dá)25%-30%，在腎病臨床中心占50%。難治性高血壓患者的血壓長(zhǎng)期得不到有效控制，可引起持續(xù)加重的靶器官損害，最終導(dǎo)致

16、出現(xiàn)臨床終點(diǎn)事件，是一個(gè)必需重視和解決的臨床問(wèn)題。導(dǎo)致難治性高血壓的原因，固然存在聯(lián)合降壓方案不合理的問(wèn)題，但降壓方案之外的原因仍占60。因此臨床上可以看到，一些醫(yī)生往往將注意力集中在聯(lián)合降壓方案的選擇與調(diào)整上，一旦治療失敗就會(huì)感覺(jué)束手無(wú)策。如何尋找導(dǎo)致難治性高血壓的各種原因，以及排除影響降壓效果的因素，是討論難治性高血壓的藥物降壓方案的前提。難治性高血壓的原因包括：血壓測(cè)量不準(zhǔn)確、高鹽攝入、白大衣高血壓（占20%-30%）、假性難治性高血壓、影響降壓效果的并存疾病、降壓方案不當(dāng)（約占40%）和繼發(fā)性高血壓。一、與難治性高血壓相關(guān)的血壓測(cè)量問(wèn)題1、血壓測(cè)量是否正確血壓測(cè)量不正確在臨床上是十分常

17、見(jiàn)，包括血壓計(jì)和測(cè)量技術(shù)的問(wèn)題。水銀柱血壓計(jì)并非血壓測(cè)量的金標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)外有關(guān)調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臨床上使用的水銀柱血壓計(jì)中，55水銀柱不能校準(zhǔn)為零，38讀數(shù)顯示不清，20水銀柱背板不直，5的血壓計(jì)曾發(fā)生空氣過(guò)濾障礙；此外還存在水銀蒸發(fā)、外泄現(xiàn)象，醫(yī)患雙方不能同時(shí)看到結(jié)果，不夠客觀透明(tumng)。由于汞污染的問(wèn)題，中國(guó)血壓測(cè)量指南（2010年版）推薦有條件的地區(qū)可用上臂式電子血壓計(jì)測(cè)量診室血壓。任何形式的血壓測(cè)量都需要正確的測(cè)定體位。患者背部沒(méi)有支撐可使舒張壓升高610mmHg，雙腿交叉可使收縮壓升高28mmHg。上臂較粗者未使用較大的袖帶也是重要的原因。血壓測(cè)量的技術(shù)問(wèn)題還有：袖帶位置不正確、只測(cè)

18、量一遍血壓、放氣速度太快、未通過(guò)眼睛水平觀察、聽(tīng)診時(shí)注意力不集中，以及對(duì)測(cè)量數(shù)據(jù)尾數(shù)的偏好等。診所偶測(cè)、家庭自測(cè)和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)(jin c)可相互補(bǔ)充，使血壓測(cè)定結(jié)果更接近真實(shí)。2、白大衣(dy)高血壓難治性高血壓的判斷，很多時(shí)候是基于診室的血壓檢測(cè)，受到白大衣高血壓或假性難治性高血壓的影響。在特定的場(chǎng)所醫(yī)務(wù)人員與患者交談的語(yǔ)氣、情緒均能影響測(cè)得的血壓值。白大衣高血壓大約占難治性高血壓患者的2030。約80的患者在診室內(nèi)測(cè)量血壓時(shí)都會(huì)出現(xiàn)緊張反應(yīng)，如果利用24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)評(píng)估，真正難治性高血壓的患病率要低一些。家庭血壓比診室血壓更切合臨床實(shí)際。二、假性難治性高血壓服藥依從性（1050%）、同時(shí)

19、應(yīng)用干擾降壓的藥物及物質(zhì)以及不良生活方式，是導(dǎo)致假性難治性高血壓的主要原因。這些因素可以削弱降壓藥物的療效，而非患者真正“抗藥”。1、服藥依從性有研究表明，服藥依從性75的患者血壓達(dá)標(biāo)率只有37，而服藥依從性在75以上者，血壓達(dá)標(biāo)率可達(dá)81。但是只有1/22/3患者服藥依從性達(dá)到75。治療依從性差可表現(xiàn)為：某些患者對(duì)高血壓病的危害性認(rèn)識(shí)不足、不執(zhí)行醫(yī)囑服藥、出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)醫(yī)生不能及時(shí)指導(dǎo)調(diào)整用藥，隨訪病人不及時(shí)等。多與患者溝通加強(qiáng)教育，減少服藥片數(shù)、增加隨訪次數(shù)和鼓勵(lì)鼓勵(lì)家庭監(jiān)測(cè)血壓，一般有助于提高患者長(zhǎng)期用藥的依從性。2、干擾降壓效果的藥物包括：非甾體類消炎藥（可阻礙利尿劑、ACEI、ARB

20、以及受體阻斷劑等數(shù)種藥物的降壓作用）、口服避孕藥、酒精、咖啡因、煙草、腎上腺類固醇、可卡因、安非他明、環(huán)孢素A、去氧麻黃堿、促紅細(xì)胞生成素、甘草、麻黃等。3、不良生活方式高鹽攝入的飲食常見(jiàn)于難治性高血壓患者，特別是老年、慢性腎臟病患者對(duì)鹽更敏感，減少鹽的攝入獲益更大。耐人尋味的是，在英國(guó)某高血壓中心，那些4藥聯(lián)合降壓治療失敗、準(zhǔn)備做腎臟去交感神經(jīng)治療的患者，當(dāng)將鹽的攝入量限制到每天4克以下時(shí)，大多數(shù)人的血壓便達(dá)到了控制。三、影響降壓效果的并存疾病包括：嚴(yán)重肥胖、呼吸睡眠暫停（OSA）、進(jìn)展性腎功能不全、慢性(mn xng)疼痛和長(zhǎng)期焦慮等，這些因素或繼發(fā)原因難以察覺(jué)很容易被忽略。肥胖（BMI30kg/m2）是舒張壓不能控制到低于90mmHg的最強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)，而且也是收縮壓不能控制到140mmHg的第二強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)。肥胖患者(hunzh)常合并睡眠呼吸暫停。使用適宜大小的袖帶是至關(guān)重要的。常規(guī)尺寸的成人血壓袖帶不夠大，可引起假性增高