抗菌素的應(yīng)用學(xué)案

1、抗菌素的應(yīng)用學(xué)案303030505050DNAmRNATHFADHFA對氨基苯甲酸喹諾酮類細(xì)胞壁細(xì)胞膜B-內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類修飾酶1.阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 細(xì)胞壁的主要成分是粘肽，由短肽相互聯(lián)結(jié)，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。革蘭陽性菌的粘肽層厚而致密，革蘭陰性菌的粘肽層薄而疏松。許多抗生素可干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的粘肽的生物合成，從而破壞細(xì)胞壁的合成，磷霉素、萬古霉素作用于細(xì)胞壁粘肽合成的早期，而內(nèi)酰胺類主要作用于細(xì)胞壁粘肽層的晚期，使細(xì)菌無法合成細(xì)胞壁。 2.影響菌體蛋白質(zhì)的合成 抑制蛋白質(zhì)合成的抗生素有氨基糖甙類、氯霉素、紅霉素、四環(huán)素、林可霉素等。四環(huán)素作用于30S亞基，氯霉素、紅霉素、林可霉素作用于50S亞

2、基，氨基糖甙類作用于蛋白質(zhì)合成的全過程。 3.影響細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性 作用于細(xì)菌細(xì)胞膜的抗生素有多粘菌素和多烯類和咪唑類。多粘菌素與膜內(nèi)磷脂結(jié)合，使細(xì)胞膜裂開，細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏和細(xì)菌死亡。多烯類主要與細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合，使細(xì)胞膜的通透性增加。咪唑類抑制真菌細(xì)胞膜中固醇類的生物合成而影響細(xì)胞膜的完整性。 4.影響葉酸的代謝磺胺類、乙胺丁醇、異煙肼等影響葉酸的代謝。如SMZ/TMP阻斷細(xì)菌二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶，使細(xì)菌葉酸合成受阻，細(xì)菌不能獲得嘌呤以合成核酸。5.影響核酸代謝 喹諾酮類藥物作用于DNA螺旋酶，干擾DNA復(fù)制。氟胞嘧啶、利福平、呋喃妥因阻抑DNA和RNA合成。B內(nèi)酰胺酶

3、肽糖層細(xì)胞漿膜層青霉素結(jié)合蛋白革藍(lán)陽性菌的結(jié)構(gòu)革藍(lán)陰性菌的結(jié)構(gòu)Porin通道細(xì)胞壁B內(nèi)酰胺酶肽糖層細(xì)胞膜層青霉素結(jié)合蛋白 青霉素類 頭孢菌素類 內(nèi)酰胺類 頭霉素類 碳青霉烯類 抗菌素 單環(huán)菌素類 大環(huán)內(nèi)酯類 內(nèi)酰胺酶抑制劑 氨基糖甙類 四環(huán)素類抗菌藥 利福霉素類 糖肽類 合成抗真菌藥 合成抗菌藥 喹諾酮類 磺胺類（一）內(nèi)酰胺類 青霉素類青霉素G ： 主要針對G菌，少數(shù)G菌亦有效，對消化鏈球菌和消化球菌亦有效苯唑青霉素：主要對產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌有效，近年來已有對多種抗生素耐藥的金葡萄稱之謂耐甲氧西林的金葡菌，只有萬古霉素對之敏感。 氨芐青霉素： 對G和G菌均有效，因易出現(xiàn)皮疹和藥物熱，目前臨床

4、應(yīng)用較少。氧哌嗪青霉素：對綠膿桿菌和厭氧菌有效，但對產(chǎn)酶的葡萄球菌無效替卡西林： 主要對G菌有效，對假單胞菌有良好的抗菌活性。 頭孢菌素類 一代頭孢菌素主要作用于G球菌，包括：金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、A群溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、D群鏈球菌有較強的抗菌作用。對G桿菌和球菌如：炭疽桿菌、白喉桿菌作用強；大腸桿菌、奇異變形桿菌、流感桿菌、奈瑟菌屬有中等作用。厭氧菌如消化鏈球菌、消化球菌和梭狀芽胞桿菌均敏感。 二代頭孢菌素對革蘭陽性菌的作用相當(dāng)于或略遜于第一代頭孢菌素，對革蘭陰性菌作用明顯比第一代頭孢菌素強，而遜于第三代頭孢菌素。脆弱類桿菌、綠膿桿菌和不動桿菌耐藥。對內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較

5、第一代頭孢菌素強，腎臟毒性較輕或無腎臟毒性，僅頭孢呋辛能透過血腦屏障(腦脊液中的藥物濃度為血濃度的10)。 三代頭孢菌素對革蘭陰性腸桿菌科細(xì)菌有強大抗菌活性，對革蘭陰性菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。對革蘭陽性菌如葡萄球菌的作用比第1、2代頭孢菌素差。頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢地嗪對綠膿桿菌的作用差。頭孢他啶、頭孢哌酮對綠膿桿菌有高度活性。1.頭孢噻肟(凱福隆) 體內(nèi)代謝產(chǎn)物為乙酰頭孢噻肟，其抗菌活性為原藥的10，但仍優(yōu)于第2代頭孢菌素，與原藥一起對抗感染有協(xié)同作用。體內(nèi)組織分布廣、腦膜通透好。腦膜有炎癥時，腦脊液濃度可為血濃度的50以上。 2.頭孢地嗪(莫敵) 對革蘭陽性菌及陰性菌、厭氧菌均有抗菌作

6、用。MRSA、腸球菌、綠膿桿菌及其他假單胞菌對該品耐藥。具有免疫調(diào)節(jié)活性，可增強中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的活性，增強其吞噬功能，促使免疫系統(tǒng)相互協(xié)調(diào)，發(fā)揮免疫增強作用。其優(yōu)越的免疫調(diào)節(jié)作用則顯示體內(nèi)的抗菌作用明顯優(yōu)于體外。7080以原形經(jīng)腎臟排出。12g/d，免疫缺陷患者的難治性感染 4g/d。 3. 頭孢曲松(頭孢三嗪，菌必治) 抗菌譜與抗菌活性與頭孢噻肟相似。血清消除半衰期7小時，具有長效作用，每天用藥一次，12g/d。腦膜炎時，腦脊液中可獲得有效治療濃度。4.頭孢他啶(復(fù)達(dá)欣、凱復(fù)定) 對革蘭陽性菌的作用不如1代頭孢菌素和3代頭孢菌素的頭孢噻肟，腸球菌和MRSA對其耐藥。對腸桿菌科

7、細(xì)菌如枸櫞酸桿菌、沙門氏菌和志賀菌的作用不及頭孢噻肟，對綠膿桿菌有強大抗菌作用，對不動桿菌的作用優(yōu)于頭孢噻肟。與阿米卡星合用對80菌株的活性增加，有明顯協(xié)同作用。26g/d。 5.頭孢哌酮(先鋒必) 除對綠膿桿菌具有良好的抗菌作用外，對其他革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的抗菌譜與頭孢噻肟相仿，抗菌活性較其他3代頭孢菌素弱。6080的給藥量經(jīng)膽汁排出，膽汁中藥物濃度與膽囊收縮功能和膽道有無梗阻有密切關(guān)系。舒普深（頭孢哌酮/舒巴坦）四代頭孢菌素頭孢匹羅，頭孢吡肟、頭孢唑蘭、Cefclindin、Cefoselis、Cefquinone、Cefluprenam等。與第三代頭孢相比，其主要藥效學(xué)優(yōu)點是對產(chǎn)染色

8、體酶的細(xì)菌有效，但目前應(yīng)用的第四代頭孢及第三代頭孢對產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌無效，也不適用于大厭氧菌感染。 頭孢吡肟(馬斯平) 對酶穩(wěn)定，不易被破壞，對細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性更強，和PBP的親和力更高，對染色體及質(zhì)粒介導(dǎo)的內(nèi)酰胺酶（AmpC酶）的耐受性好，殺菌作用更迅速。 頭霉素相當(dāng)于二代頭孢菌素，但對厭氧菌和ESBL陽性的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌有效。碳青霉烯類抗生素 亞胺培南 對幾乎所有的內(nèi)酰胺酶十分穩(wěn)定，與細(xì)菌的大多數(shù)PBP，特別是PBP2有較強的結(jié)合力，對革蘭陰性菌的外膜有良好穿透性?？咕V特別廣，抗菌活力特別強，具有快速殺菌作用。在陽性菌中，耐氨芐西林的屎腸球菌對亞胺培南耐藥，MRSA的

9、敏感性差。在陰性菌中，嗜麥芽窄食單胞菌對亞胺培南先天耐藥。對厭氧菌的活性是內(nèi)酰胺類抗菌素中最強者對所有厭氧菌的抗菌活性等于或超過甲硝唑，優(yōu)于克林霉素。 帕尼培南（克倍寧）與伊米培南類似，抗菌譜大致相同，要加入腎脫氫肽酶抑制劑。美洛培南（美平）抗菌作用與亞胺培南相似，不被脫氫肽酶水解，不需要加入酶抑制劑，與伊米培南相比，其抗革蘭陰性菌的活性稍好，對革蘭陽性菌的活性則相似或稍弱。能夠穿透血腦屏障，對顱腦（化腦、腦膿腫等）感染 有效，無引起驚厥癲癇等不良反應(yīng)。單環(huán)內(nèi)酰胺類抗菌素氨曲南(菌克單) 抗菌譜窄，僅對革蘭陰性菌有較強抗菌活性。 -內(nèi)酰胺酶與-內(nèi)酰胺酶抑制劑 -內(nèi)酰胺酶抑制劑能保護與其組合的-

10、內(nèi)酰胺抗生素，使其不被-內(nèi)酰胺酶水解，繼續(xù)發(fā)揮抗菌作用。目前臨床常用的-內(nèi)酰胺酶抑制劑有克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦3種，其本身也屬非典型-內(nèi)酰胺類抗生素，但單獨使用只有很弱的殺菌作用，主要應(yīng)用價值在于保護與其組合的藥物不被-內(nèi)酰胺酶水解。他唑巴坦抑酶的強度與廣度比克拉維酸和舒巴坦稍好，對染色體介導(dǎo)的酶也有較弱的作用 臨床常用的有阿莫西林克拉維酸（5：12：1）、氨芐西林舒巴坦（2：1），主要針對流感嗜血桿菌、肺炎球菌、卡他莫拉氏菌、金葡菌、腸桿菌科細(xì)菌、厭氧菌等；替卡西林克拉維酸（30：115：1）、美洛西林舒巴坦（4：1）、派拉西林他唑巴坦（16：18：1）、頭孢哌酮舒巴坦（2：11：1舒普

11、深），主要針對腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌、厭氧菌。今后，這種組合劑的種類會越來越多，但并非任意兩種藥物，其藥代動力學(xué)如半衰期、組織分布、排泄途徑等應(yīng)很相近，盡是一致；藥物組合后不增加毒性且能起到協(xié)同作用，也是很重要的因素。 （二）、氨基糖甙類抗菌素 對需氧合理陰性菌有強大抗菌活性，部分品種對綠膿桿菌有效。對革蘭陰性球菌的作用較差，對革蘭陽性球菌：不產(chǎn)酶金黃葡萄球菌有作用，對鏈球菌和腸球菌無效。具有抗菌后效應(yīng)。與內(nèi)酰胺類抗菌素合用常呈協(xié)同作用。 （三）、氟喹諾酮類抗生素 對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、支原體、沙眼衣原體及分枝桿菌均有效。對革蘭陰性需氧菌的抗菌后效應(yīng)為48小時，對MSSA、MRSA的后

12、效應(yīng)為23小時。耐藥率逐漸增高，對大腸桿菌的耐藥率已超過50。 （四）、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 主要對革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌、白喉桿菌及炭疽桿菌具有強大的抗菌活性；革蘭陰性菌如流感桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、百日咳桿菌和布氏桿菌敏感；除脆弱類桿菌、梭桿菌屬外的厭氧菌有效；對鉤端螺旋體、肺炎支原體、非結(jié)核分枝桿菌、立克支體、防線菌、弓形體有抑制作用；對軍團菌和彎曲菌高度敏感。新紅霉素（羅紅霉素、克拉霉素、阿齊霉素）同紅霉素比，半衰期延長，細(xì)胞內(nèi)外藥物濃度比進一步增大。 其細(xì)胞及組織穿透力強，組織中的濃度高于血藥濃度，細(xì)胞內(nèi)濃度高于細(xì)胞外，適用于支原體、衣原體、軍團菌等在細(xì)胞內(nèi)繁

13、殖的病原體。由于某些新大環(huán)內(nèi)酯類藥物對導(dǎo)致社區(qū)獲得性肺炎的常見革蘭陰性菌流感嗜血桿菌也有較好的抗菌活性，故目前多認(rèn)為其可作為治療社區(qū)獲得性肺炎的第一選擇。大環(huán)內(nèi)酯類藥物 對由弓形體、隱孢子蟲、非結(jié)核分支桿菌等條件病菌引起的感染有效，及對支氣管哮喘亦有一定的治療作用；對細(xì)菌生物被膜有抑制與破壞作用。雖然其機制尚未明了，但國內(nèi)外臨床應(yīng)用結(jié)果表明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物對彌漫性泛細(xì)支氣管炎有特殊的治療作用 （八）、其他氯霉素譜抑菌劑，對對革蘭陰性桿菌革蘭陽性菌、螺旋體、立克支體、支原體衣原體有效。對厭氧菌的活性很好。脂溶性好，易透過血腦屏障和血眼屏障。林可霉素和克林霉素抗菌譜與紅霉素相似，厭氧菌對克林霉素敏

14、感，對人型支原體和沙眼衣原體敏感。甲硝唑?qū)Ω锾m陽性和陰性厭氧菌有及強的殺菌活性，抗厭氧菌作用優(yōu)于克林霉素、氯霉素和頭孢西丁，僅次于亞胺培南。厭氧菌對該品不易產(chǎn)生耐藥性。對阿米巴原蟲和滴蟲有效。 （九）、抗真菌藥兩性霉素B咪唑類：酮康唑、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑制霉菌素5氟胞嘧啶氟康唑:對真菌細(xì)胞色素P450 甾醇上C14脫甲基化作用的抑制有高度選擇性。而氟康唑?qū)Σ溉閯游锛?xì)胞的脫甲基化作用的抑制作用是非常不敏感的。隨后的正常甾醇的丟失是和真菌C14甲基甾醇的積聚有關(guān)，而且也和氟康唑?qū)φ婢种谱饔孟嚓P(guān)。由于大扶康口服吸收迅速而完全，所以無論是口服還是靜脈給藥，每天給予的大扶康劑量是等同的。一般來說

15、，第一天給予負(fù)荷劑量即給予常規(guī)劑量的2倍，第二天血藥濃度即可接近穩(wěn)態(tài)濃度。 陰道念珠菌?。簡蝿┝?50mg?？谘什磕钪榫?首日劑量為200mg，以后每天100mg。通常幾天內(nèi)口咽部念珠菌病的臨床表現(xiàn)即消除，但為了減少類似的復(fù)發(fā)，應(yīng)繼續(xù)用藥至少2周。食道念珠菌?。褐委焺┝渴兹諡?00mg，以后每天100mg。基于患者對治療的臨床反應(yīng)，可將大扶康的劑量調(diào)整至400mg每天一次。療程最少3周或在臨床癥狀消失后至少2周。全身性念珠菌感染：包括念珠菌血癥，播散性念珠菌病和肺部感染，最佳的治療劑量和療程尚未確立。在一個開放性的、非對照性的、對小規(guī)模患者的研究中，給予的大扶康劑量達(dá)每天400mg。隱球菌性

16、腦膜炎：常用劑量首日為400mg，隨后每天200mg。初次治療的患者，療程為腦脊液真菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后再持續(xù)1012周。為防止AIDS患者之隱球菌性腦膜炎復(fù)發(fā)，大扶康的劑量為200mg每天一次。骨髓移植患者的預(yù)防用藥：為預(yù)防骨髓移植患者真菌感染，每天給予大扶康的劑量為400mg每天一次。對預(yù)期有嚴(yán)重粒細(xì)胞減少（中性粒細(xì)胞少于500/cm）的患者，在中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生前，應(yīng)開始給予大扶康預(yù)防性治療幾天，待中性粒細(xì)胞計數(shù)上升到1000/cm以上后繼續(xù)給藥7天。 兒童的劑量和用法：通常對兒童和成年患者提供的等量劑量換算如下表： 兒童患者 成年患者 3mg/kg 100mg 6mg/kg 200mg 12

17、*mg/kg 400mg *一些年齡較大的兒童可能有和成人類似的清除率，建議計算出的劑量不得超出每天600mg。 氟康唑主要是以原形的形式經(jīng)腎臟排泄。只需給藥一次的陰道念珠菌病的治療不需因腎功能受損而調(diào)整劑量。對伴有腎功能受損需多次給予大扶康治療患者，給予初始負(fù)荷量為50400mg，此后則根據(jù)肌酐消除率來調(diào)整每天的劑量。當(dāng)血清肌酐為唯一的可提供衡量腎功能的指標(biāo)時，應(yīng)當(dāng)根據(jù)下面的公式（基于性別，體重，年齡上）估計成人的肌酐清除率：男性： 體重（kg）*（140年齡） 72*血清肌酐（mg/100ml）女性：0.85*上式的值 不良反應(yīng)： 肝損害：極少數(shù)的患者使用大扶康可出現(xiàn)輕度的暫時性轉(zhuǎn)氨酶升高

18、到癥狀性肝炎，膽汁淤積，暴發(fā)性肝炎及肝壞死，甚至死亡（主要是有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病患者）。和每天的劑量、療程、性別或年齡等因素?zé)o明顯的相關(guān)性。肝毒性通常停藥后可逆轉(zhuǎn)，期間對肝功能異常的患者應(yīng)監(jiān)測肝功能以免發(fā)展為嚴(yán)重的肝損傷。過敏反應(yīng)：罕見。皮膚病：剝脫性皮炎罕見。若患者出現(xiàn)皮疹，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測皮疹的變化，如果皮損進展應(yīng)停止繼續(xù)用藥。造血和淋巴系統(tǒng)：白細(xì)胞減少，包括中性粒細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏，血小板減少。高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低鉀血癥。癲癇發(fā)作 。 舒普深頭孢哌酮舒巴坦（2：11：1舒普深），主要針對腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌、厭氧菌； 6080的給藥量經(jīng)膽汁排出，膽汁中藥物濃度與膽囊收縮功能和膽

19、道有無梗阻有密切關(guān)系。頭孢哌酮/舒巴坦,頭孢哌酮, 氨芐西林/舒巴坦對MSS, 肺炎鏈球菌, 頭孢哌酮/舒巴坦對變形桿菌屬, 沙雷菌屬均有極好的活性(S=85-100%)頭孢哌酮/舒巴坦對大腸桿菌,克雷伯菌屬活性優(yōu)于氨芐西林/舒巴坦和3代頭孢哌酮, 對CFP-R株有44%敏感。頭孢哌酮/舒巴坦對易產(chǎn)AmpC酶的腸桿菌科菌有一定的活性(S=55-63%),對CFP-R的不動桿菌和綠膿桿菌分別有28%和23%敏感 三代頭孢、舒巴坦、4代頭孢3代頭孢對革蘭陰性菌為二代的10100倍對大多數(shù)酶穩(wěn)定由于大量使用對C類頭孢菌素酶耐藥、ESBL次之，不動桿菌耐藥株多。 4代頭孢能抵抗C類頭孢菌素酶，但對ES

20、BL力弱舒普深對ESBL株強，對C類頭孢菌素酶弱Beta-內(nèi)酰胺酶抑制劑影響聯(lián)合效果的5個重要因素B-內(nèi)酰胺酶對 酶抑制劑的敏感性 B-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)量聯(lián)合的B-內(nèi)酰胺藥的特性產(chǎn)酶菌株的特性反應(yīng)的理化條件 -內(nèi)酰胺酶抑制劑特點它高度特異性，只攻擊 -內(nèi)酰胺酶對人體細(xì)胞無毒性使酶滅活是自殺型、不可逆的1分子酶抑制劑與1分子酶組成1蛋白復(fù)合物在低濃度時也有活性 -內(nèi)酰胺酶抑制劑弱點 -內(nèi)酰胺酶抑制劑 + 廣譜 -內(nèi)酰胺 保護后者不受酶的破壞，但染色體頭孢菌素酶，當(dāng)它持續(xù)高產(chǎn)時，至今無一酶抑制劑可對付；克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦無一例外。在臨床3050的腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸桿菌屬此類。 -內(nèi)酰胺藥對

21、酶的穩(wěn)定性AmxTicPIPSFP Amx/cla Tic/claP/taz SFP/sul肺炎球菌SSSSSSSSHIN產(chǎn)酶RSRSRSSS屎腸球菌RRRRRRRRMSS產(chǎn)酶RSRSRSSSMRSRRRRRRRR高產(chǎn)C型 RRRRRRRRESBL株RRRS？RSRS鋅酶RRRRRRRR影響內(nèi)酰胺類抗生素的因素 抗生素的濃度 抗生素透過細(xì)胞膜的能力 對酶作用的抵抗力 對靶酶的親和力抗生素的作用是要消除感染部位的病原菌1940年青霉素首次應(yīng)用于臨床開創(chuàng)了抗生素世紀(jì)，新型抗生素品種不斷問世，使人類與感染性疾病的斗爭取得了輝煌戰(zhàn)績，但抗感染治療特別是抗生素的濫用和亂用也帶來了很多不良反應(yīng)與后果，嚴(yán)重

22、時可致殘或致死。在抗生素選擇性壓力下，細(xì)菌、真菌通過各種途徑逃避抗生素的作用而產(chǎn)生耐藥，使醫(yī)藥界面臨嚴(yán)重挑戰(zhàn)。90700050806040GOBLA酶青霉素ESBLsFQRENTVREMRSA，VISASPNRPRBLA酶AG修飾酶MRSA青霉素類AG，頭孢頭霉菌素FQ，3GC,Cabapenem？細(xì)菌耐藥 - 全球性難題40-60年代 G(+)菌 葡萄球菌耐藥70年代 G(-)桿菌 綠膿桿菌等目前 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐萬古霉素腸球菌 PRP 耐青霉素肺炎鏈球菌 多重耐藥的G-桿菌：綠膿桿菌、 ESBLS 超廣譜-內(nèi)酰胺酶、 經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)的酶 對三代頭孢菌素耐藥及氨曲南耐藥、

23、代表菌株為 大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌 Amp C I型-內(nèi)酰胺酶、染色體介導(dǎo)R細(xì)菌學(xué)失敗!臨床失敗?細(xì)菌學(xué)失敗(R的播散)2000年8月16日健康報“醫(yī)生論壇”刊登了關(guān)于濫用抗生素的讀者來信和醫(yī)師應(yīng)用抗生素的調(diào)查分析專欄表明，我國臨床上濫用、亂用抗生素現(xiàn)象十分普遍，不僅基層醫(yī)院存在，大醫(yī)院不合理應(yīng)用抗生素現(xiàn)象也相當(dāng)普遍?？股貫E用現(xiàn)象有下列方面：盲目無指征的濫用用抗生素；選用抗生素時往往只重視抗菌藥的治療作用而忽視其不良反應(yīng)；忽視知識更新，對各類抗生素的抗菌譜、抗菌機理、本地區(qū)或本院耐藥菌的動向、以及抗生素的藥代動力學(xué)（如半衰期、各類抗生素的血藥濃度、組織分布）、藥效學(xué)特點（哪些為濃度依賴性抗

24、生素？哪些為劑量依賴性抗生素？何謂抗生素后效應(yīng)？）不了解，不合理選用抗生素，小病大治，一味追求高檔抗生素或開大處方，不合理聯(lián)合應(yīng)用抗生素；投藥間隔時間取決于藥物的半衰期、有無PAE及時間長短，以及其殺菌作用是否有濃度信賴性。除藥效學(xué)外，投藥間隔還要考慮藥物的副作用與血藥濃度的關(guān)系 時間依賴性抗菌藥物（非濃度依賴，無PAE或很短）：青霉素類和第一、二、三代頭孢菌素及氨曲南等，建議投藥時縮短間隔，盡量延長血藥濃度超過MIC時間。 濃度依賴性抗菌藥物（有較好的PAE）：氨基糖甙類、喹諾酮類，建議提高血藥濃度，適當(dāng)延長投藥間隔時間 。介于時間、濃度依賴之間的藥物（非濃度依賴，有一定的PAE）：碳青霉烯

25、類、第四代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、萬古霉素，投藥方法介于兩者之間。 Time above MIC Time above MIC抗生素濃度MIC1 Time (100%)Time above MIC = 血清中抗生素濃度高于MIC的時間段,用% 表示B-內(nèi)酰胺類(penicillinscephalosporinsaztreonamcarbapenems) 克林霉素大環(huán)內(nèi)脂類紅霉素克拉霉素TMP/SMzMIC2 30%50%Time above MIC血藥濃度或感染組織的藥物濃度超過細(xì)菌MIC的時間（T）是體內(nèi)殺菌效果的重要預(yù)測指標(biāo)。（不是血峰濃度）50%以上給藥間隔時間的血藥濃度MIC則

26、達(dá)到最大殺菌效應(yīng)?？股氐难帩舛瘸^MIC4倍以上時，其殺菌活性即處于飽和，血藥濃度再增高也不會繼續(xù)增加多少殺菌作用，當(dāng)血藥濃度低于MIC時，細(xì)菌很快繼續(xù)生長。最佳用藥方案盡可能增大接觸時間。接上頁不注意藥物的配伍禁忌；不合理的使用抗生素，抗生素用法不規(guī)范包括每次劑量（過大或不足）、間隔時間、給藥途徑和療程不恰當(dāng)（過早停藥或感染控制多日而不及時停藥）；對某些臨床病癥或綜合征如感冒、院外獲得性肺炎、院內(nèi)獲得性肺炎、細(xì)菌性腦膜炎、感染性心內(nèi)膜炎的致病菌的菌譜心中無數(shù)，同時不重視對感染部位分泌物細(xì)菌培養(yǎng)指導(dǎo)臨床抗菌治療的重要性，從而導(dǎo)致盲目應(yīng)用抗生素和頻繁更換抗生素；對外科預(yù)防用藥指征缺乏全面認(rèn)識

27、。過分依賴抗菌藥物的防治作用而忽略必需的外科處理。病原體產(chǎn)生耐藥后繼續(xù)用藥。產(chǎn)生耐藥菌二重感染時未改用其他藥物。應(yīng)用不確當(dāng)?shù)目咕幬锝M合。廣譜抗生素的濫用破壞了人體的微生態(tài)環(huán)境，殺滅了對人體有益的共生菌，造成菌群失調(diào)和機會性感染，同時在抗生素選擇性壓力下，選擇出耐藥菌給臨床治療造成很大困難基層醫(yī)師反映3歲小兒發(fā)熱、咳嗽、流涕-處方為：復(fù)方氨基比林、慶大霉素、地塞米松三聯(lián)針肌注，隨后靜脈點滴青霉素、卡那霉素和地塞米松。治療菌痢的一張?zhí)幏骄陀新让顾?、氟哌酸、痢特靈、復(fù)方新諾明等?？股赜梅ǎ嚎诜槊咳杖危o脈點滴都為每日一次，劑量普遍偏大，青霉素不管大人小兒劑量均為6001000萬單位，癥狀好轉(zhuǎn)

28、停藥。理由是農(nóng)民忙，求效快，用藥劑量必須大，一、二次見效。預(yù)防給藥:手術(shù)前一小時,值麻醉誘導(dǎo)時給頭孢唑啉1-2g， 必要時術(shù)中或術(shù)后再加1g, 預(yù)防給藥要和治療用藥有區(qū)別，預(yù)防可只給一次藥，而治療用藥 需連續(xù)給藥,按Q8h或Q6H與B內(nèi)酰胺藥相關(guān)的耐藥性革蘭陽性球菌MRSA，MRSCoN PBP多耐的腸球菌 PBP多耐的肺炎球菌 PBP流感嗜血桿菌 青霉素酶卡它莫拉菌 青霉素酶 (PRO-1,2)非發(fā)酵糖的革蘭陰性桿菌 嗜麥芽窄食單孢菌通透性，酶 綠膿桿菌 通透性，酶 不動桿菌酶， 通透性腸桿菌科的耐藥性肺炎克雷伯菌 ESBLs 腸桿菌，枸櫞酸桿菌Bush I 型酶醫(yī)院重癥感染時常見細(xì)菌革蘭陰

29、性菌 革蘭陽性菌大腸埃希菌 金黃色葡萄球菌克雷伯菌 凝固酶陰性葡萄球菌腸桿菌屬 糞腸球菌枸櫞酸桿菌屬 鏈球菌群綠膿桿菌 棒狀桿菌群鮑曼不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌醫(yī)院重癥感染時常見耐藥性3,4代頭孢 產(chǎn)ESBL,AmpC革蘭陰性菌,綠膿桿菌卡巴培能類 綠膿桿菌,嗜麥芽窄食單胞菌氟喹諾酮類 葡萄球菌,革蘭陰性桿菌糖肽類 腸球菌,耐糖肽類葡萄球菌氨基糖苷類 腸球菌,葡萄球菌,革蘭陰性桿菌病 例 1女 66歲，于95年3月31日第二次入院。因發(fā)熱半月曾入院，診斷 大腸桿菌敗血癥、二型糖尿病，給予胰島素和頭孢他啶治療17天體溫下降出院。 本次入院前一周又出現(xiàn)畏寒高熱，體溫高達(dá)40.4C，伴有雙側(cè)腰背部疼痛

30、。血培養(yǎng)有大腸桿菌生長阿莫西林 耐藥 氨曲南 敏感阿莫西林+棒酸 中介 泰能 敏感哌拉西林 耐藥 妥布霉素 耐藥哌拉西林+他唑巴坦 敏感 阿米卡星 敏感頭孢噻肟 耐藥 環(huán)丙沙星 耐藥頭孢曲松 耐藥頭孢他啶(進口) 敏感頭孢他啶(國產(chǎn)) 耐藥病 例 (續(xù)1)再次入院診斷:大腸桿菌敗血癥。T9、T10椎體化膿性遷徙性病灶、二型糖尿病。經(jīng)頭孢他啶及阿米卡星治療10天，病情無好轉(zhuǎn)，改用舒普深治療，轉(zhuǎn)為低熱伴腰痛，體力日益虛弱。 6月25日改用泰能治療，體溫逐日下降轉(zhuǎn)為正常，腰痛緩解，7月19日痊愈出院。病例2c632018，99.1.12出生，化膿性腦炎, 羅氏芬,安美汀治療, 2月4日入院，羅氏芬經(jīng)

31、驗治療，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng),連續(xù)3次培養(yǎng)為: 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 藥敏試驗結(jié)果哌拉西林 耐藥 泰能 敏感替卡西林+棒酸 中介 氨曲南 耐藥頭孢哌酮+舒巴坦 敏感 慶大霉素 敏感頭孢唑林 耐藥 環(huán)丙沙星 敏感頭孢呋辛 耐藥 SXT 敏感頭孢噻肟 耐藥頭孢曲松 耐藥頭孢他啶 中介耐藥)頭孢吡肟 敏感(耐藥) ESBLs(+)根據(jù)藥敏結(jié)果,進行目標(biāo)用藥:泰能、慶大霉素,羅氏芬,放棄治療,死亡.病例3患者男，58歲，因進食油膩食物腹痛1小時入院，既往有膽囊炎病史。無腹瀉、里急后重，伴惡心，嘔吐2次，胃內(nèi)容物。發(fā)熱、畏寒寒戰(zhàn)，T39.3。血象WBC15.6109，N90%；B超：膽囊壁毛糙有水腫，膽囊

32、輕度增大，內(nèi)見回聲增強，后伴聲影。臨床診斷：慢性膽囊炎急性發(fā)作，膽結(jié)石。治療：舒普深1.0，q8h靜滴。經(jīng)治療3天后體溫完全正常，腹痛消失，血象正常，繼續(xù)治療4天停藥。病例4女性，63歲，因反復(fù)咳嗽咳痰13年，加重伴發(fā)熱2天入院。痰較多，黃色膿性，有泡沫。Tmax38.6，伴有憋喘，血象WBC11.0 109 ，N85%，胸片：雙肺紋理增多紊亂。診斷：慢支急性發(fā)作。治療：頭孢呋欣1.5，靜滴，q8h。治療5天后改口服，繼續(xù)治療9天停藥。愈。病例5女性，24歲，因尿頻、尿痛、尿急1天就診，無發(fā)熱，1天共小便20次，尿常規(guī)示：Leu200，Ery250，診斷：尿路感染。給左旋氧氟沙星0.2，靜滴，

33、q12h，共2天，改可樂必妥0.2，bid，7天停藥，尿常規(guī)正常，癥狀完全消失。病例6患兒，男，6歲，因受涼后咳嗽、流涕、發(fā)熱2天就診，開始為刺激性干咳，逐漸加重，粘痰有血絲，伴有胸痛，憋氣，漸出現(xiàn)嗜睡，T38.4，化驗：血WBC12.6109，N71%，尿Pro150mg/L，血Na123mmol/L，K3.5mmol/L，CXR：左上肺斑片狀影。查體：左肺有濕羅音。急診給予頭孢呋欣0.75靜滴，2/日，并對癥治療，3天后仍發(fā)熱，CXR：雙肺小斑片影。Na126mmol/L，改用阿奇霉素0.125，3/日口服。2天后體溫正常。診斷：軍團菌性肺炎。3天抗體LP2 1：16，LP5 1：32。1

34、6天LP2 1：160，LP5 1：320?？股刂委煹奈鍌€基本原則一、針對特異性病原體的病因治療首先必須確定引起感染的特殊致病原，一旦確定致病原，即可選用可能覆蓋致病菌的敏感抗生素。根據(jù)感染部位或臨床病癥推測致病菌，選用可能敏感抗生素行經(jīng)驗治療；同時取相應(yīng)分泌物作細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗，根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果改用窄譜抗生素。 感冒或上呼吸道感染多為病毒感染，原則上不用抗生素，抗生素對病毒無效，無指征亂用會助長不良反應(yīng)發(fā)生率。氨基糖苷類抗菌譜，適應(yīng)癥主要為G(-)菌感染和與青霉素或萬古霉素聯(lián)合治療某些G(+)菌感染起協(xié)同作用，毒性作用為耳毒性,發(fā)生率為5%，經(jīng)常不可逆，與耳蝸細(xì)胞和前庭細(xì)胞對藥物的攝取和積蓄

35、有關(guān)，與細(xì)胞和藥物接觸時間有關(guān)。腎毒性慶大霉素較大，發(fā)生率達(dá)25%，經(jīng)常較輕，早期發(fā)現(xiàn)可恢復(fù)，快速滴注可發(fā)生神經(jīng)肌肉接頭阻滯，一般不同抗生素不能置同一注射器內(nèi)應(yīng)用，應(yīng)分開注射，同時應(yīng)考慮有無拮抗作用或配伍禁忌 丹毒提示為溶血性鏈球菌，首選青霉素。二、抗生素分布和藥代動力學(xué)抗生素體外試驗對某種細(xì)菌有良好抗菌活性，若感染部位達(dá)不到足夠組織濃度則達(dá)不到治療目的。必須選擇正確的給藥方式和適當(dāng)?shù)膭┝俊Ｈ绨被擒疹惒蛔鳛镚(-)菌肺炎的首選藥，一代頭孢菌素不能治療肺鏈球菌腦膜炎。根據(jù)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)，將抗生素分為濃度依賴型抗生素和時間依賴型抗生素。對于濃度依賴型抗生素（如：氨基糖甙類、喹諾酮類和滅滴靈）

36、血藥峰值濃度超過MIC810倍即可，推薦每日一次或兩次給藥；時間依賴型抗生素（如-內(nèi)酰胺類）要求血藥濃度高于MIC的時間/給藥間隔時間0.4即可，增加藥物劑量或給藥次數(shù)并不一定提高臨床效果。 三、抗生素的不良反應(yīng) 臨床醫(yī)師必須熟悉每種抗生素制劑的不良反應(yīng)，評估其潛在的利弊，如頭孢菌素腎毒性小，但聯(lián)合氨基糖苷類時會增加腎毒性發(fā)生。因人而異，因病而異。具體情況具體分析。經(jīng)驗選擇抗生素時常需考慮下列問題： 1.年齡（老年、兒童）： 不同年齡的患者常見病原菌的種類不同，此外老年人免疫功能低下，也影響抗生素的選擇。2.感染部位： 不同感染部位病原菌的種類不同。一般來說，膈以上的感染以G+菌為主，膈以下的感染以G-菌為主，皮膚和軟組織感染以G+球菌為主。3.并發(fā)癥： 當(dāng)感染導(dǎo)致休克、呼吸