工藝驗證方案模板

1、第 頁 共 19 頁第 頁 共 19 頁奧美沙坦酯工藝驗證方案湖南迪諾制藥有限公司目錄一、引言1、概述2、驗證目的二、生產(chǎn)工藝三、生產(chǎn)匹配文件四、生產(chǎn)過程驗證五、驗證結(jié)果與評價六、驗證結(jié)果的最終審批七、再驗證周期附錄一、中間體I合成工藝驗證試驗數(shù)據(jù)表附錄二、中間體I合成工藝驗證試驗數(shù)據(jù)表附錄三、一次精制工藝驗證實驗數(shù)據(jù)表附錄四、二次精制工藝驗證實驗數(shù)據(jù)表一、引言1、概述：奧美沙坦酯原料藥生產(chǎn)工藝規(guī)程是在經(jīng)初步中試研究基礎(chǔ)上制訂出的產(chǎn)品生產(chǎn) 方法的文件，在對具體生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)環(huán)境驗證合格的基礎(chǔ)上以確認(rèn)本工藝規(guī) 程是否對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生偏移，同時確認(rèn)該工藝投入批量生產(chǎn)的可行性。2、驗證的目的對奧美沙坦

2、酯進(jìn)行工藝驗證，用已通過設(shè)備驗證的生產(chǎn)設(shè)備系統(tǒng)，在生產(chǎn)上驗證3 個連續(xù)商業(yè)化生產(chǎn)批量的產(chǎn)品，驗證生產(chǎn)的工藝規(guī)程和“標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”的可行性和重 現(xiàn)性，是否能夠達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)驗證過程，通過 3 個商業(yè)化生產(chǎn)批量的驗證結(jié)果，確認(rèn)是否需要調(diào)整工藝條件及 參數(shù)。實際考查驗證工藝條件對大生產(chǎn)的適應(yīng)性，作出結(jié)論性報告。制定切實可行的“工藝規(guī)程”和“標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”作為商業(yè)化生產(chǎn)的依據(jù)。二、生產(chǎn)工藝：1、生產(chǎn)工藝流程及說明（見奧美沙坦酯工藝規(guī)程及各崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程）2、驗證方法： 按照工藝規(guī)程， 批生產(chǎn)記錄及崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的要求和規(guī)定生產(chǎn)批量 （投 料量1.0kg /批，生產(chǎn)三批），并按GMP文件要

3、求對生產(chǎn)過程各點進(jìn)行監(jiān)控、測定，分 析，討論，評估，確認(rèn)工藝過程的可行性及重現(xiàn)性。3、生產(chǎn)品名：奧美沙坦酯包裝規(guī)格： 1kg/ 桶生產(chǎn)批量：1kg/批，共3批4、生產(chǎn)工藝：（見奧美沙坦酯工藝規(guī)程）三、奧美沙坦酯原料藥生產(chǎn)需要的相關(guān)文件應(yīng)與工藝規(guī)程中設(shè)立的軟件相匹配（見奧美沙坦酯工藝規(guī)程）第 頁共佃頁第 頁共佃頁四、生產(chǎn)過程驗證4.1中間體I合成反應(yīng)4.1.1目的：確認(rèn)中間體I合成反應(yīng)過程與工藝規(guī)程要求相符，確證生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性。4.1.2工藝規(guī)程規(guī)定的設(shè)備條件及生產(chǎn)條件4.121工藝規(guī)程規(guī)定設(shè)備條件設(shè)備名稱設(shè)備型號規(guī)格旋轉(zhuǎn)速度設(shè)備狀態(tài)符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定4.1.2.2工藝規(guī)

4、程規(guī)定的生產(chǎn)條件合成反應(yīng)溫度：XX- XXC合成反應(yīng)時間：X小時鼓風(fēng)干燥溫度：XX- XXC鼓風(fēng)干燥時間：X小時操作：按 SOP-PR? ? ?執(zhí)行4.1.3過程監(jiān)控評價4.1.3.1工序評價項目及可接受標(biāo)準(zhǔn)，見表評價項目可接受標(biāo)準(zhǔn)操作間清場操作間無上批任何物料和文件設(shè)備清潔設(shè)備均已清潔，且掛有“已清潔”狀態(tài)標(biāo)記文件完備有現(xiàn)行的生產(chǎn)指令、批記錄等文件。4.1.3.2評價方法：每批產(chǎn)品的生產(chǎn)準(zhǔn)備開始前，按照生產(chǎn)前管理制度(SMP-PR? ? ?) 檢查反應(yīng)釜，生產(chǎn)準(zhǔn)備開始后檢查文件及原材料。生產(chǎn)產(chǎn)品名稱批號檢查人：年 月曰生產(chǎn)產(chǎn)品名稱批號檢查人:年 月曰評價項目可接受標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果操作間清場操作間

5、無上批任何物料和文件設(shè)備清潔設(shè)備均已清潔且掛有“已清潔狀態(tài)標(biāo)記”文件完備有現(xiàn)行的批記錄等文件評價項目可接受標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果操作間清場操作間無上批任何物料和文件設(shè)備清潔設(shè)備均已清潔且掛有“已清潔狀態(tài)標(biāo)記”文件完備有現(xiàn)行的批記錄等文件生產(chǎn)產(chǎn)品名稱批號檢查人：年 月曰評價項目可接受標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果操作間清場操作間無上批任何物料和文件設(shè)備清潔設(shè)備均已清潔且掛有“已清潔狀態(tài)標(biāo)記”文件完備有現(xiàn)行的批記錄等文件4.133生產(chǎn)過程監(jiān)控評價報告評價人：日期：年 月 日4.1.4工藝評價4.1.4.1評價項目及可接受標(biāo)準(zhǔn)4.1.4.1.1評價項目：奧美沙坦酯中間體I合成反應(yīng)摩爾收率及其質(zhì)量情況4.1.4.1.2方法：按S

6、OF操作，在熱風(fēng)循環(huán)烘箱的上、中、下分別取樣，每點取樣5g,分別用干燥帶蓋的容器盛裝檢測外觀、含量、最大單雜、總雜。計算奧美沙坦酯中間體I合 成反應(yīng)摩爾收率評估標(biāo)準(zhǔn)：評估指標(biāo)奧美沙坦酯中間體I合成反應(yīng)摩爾收率及其質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn)外觀:XXXXXX=含量XX%最大單雜w XX%總雜w XX中間體I合成反應(yīng)摩爾收率應(yīng)在 XX%rXX%!間。4.1.5中間體I合成反應(yīng)工藝驗證試驗數(shù)據(jù)（附錄一）4.1.6工藝評價評價人:4.1.7綜合評價日期： 年 月 日評價人：日期： 年 月 日4.2奧美沙坦酯合成反應(yīng)4.2.1目的：確認(rèn)XXXX合成反應(yīng)過程與工藝規(guī)程要求相符，確證生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性。4.2.2工藝規(guī)程規(guī)

7、定的設(shè)備條件及生產(chǎn)條件4.2.2.1工藝規(guī)程規(guī)定的設(shè)備條件設(shè)備名稱設(shè)備型號規(guī)格旋轉(zhuǎn)速度設(shè)備狀態(tài)符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定4.2.2.2工藝規(guī)程規(guī)定的生產(chǎn)條件合成反應(yīng)時間：X小時合成反應(yīng)溫度：XX- XXC調(diào)節(jié)溶液p* X降溫至0-5 C,攪拌析晶XX小時真空干燥溫度：XXC真空干燥時間：XX小時4.223 操作：按SOP-PR? ? ?執(zhí)行423過程監(jiān)控評價4.2.3.1工序評價項目及可接受標(biāo)準(zhǔn)，見表評價項目可接受標(biāo)準(zhǔn)操作間清場操作間無上批任何物料和文件設(shè)備清潔設(shè)備均已清潔，且掛有“已清潔”狀態(tài)標(biāo)記文件完備有現(xiàn)行的生產(chǎn)指令、批記錄等文件。4.2.3.2評價方法：每批產(chǎn)品的生產(chǎn)準(zhǔn)備

8、開始前，按照生產(chǎn)前管理制度（SMP-PR- ? ? 檢查反應(yīng)釜，生產(chǎn)準(zhǔn)備開始后檢查文件及原材料。生產(chǎn)產(chǎn)品名稱批號檢查人：年 月曰評價項目可接受標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果操作間清場操作間無上批任何物料和文件設(shè)備清潔設(shè)備均已清潔且掛有“已清潔狀態(tài)標(biāo)記”文件完備有現(xiàn)行的生產(chǎn)指令、批記錄等文件。評價項目可接受標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果操作間清場操作間無上批任何物料和文件設(shè)備清潔設(shè)備均已清潔且掛有“已清潔狀態(tài)標(biāo)記”文件完備有現(xiàn)行的生產(chǎn)指令、批記錄等文件。生產(chǎn)產(chǎn)品名稱批號檢查人:年 月曰生產(chǎn)產(chǎn)品名稱批號檢查人：年 月曰評價項目可接受標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果操作間清場操作間無上批任何物料和文件設(shè)備清潔設(shè)備均已清潔且掛有“已清潔狀態(tài)標(biāo)記”文件完備有

9、現(xiàn)行的生產(chǎn)指令、批記錄等文件。4.2.3.3生產(chǎn)過程監(jiān)控評價報告評價人：日期： 年 月 日評價人：日期： 年 月 日424工藝評價4.241評價項目及可接受標(biāo)準(zhǔn)4.241.1評價項目：XXXX合成反應(yīng)摩爾收率及其質(zhì)量情況。方法：按SOP操作，在（單開門）真空干燥箱的上、中、下分別取樣，每點取 樣5g,分別用干燥帶蓋的容器盛裝檢測外觀、含量、最大單雜、總雜。計算奧 美沙坦酯合成反應(yīng)摩爾收率。評估標(biāo)準(zhǔn)：評估指標(biāo)奧美沙坦酯合成反應(yīng)摩爾收率及其質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn)外觀:XXXXXXXX含量XX%最大單雜W XX%總雜X% XXXX合成反應(yīng)摩爾收率應(yīng)在 X%-X%之間。4.2.5XXXXX合成反應(yīng)工.4.2.6

10、工藝評價報告藝驗證試驗數(shù)據(jù)（附錄二）評價人：日期：年月日4.2.7綜合評價報告評價人：日期：年月日4.3奧美沙坦酯一次精制第8頁共佃頁第 頁共19頁第 頁共19頁第 頁共佃頁4.3.1目的：確認(rèn)奧美沙坦酯一次精制過程與工藝規(guī)程要求相符，確證生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性。4.3.2工藝規(guī)程規(guī)定的設(shè)備條件及生產(chǎn)條件4.3.2.1工藝規(guī)程規(guī)定的設(shè)備條件設(shè)備名稱設(shè)備型號規(guī)格旋轉(zhuǎn)速度設(shè)備狀態(tài)符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定4.3.2.2工藝規(guī)程規(guī)定的生產(chǎn)條件奧美沙坦酯合成反應(yīng)溫度、時間：80C、3小時。XXXX真空干燥溫度、時間：65 70C、812小時。XXX次精制品合成反應(yīng)溫度、時間：室溫、 2

11、小時。降溫至05C, 攪拌析晶23小時。XXXX星一次精制品干燥溫度、時間：4045C、812小時。操作：按 SOP-PR? ? ?執(zhí)行4.3.3過程監(jiān)控評價4.3.3.1工序評價項目及可接受標(biāo)準(zhǔn)，見表評價項目可接受標(biāo)準(zhǔn)操作間清場操作間無上批任何物料和文件設(shè)備清潔設(shè)備均已清潔，且掛有“已清潔”狀態(tài)標(biāo)記文件完備有現(xiàn)行的生產(chǎn)指令、批記錄等文件。4.3.3.2評價方法：每批產(chǎn)品的生產(chǎn)準(zhǔn)備開始前，按照生產(chǎn)前管理制度（SMP-PR- ? ? 檢查反應(yīng)釜，生產(chǎn)準(zhǔn)備開始后檢查文件及原材料。生產(chǎn)產(chǎn)品名稱批號檢查人：年 月曰評價項目可接受標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果操作間清場操作間無上批任何物料和文件設(shè)備清潔設(shè)備均已清潔且掛有

12、“已清潔狀態(tài)標(biāo)記”文件完備有現(xiàn)行的生產(chǎn)指令、批記錄等文件。評價項目可接受標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果操作間清場操作間無上批任何物料和文件設(shè)備清潔設(shè)備均已清潔且掛有“已清潔狀態(tài)標(biāo)記”文件完備有現(xiàn)行的生產(chǎn)指令、批記錄等文件。生產(chǎn)產(chǎn)品名稱批號檢查人:年 月曰生產(chǎn)產(chǎn)品名稱批號檢查人：年 月曰評價項目可接受標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果操作間清場操作間無上批任何物料和文件設(shè)備清潔設(shè)備均已清潔且掛有“已清潔狀態(tài)標(biāo)記”文件完備有現(xiàn)行的生產(chǎn)指令、批記錄等文件。4.333生產(chǎn)過程監(jiān)控評價報告評價人：日期： 年 月 日4.3.4工藝評價4.3.4.1評價項目及可接受標(biāo)準(zhǔn)4.3.4.1.1評價項目：XXXI次精制重量收率及其質(zhì)量情況。方法：按SOP

13、操作，在（單開門）真空干燥箱的上、中、下分別取樣，每點取 樣5g,分別用干燥帶蓋的容器盛裝檢測外觀、含量、最大單雜、總雜。計算奧 美沙坦酯合成反應(yīng)摩爾收率。評估標(biāo)準(zhǔn)：評估指標(biāo)奧美沙坦酯一次精制重量收率及其質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn)外觀：淺黃色或黃色結(jié)晶性粉末或粉末。奧美沙坦酯一次精制重量收率應(yīng)在68.0%73.0%之間。4.3.5XXXXX 一次精制工藝驗證試驗數(shù)據(jù)（附錄三）4.3.6工藝評價報告評價人:日期:4.3.7綜合評價報告評價人：日期： 年 月 日4.4XXXX二次精制4.4.1目的：確認(rèn)XXXXX!次精制過程與工藝規(guī)程要求相符，確證生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性。4.4.2工藝規(guī)程規(guī)定的設(shè)備條件及生產(chǎn)條件4.

14、4.2.1工藝規(guī)程規(guī)定的設(shè)備條件設(shè)備名稱設(shè)備型號規(guī)格旋轉(zhuǎn)速度設(shè)備狀態(tài)符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定442.2工藝規(guī)程規(guī)定的生產(chǎn)條件脫色時間、溫度：30分鐘、8090C。析晶溫度、時間：05C、0.51小時。真空干 燥溫度、時間：4045C、812小時。操作：按 SOP-PR? ? ?執(zhí)行4.4.3過程監(jiān)控評價443.1工序評價項目及可接受標(biāo)準(zhǔn)，見表評價項目可接受標(biāo)準(zhǔn)操作間清場操作間無上批任何物料和文件設(shè)備清潔設(shè)備均已清潔，且掛有“已清潔”狀態(tài)標(biāo)記文件完備有現(xiàn)行的生產(chǎn)指令、批記錄等文件。443.2評價方法：每批產(chǎn)品的生產(chǎn)準(zhǔn)備開始前，按照生產(chǎn)前管理制度（SMP-PR- ? ? 檢

15、查反應(yīng)釜，生產(chǎn)準(zhǔn)備開始后檢查文件及原材料。生產(chǎn)產(chǎn)品名稱批號檢查人：年 月曰評價人:日期： 年 月 日評價項目可接受標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果操作間清場操作間無上批任何物料和文件設(shè)備清潔設(shè)備均已清潔且掛有“已清潔狀態(tài)標(biāo)記”文件完備有現(xiàn)行的生產(chǎn)指令、批記錄等文件。評價項目可接受標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果操作間清場操作間無上批任何物料和文件設(shè)備清潔設(shè)備均已清潔且掛有“已清潔狀態(tài)標(biāo)記”文件完備有現(xiàn)行的生產(chǎn)指令、批記錄等文件。生產(chǎn)產(chǎn)品名稱批號檢查人:年 月曰生產(chǎn)產(chǎn)品名稱批號檢查人：年 月曰評價項目可接受標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果操作間清場操作間無上批任何物料和文件設(shè)備清潔設(shè)備均已清潔且掛有“已清潔狀態(tài)標(biāo)記”文件完備有現(xiàn)行的生產(chǎn)指令、批記錄等文件

16、。4.4.3.3生產(chǎn)過程監(jiān)控評價報告4.4.4工藝評價444.1評價項目及可接受標(biāo)準(zhǔn) 444.1.1評價項目：XXXX二次精制重量收率及其質(zhì)量情況。方法：按SOP操作，在（雙開門）真空干燥箱的上、中、下分別取樣，每點取 樣5g,分別用干燥帶蓋的容器盛裝檢測外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)、比旋度、酸度、 水分、熾灼殘渣、殘留溶劑。計算奧美沙坦酯合成反應(yīng)摩爾收率。評估標(biāo)準(zhǔn)：評估指標(biāo)XXXXT次精制重量收率及其質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn)外觀：XXXXXXX含量 X.0%X.0%;最大單雜w X%總雜w X%比旋度：X至X;酸度：pH=X- X; 水分w X%熾灼殘渣殘w X%殘留溶劑：XXX XXXX 二次精制重量收率應(yīng)在

17、X.0%X.0%之間。4.4.5XXXXX二次精制工藝驗證試驗數(shù)據(jù)（附錄四）4.4.6工藝評價報告評價人：日期： 年 月 日4.4.7綜合評價報告評價人：日期： 年 月 日五、驗證結(jié)果與評價第 頁 共 19 頁第 # 頁 共 19 頁評價人：日期： 年 月 日第 頁共19頁六、驗證結(jié)果的最終審批6.1驗證結(jié)果的審批部門審核人日期生產(chǎn)技術(shù)部質(zhì)保部6.2驗證結(jié)果的批準(zhǔn)質(zhì)保部:日期： 年 月 日驗證主管領(lǐng)導(dǎo):日期： 年 月 日七、再驗證周期7.1正常情況每兩年再驗證一次;7.2工藝有變更時進(jìn)行再驗證；關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備變更時進(jìn)行再驗證；質(zhì)量控制方法變更時進(jìn)行再驗證；主要原輔料變更時進(jìn)行再驗證。第仃頁共19頁第仃頁共19頁第 頁共19頁附錄中間體I合成工藝驗證試驗數(shù)據(jù)表生產(chǎn)批號中間體I合成反應(yīng)溫度中間體I合成反應(yīng)時間鼓風(fēng)干燥溫度鼓風(fēng)干燥時間外觀含量最大單雜總雜中間體I合成反應(yīng)摩爾收率質(zhì)量情況檢驗員檢驗日期附錄二奧美沙坦酯合成工藝驗證試驗數(shù)據(jù)表生產(chǎn)批號奧美沙坦酯合成反應(yīng)溫度奧美沙坦酯合成反應(yīng)時間調(diào)節(jié)溶液pH析晶溫度析晶時間真空干燥溫度真空干燥時間外觀含量最大單雜總雜奧美沙坦酯合成反應(yīng)摩爾收率質(zhì)量情況檢驗員檢驗日期第19頁共