有機磷中毒講課

1、有機磷殺蟲藥中毒(zhng d) 首都醫(yī)科大學(xué)附屬(fsh)潞河醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科 牛丙寅共六十頁主要(zhyo)內(nèi)容重點掌握有機磷農(nóng)藥中毒原理及臨床表現(xiàn)特點及分級(fn j)熟悉阿托品和膽堿酯酶復(fù)活劑的 療效、副作用和使用方法了解預(yù)防措施共六十頁概述(i sh) 有機磷殺蟲藥中毒是我國最常見的急性(jxng)農(nóng)藥中毒。每年有57萬人中毒，各地由于對有機磷殺蟲藥中毒診斷、治療方案、條件的不同，救治成功率差異很大， 其死亡率平均為10%。共六十頁有機磷農(nóng)藥(nngyo)的特性有機磷農(nóng)藥（OP）對人畜的毒性主要是對乙酰膽堿酯酶的抑制，引起乙酰膽堿蓄積，使膽堿能神經(jīng)受到持續(xù)沖動，導(dǎo)致先興奮后衰竭的一系

2、列毒蕈堿樣、煙堿(yn jin)樣和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等癥狀；嚴(yán)重者因昏迷和呼吸衰竭而死亡。共六十頁有機磷農(nóng)藥(nngyo)的特性O(shè)P大都呈油狀或結(jié)晶狀，色澤由淡黃至棕色，稍有揮發(fā)性，且有蒜味。一般難溶于水，不易溶于多種溶劑，在堿性條件下易 分解(fnji)失效（敵百蟲除外）。常用的劑型有 乳劑、油劑和粉劑等。共六十頁有機磷化合物的基本(jbn)化學(xué)結(jié)構(gòu)式PRRO（S）XR和R可為不同或相同的烷基、烷氧基、氨基、或苯基等；X可為酸根(sungn)、硝基酚或其他取代基，含氧、含硫的直鏈碳?xì)浠衔?。共六十頁有機磷殺蟲藥的分類(fn li)OP分類(fn li)目前有4種分類方法: 按藥效分類 按化學(xué)結(jié)構(gòu)

3、分類 按毒性分類 按作用方式分類共六十頁有機磷殺蟲藥的分類(fn li)按毒性分類： 由于取代基的不同各種OP的毒性相差很大。國內(nèi)生產(chǎn)的OP的毒性大小是按大白鼠急性經(jīng)口進入(jnr)體內(nèi)的半數(shù)致死量（LD50）進行劃分的，通常我們分為4類，這種分類對搶救有機磷殺蟲藥中毒具有重要的參考價值。共六十頁有機磷殺蟲藥的分類(fn li)劇毒(j d)類 LD5010mg/kg,如甲拌磷（3911）、內(nèi)吸磷（1059）、對硫磷（1605）等。高毒類 LD5010100mg/kg,如甲基對硫磷、甲胺磷、氧化樂果、敵敵畏等。中度毒類 LD501001000mg/kg,如樂果、乙硫磷、敵百蟲、除草磷等。低毒類

4、 LD5010005000mg/kg, 馬拉硫磷、辛硫磷。共六十頁有機磷殺蟲藥中毒(zhng d)的常見原因 生產(chǎn)性中毒 使用(shyng)性中毒 生活性中毒共六十頁有機磷殺蟲藥中毒的常見(chn jin)原因生產(chǎn)性中度 主要原因(yunyn)是在殺蟲藥精制、出料和包裝過程中，手套破損或衣服和口罩污染； 也可因生產(chǎn)設(shè)備密閉不嚴(yán)，化學(xué)物跑、冒、滴、漏， 或在事故搶修過程中，殺蟲藥污染手和皮膚或呼吸道所致。共六十頁有機磷殺蟲藥中毒(zhng d)的常見原因使用性中毒 是在使用過程中，施藥人員噴灑殺蟲藥時，藥液污染皮膚或衣服后再由皮膚吸收，以及吸入空氣中殺蟲藥所致。生活性中毒 在日常生活中的急性中毒

5、主要(zhyo)是由于誤服、自服，或飲用被殺蟲藥污染的水源或食入污染的食品；也有因濫用有機磷殺蟲藥治療皮膚病或驅(qū)蟲藥而發(fā)生中毒的。共六十頁毒物(dw)的吸收和代謝有機磷殺蟲藥主要經(jīng)過胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜吸收。吸收后迅速分布全身各臟器，其中(qzhng)以肝臟濃度最高。有機磷殺蟲藥代謝主要在肝內(nèi)進行生物轉(zhuǎn)化。一些農(nóng)藥氧化后毒性反而增強，如對硫磷通過肝細(xì)胞微粒體的氧化酶系統(tǒng)氧化為對氧磷，后者對膽堿酯酶的抑制作用要比前者強300倍；共六十頁毒物(dw)的吸收和代謝內(nèi)吸磷氧化后形成亞砜，對膽堿酯酶的抑制作用要比前者強5倍，然后(rnhu)經(jīng)水解降低毒性。敵百蟲在肝內(nèi)其側(cè)鏈脫去氧化氫轉(zhuǎn)化為敵敵畏，

6、使其毒性先有增強，而后經(jīng)水解、脫胺、脫烷基等降解失去毒性排出體外。共六十頁毒物的吸收(xshu)和代謝有機磷農(nóng)藥皮 膚胃腸道 呼吸道血液 與血、組織器官生物大分子結(jié)合氧化、還原、水解氧化產(chǎn)物（毒性增強）血液 循環(huán)或滲透(shntu)各靶組織中毒酶ACh蓄積中毒癥狀殘留血中胃粘膜、脂肪組織再釋放血液 水解 產(chǎn)物 排出共六十頁毒物的吸收(xshu)和代謝有機磷殺蟲藥排泄較快，吸收后612小時血中濃度(nngd)達高峰，24小時通過腎由尿排泄，48小時排出體外。共六十頁發(fā)病(f bng)機制 OP主要是抑制乙酰膽堿(Ach)，OP的毒性作用是與膽堿酯酶（ChE）的酯解部位結(jié)合成磷?；憠A酯酶(中毒酶

7、)，后者比較穩(wěn)定無分解Ach的能力；引起(ynq)Ach蓄積，使膽堿能神經(jīng)受到持續(xù)沖動，導(dǎo)致先興奮后衰竭的一系列毒蕈堿樣、煙堿樣和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等癥狀；嚴(yán)重患者因昏迷和呼吸衰竭而死亡。共六十頁發(fā)病(f bng)機制共六十頁臨床表現(xiàn)急性(jxng)中毒 膽堿能危象（acute cholinergic crisis, ACC） ；與急性中毒發(fā)病時間、毒物種類、劑量和侵入途徑密切相關(guān)。經(jīng)皮膚吸收中毒，一般在接觸26小時發(fā)病，口服中毒在10分鐘至2小時出現(xiàn)癥狀，一般中毒癥狀出現(xiàn)后,病情迅速發(fā)展。主要表現(xiàn)M樣、N樣及中樞神經(jīng)癥狀。共六十頁毒蕈堿樣癥狀又稱M樣癥狀，主要是副交感神經(jīng)末梢興奮所致，類似毒蕈堿作

8、用，表現(xiàn)為：平滑肌痙攣、 惡心、嘔吐(u t)、 腹痛 、腹瀉、尿頻、大小便失禁、心跳減慢和瞳孔縮小。腺體分泌增加。多汗，尚有流淚、流涕、流涎、支氣管痙攣和分泌物增加、咳嗽、氣促、嚴(yán)重患者出現(xiàn)肺水腫。臨床表現(xiàn)共六十頁 煙堿樣表現(xiàn)又稱N樣癥狀，乙酰膽堿在橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭處過多蓄積和刺激，使面、眼瞼、舌、四肢、和全身橫紋肌發(fā)生肌纖維顫動，甚至全身肌肉強直性痙攣。全身緊縮和壓迫感，而后發(fā)生肌力減退和癱瘓。呼吸肌麻痹引起周圍性呼吸衰竭。交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺使血管收縮(shu su)，引起血壓增高、心跳加快和心律失常。臨床表現(xiàn)共六十頁 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 中樞系統(tǒng)受乙酰膽堿 刺激后有頭暈、頭痛、 疲

9、乏、共濟失調(diào)、煩躁 不安、譫妄(zhnwng)、抽搐和昏 迷。臨床表現(xiàn)共六十頁遲發(fā)性多神經(jīng)病變(organophosphate induced delayed polyneuropathy,OPIDP） 急性(jxng)中毒個別患者在重度中毒癥狀消失后2-3周可發(fā)生遲發(fā)性神經(jīng)損害，出現(xiàn)感覺運動型多發(fā)性神經(jīng)病變表現(xiàn)，主要累及肢體末端，且可發(fā)生下肢癱瘓、四肢肌肉萎縮等。臨床表現(xiàn)共六十頁臨床表現(xiàn)反跳 出現(xiàn)AOPP患者經(jīng)積極搶救治療，癥狀明顯緩解的恢復(fù)期，病情突然惡化重新出現(xiàn)AOPP的膽堿能危象(wi xin)，這種現(xiàn)象稱為“反跳”，多在中毒后2-15日。共六十頁臨床表現(xiàn)反跳原因是：目前不很清楚。 毒

10、物(dw)：氧化樂果、對硫磷等 毒物清除不徹底致殘毒吸收，進食過早 毒物肝腸循環(huán)，毒性增強毒物再次吸收，毒物儲存庫再釋放 治療不當(dāng)，解毒藥減量過快，復(fù)能劑用量不足 機體本身和應(yīng)激功能下降 短期內(nèi)輸入大量葡萄糖液稀釋了血中有活性的膽堿酯酶及阿托品濃度以及農(nóng)藥在體內(nèi)氧化后毒性加劇等有關(guān)共六十頁中間綜合征 （intermediate syndrome,IMS） 少數(shù)病例在急性中毒癥狀緩解后和遲發(fā)性多神經(jīng)病變發(fā)生前，約在急性中毒后2496小時出現(xiàn)的類似重癥肌無力癥狀，稱“中間綜合征”。其發(fā)病機制與膽堿酯酶受到長期(chngq)抑制，影響神經(jīng)-肌肉接頭處突觸后的功能有關(guān)。以突然發(fā)生多組肌肉無力和麻痹為主

11、的征象。臨床表現(xiàn)共六十頁臨床表現(xiàn)先兆期：患者發(fā)病(f bng)前2-3h常出現(xiàn)雙瞳孔散大，心率快，四肢躁動，面色微紅，類似阿托品化反應(yīng)；前驅(qū)癥狀：患者煩躁過后逐漸平靜，首先出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹，先后累及面肌、眼肌及頸部肌群，表現(xiàn)為不能抬頭、吞咽困難、說話無力、眼球活動不靈活、眼瞼下垂、飲水嗆咳；共六十頁臨床表現(xiàn)IMS表現(xiàn)：首先是精神緊張，四肢及全身麻木，面色灰暗，約半小時后患者訴說呼吸(hx)困難、胸悶，表現(xiàn)為呼吸(hx)淺快、漸出現(xiàn)面色及口唇紫紺，在5-10分鐘內(nèi)呼吸(hx)停止。在醫(yī)療條件不好的地方，若不及時人工呼吸(hx)很快死亡。少數(shù)發(fā)生在7天。共六十頁臨床表現(xiàn)局部損害 皮膚接觸敵敵畏、敵百

12、蟲、對硫磷殺蟲藥可引起過敏性皮炎，并可出現(xiàn)水泡和剝脫性皮炎。有機磷殺蟲藥滴入眼部可引起結(jié)膜(jim)充血和瞳孔縮小。共六十頁實驗室檢查(jinch)全血膽堿酯酶活力的測定：是診斷有機磷農(nóng)藥中毒的特異性試驗室指標(biāo)，對中毒程度輕重，療效判斷和預(yù)后(yhu)估計均極為重要。以正常人膽堿酯酶活力100%，急性有機磷農(nóng)藥中毒時。輕度中毒：膽堿酯酶活力值在70%-50%，中度中毒：膽堿酯酶活力值50%-30%，重度中毒：膽堿酯酶活力值30%以下。共六十頁實驗室檢查(jinch)尿中有機磷殺蟲藥分解產(chǎn)物測定：對硫磷和甲基對硫磷在體內(nèi)(t ni)氧化分解生成對硝基酚由尿排出，敵百蟲中毒時，尿中出現(xiàn)三氯乙醇，均

13、可反映毒物吸收，有助于有機磷殺蟲藥中毒的診斷。特殊的毒物檢測：是利用氣象 色譜儀在高溫下不同農(nóng)藥色譜 出現(xiàn)時間的不同而區(qū)分。共六十頁診斷(zhndun) 接觸史 急性有機磷殺蟲劑中毒可根據(jù)有機磷殺蟲藥的接觸史。結(jié)合臨床呼出氣多有蒜味 。 典型的中毒癥狀及體征 AOPP典型的癥狀和體征主要有瞳孔針尖樣大小、大汗淋漓、腺體分泌增多、肌纖維顫動和意識(y sh)障礙等表現(xiàn)，一般即可診斷。 專項化驗 是指測定患者血膽堿酯酶活力。如檢測全血膽堿酯酶活力降低，可確診。 共六十頁診斷(zhndun)急性中毒分級：輕度中毒 以M樣癥狀為主，膽堿酯酶活力70%-50%。中度中毒 M樣癥狀加重，出現(xiàn)N樣癥狀，膽堿

14、酯酶活力50%-30%。重度中毒 除M、N樣癥狀外，合并肺水腫、抽搐、昏迷(hnm)，呼吸肌麻痹和腦水腫，膽堿酯酶活力30%以下。共六十頁鑒別(jinbi)診斷鑒別診斷 應(yīng)與中暑、急性胃腸炎、腦炎等鑒別外，必須與擬除蟲菊酯類（氨基甲酸酯類）中毒相鑒別，前者的口腔和胃無特殊臭味，膽堿酯酶活力(hul)正常，后者以嗜睡、發(fā)紺、出血性膀胱炎為主要表現(xiàn)而無瞳孔縮小、大汗淋漓、流涎等。共六十頁治療(zhlio)一般處理 迅速清除尚未吸收的毒物，防止毒物的繼續(xù)吸收。立即離開現(xiàn)場,脫去污染的衣服,用肥皂水清洗污染的皮膚、毛發(fā)和指甲。以阻止毒物從皮膚吸收。如眼有污染，可用生理鹽水或清水徹底沖洗。在迅速清除毒物

15、的同時，應(yīng)爭取時間及早用解毒藥治療(zhlio)，以緩解中毒癥狀及挽救生命。共六十頁治療(zhlio)催吐 神志清楚且能合作者，讓患者先吐再飲水300500毫升，然后自己用手指、壓舌板、或筷子刺激咽喉壁或舌根誘發(fā)嘔吐，如此(rc)反復(fù)進行，直到胃內(nèi)容物完全 吐出為止。也可用藥物吐根糖漿 催吐，但是患者處于昏迷、驚 厥狀態(tài)時不應(yīng)催吐。共六十頁 洗胃 口服中毒者應(yīng)盡早(jn zo)、徹底洗胃，昏迷患者也應(yīng)洗胃。因為口服的農(nóng)藥一般為農(nóng)藥原液,在胃中較難吸收,當(dāng)洗胃液沖淡以后會突然加快吸收而加重中毒癥狀甚至死亡;再則先灌洗,胃擴張充血,蠕動加快,反促進毒物進入腸道，每次灌液不能太大,小于400ml,如

16、此反復(fù)洗胃,直至抽出液與注入液體基本一致,無農(nóng)藥味,總量可達1020L或更多。治療(zhlio)共六十頁治療(zhlio)用清水、2%碳酸氫鈉溶液（敵百蟲禁用）或1：5000高錳酸鉀（對硫磷忌用）反復(fù)洗胃直至洗清為止。然后再用硫酸鈉2040g，溶于20ml水，一次口服，觀察30分鐘無導(dǎo)瀉作用則再追加水500ml口服。這種方法適用于多種中毒(zhng d)。一般胃管洗胃,頭24h應(yīng)反復(fù)持續(xù),以后改為間斷洗胃,洗胃過程中注意變換體位,按摩胃區(qū),避免出現(xiàn)洗胃盲區(qū)。洗胃要與阿托品、膽堿酯酶復(fù)能劑一起使用，緊急時可先用藥后洗胃，以挽救生命和緩解中毒(zhng d)癥狀。 共六十頁治療(zhlio)特效解

17、毒藥的應(yīng)用 1、 膽堿酯酶復(fù)活劑的應(yīng)用 2、 抗膽堿藥阿托品的應(yīng)用應(yīng)用原則應(yīng)是： 早期(zoq)、足量、聯(lián)合、重復(fù)用藥。共六十頁膽堿酯酶復(fù)活劑的應(yīng)用(yngyng)肟類化合物能使被抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性。其原理是肟類化合物的吡啶環(huán)中的季胺氮帶正電荷，能被磷?；憠A酯酶的陰離子所吸引；而其肟基與磷原子有較強的親和力，因而可與磷?；憠A酯酶中的磷形成結(jié)合物，使其與膽堿酯酶的酯解部位分離，從而(cng r)恢復(fù)了乙酰膽堿酯酶的活力。共六十頁膽堿酯酶復(fù)活劑的應(yīng)用(yngyng)常用(chn yn)的藥物有碘解磷定(PAM)和氯磷定(PAM-CL)，此外還有雙復(fù)磷(DMO)、和雙解磷(TMB4)等。膽堿

18、酯酶復(fù)能劑對解除煙堿樣作用較明顯。對各種有機磷殺蟲劑中毒的療效并不一樣。對內(nèi)吸磷、對硫磷（1605、一掃光）、甲胺磷、甲拌磷等中毒的療效好，對敵百蟲、敵敵畏等中毒療效差，對樂果和馬拉硫磷中毒療效可疑。雙復(fù)磷對敵敵畏、敵百蟲中毒效果較好。膽堿酯酶復(fù)能劑對已經(jīng)老化的膽堿酯酶無復(fù)活作用。共六十頁目前(mqin)國內(nèi)推薦使用氯磷定，因其使用簡單（肌注）、安全（其抑制膽堿酯酶的有效劑量比重活化劑量大2個數(shù)量級）、高效（是解磷定的1.5倍），應(yīng)作為復(fù)能劑的首選，氯磷定有效濃度為4毫克/升，肌注1-2分鐘后開始顯效，半衰期為1.0-1.5小時，且只有靜脈注射和肌注能達到有效濃度，靜脈滴注由于速度慢、半衰期短

19、、排泄快，達不到血藥濃度。成人日總量不宜超過12克。 膽堿酯酶復(fù)活劑的應(yīng)用(yngyng) 共六十頁膽堿酯酶復(fù)活劑的應(yīng)用(yngyng)表1氯磷定治療(zhlio)有機磷殺蟲藥中毒的用量程度 首量重復(fù)量 間隔時間 重復(fù)次數(shù)輕度中度重度0.51.0g1.02.0g2.03.0g 0.5 q2h-q4h 維持24h減量 1.0 q2h 維持24-48h減量 1.0 qh-q2h 維持24-72h減量共六十頁抗膽堿(dn jin)藥阿托品的應(yīng)用急則治其標(biāo)，緩則治其本；對“癥”治療(zhlio)對“病”治療：特異性治療 “標(biāo)本兼治”為最佳共六十頁 阿托品作用機理是與積聚ACh競爭M受體使中毒癥狀消失，

20、是治“標(biāo)”藥。對煙堿樣癥狀和恢復(fù)膽堿酯酶活力沒有作用。在大汗、惡心、和呼吸道阻塞(zs)的情況下，必須用足量的阿托品來解除急性毒性表現(xiàn)，以利維持生命。但是，阿托品作用消失，中毒癥狀又會出現(xiàn)，所以是治“標(biāo)”藥。急救時，要“標(biāo)、本”兼治。以復(fù)能劑為主，抗膽堿藥為輔，千萬不能本末倒置。 抗膽堿(dn jin)藥阿托品的應(yīng)用共六十頁抗膽堿(dn jin)藥阿托品的應(yīng)用 阿托品的適用原則：“早期、適量、迅速達到阿托品化” 有機磷農(nóng)藥毒性大，中毒癥狀(zhngzhung)發(fā)展快，生理拮抗（抗膽堿藥）應(yīng)用不及時可因支氣管痙攣及分泌物堵塞支氣管而至中樞性呼吸衰竭，兩者都可以導(dǎo)致死亡。阿托品具體的用法應(yīng)靈活掌握

21、,“根據(jù)病情變,用量也變的原則”。共六十頁抗膽堿(dn jin)藥阿托品的應(yīng)用阿托品用量個體化,阿托品的足量是公認(rèn)的原則,但因患者的體質(zhì)、服藥的種類(zhngli)、就診的早晚、服毒的量及洗胃的質(zhì)量有別,其需要阿托品的量也不相同,即使中毒程度相同,用藥量也不相同。共六十頁抗膽堿(dn jin)藥阿托品的應(yīng)用阿托品化的指征：臨床表現(xiàn)瞳孔較前擴大、口干、皮膚干燥和顏面潮紅、肺濕性羅音消失及心率加快。新近阿托品化標(biāo)準(zhǔn)：皮膚粘膜干燥，肺濕性羅音消失,心率90100次/分，越早達阿托品化越好，最好在2小時之內(nèi)。 阿托品中毒(zhng d)：如出現(xiàn)瞳孔擴大、神志模糊、煩躁不安、抽搐、昏迷、尿潴留提示阿托品

22、中毒(zhng d)。應(yīng)停用阿托品。共六十頁抗膽堿(dn jin)藥阿托品的應(yīng)用表2 阿托品治療(zhlio)有機磷殺蟲藥中毒的用量用藥階段輕度中毒中度中毒重度中毒 開始阿托品化后13mg靜脈注射，1530min1次0.5-1mg靜脈注射，每26h一次510mg靜脈注射，每10-30min一次14mg靜脈注射，每16h一次1020mg靜脈注射，每10-20min一次逐步減量，延長給藥時間共六十頁抗膽堿(dn jin)藥阿托品的應(yīng)用阿托品應(yīng)用的問題(wnt) 既要防止阿托品過量，又不可忽視阿托品不足的后果。 阿托品不足：急性膽堿能危象期，阿托品劑量不足，延遲達阿托品化的時間，患者可直接因呼吸衰竭

23、死于阿托品化前；恢復(fù)期減量過快，或停用過早，又可促使反跳的發(fā)生。 兒童對阿托品敏感，12mg可以致死，應(yīng)防止阿托品中毒。共六十頁中間(zhngjin)綜合征治療：早期采用突擊量氯磷定治療： 1克/次，im或iv（慢8-10分中注完），q1h3，接著q2h3，以后q4h，直到24h。 24h后，q4-6h2-3天，為一個(y )療程，以后按病情而定對癥治療：特別是輔助通氣治療共六十頁對癥(du zhng)治療對癥治療 有機磷殺蟲藥中毒主要死因是肺水腫、呼吸衰竭、呼吸肌麻痹、休克、急性腦水腫、中毒性心肌炎、心臟(xnzng)驟停。因此對癥治療維 持心肺功能為重點， 保證呼吸道通暢。共六十頁呼吸衰竭

24、 呼吸衰竭是急性有機磷農(nóng)藥中毒最主要的死亡原因,故對呼吸衰竭的救治是提高搶救(qingji)成功率的關(guān)鍵。AOPP引起呼吸衰竭最常見的是肺水腫,其次是呼吸肌麻痹,以及中樞性呼吸衰竭。有時兩者同時存在,病情更嚴(yán)重。共六十頁呼吸衰竭肺水腫所致呼吸衰竭的最常見機理毒蕈堿樣作用使肺泡毛細(xì)血管通透性增高及黏膜腺體分泌增多。腦缺氧可導(dǎo)致(dozh)反射性肺靜脈收縮,肺毛細(xì)血管壓增高。醫(yī)源性所致如阿托品中毒,靜脈注入超量低滲阿托品;大量的低滲洗胃液被吸收以及過量輸液或輸液過快等。迅速達到阿托品化,循環(huán)負(fù)荷重者可應(yīng)用速尿。共六十頁呼吸衰竭呼吸肌麻痹(RMP)是中間期肌無力綜合征(IMS)中最危重的一種表現(xiàn)。對于IMS病人應(yīng)特別注