藥理學(xué)課件：第20章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

1、 第二十章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 (antipyretic-analgesic and antiinflamatory drugs)非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflamatory drugs,NSAIDs) 1974,米蘭(Milan)【炎癥調(diào)控因素】1.急性炎癥2.慢性炎癥【本章藥物作用原理】主要為抑制環(huán)氧酶(cyclo-oxygenase,COX),干擾前列腺素(prostaglandin,PG)合成?！靖鞣NPG的主要藥理作用】1.PGE1和PGE2:擴張血管、升高體溫、子宮收縮、痛增敏；2.PGI2：擴張血管、抑制血小板聚集；3.TXA2：收縮血管、促進血小板聚集；4.

2、PGF2：收縮子宮、收縮血管、收縮支氣管?！綜OX同工酶】結(jié)構(gòu)型（COX-1），誘導(dǎo)型（COX-2） COX-1：活性穩(wěn)定；涉及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，如胃腸結(jié)構(gòu)和功能的完整，外周血管阻力和內(nèi)臟血流調(diào)節(jié)，血小板聚集功能?；钚员灰种疲何改c出血、誘發(fā)或加重潰瘍，腎臟受損，凝血障礙，等。 COX-2：活性不穩(wěn)定，可被多種生理和病理因素誘導(dǎo)。參與發(fā)熱、炎癥及與炎癥相關(guān)的疾病的病理生理過程。 認(rèn)為，對COX的選擇性是評判本類藥的重要因素（之一）。 但其他因素也應(yīng)考慮，如CNS、骨髓造血等抑制。 近有報道：COX-2選擇性抑制劑致血細(xì)胞黏附增強，血中精氨酸加壓素增加148%, 心臟和血管損害?！窘鉄徭?zhèn)痛藥的共性】1

3、.解熱作用 特點：使過高體溫降低到正常，對正常體溫?zé)o明顯影響；2.鎮(zhèn)痛作用 特點：主要對炎癥性疼痛有效；中等強度，但無成癮性與呼吸抑制；作用靶點主要在外周。3.抗炎作用 特點：非特異性；急性炎癥早期，抑制血管擴張、通透性改變和白細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的趨化。對炎癥后期無明顯抑制作用。 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑 水楊酸類（salicylates）阿司匹林1827，Willow bark，salicylic acid；1875，sodium salicylate；1899，acetylsalicylic Acid（aspirin）【藥動學(xué)】po吸收，體內(nèi)酯酶水解生成水楊酸，血中原形藥極少；肝臟代謝，腎排；消除

4、動力學(xué)模式：1級動力學(xué)（t1/2 23h ）和零級動力學(xué)（t1/2 12h ）；堿化尿液排泄加快?！舅幮W(xué)】與使用劑量有關(guān)。COX-1和COX-2無明顯選擇性抑制作用。1.解熱鎮(zhèn)痛 0.5g/次即可。輕中度痛，尤炎癥性（頭痛、牙痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、神經(jīng)痛）。高燒退熱。 APC等復(fù)方制劑，碎服；胃和十二指腸潰瘍者慎用。2.抗風(fēng)濕 3-5g/日，近中毒量。風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：療效確實、快；風(fēng)濕性心臟炎（對瓣膜損傷無助）；類風(fēng)濕也可用。3.影響血栓形成 小劑量（75-300mg/天）。原理：血小板中：COX-1與TXA2合成酶催化生成TXA2，促進血小板聚集；血小板生命期8-11天，無合成新COX

5、-1能力。血管內(nèi)皮中：COX-1與PGI2合成酶催化生成PGI2，抑制血小板聚集；血管內(nèi)皮細(xì)胞有合成新COX-1能力。 結(jié)果：血小板中PG合成酶對低劑量阿司匹林比血管內(nèi)皮細(xì)胞COX-1更敏感。 用于高凝狀態(tài)、有產(chǎn)生血栓栓塞性疾病傾向的病人。4.其他應(yīng)用 預(yù)防腸癌，預(yù)防老年性癡呆。【不良反應(yīng)】1.胃腸反應(yīng)：CTZ刺激，胃腸出血、誘發(fā)或加重潰瘍。2.過敏反應(yīng)：皮疹等， 阿司匹林哮喘。3.水楊酸反應(yīng)：大劑量，CNS反應(yīng)。4.凝血障礙：小劑量，抑制PL聚集，大劑量抑制凝血酶元形成。5.Reye綜合征【藥物相互作用】香豆素，磺酰脲類，糖皮質(zhì)激素，等。非那西丁（phenacetin），1887年。苯胺類（

6、Aniline）。對乙酰氨基酚（acetaminophen）1893年，1949年。【特點】1.解熱鎮(zhèn)痛作用似阿司匹林，但無明顯抗炎和抗風(fēng)濕作用；2.治療量不良反應(yīng)低于阿司匹林（無明顯胃腸刺激、出血、血小板聚集影響，等。）；3.過量腎毒性、肝毒性和高鐵血紅蛋白血癥。 可能有一定依賴性。Euphoria（欣快）吲哚美辛（消炎痛 indomethacin）【特點】非選擇性COX抑制劑，1963年使用。1.消炎抗風(fēng)濕作用很強，解熱鎮(zhèn)痛也突出；用于消炎和抗風(fēng)濕；痛經(jīng)治療；促進嬰兒動脈導(dǎo)管閉合問題。2.不良反應(yīng)多（50%），20%人需停藥。包括：胃腸反應(yīng)、CNS反應(yīng)、造血系統(tǒng)反應(yīng)、過敏反應(yīng)，等。滅酸類（

7、甲芬那酸、氯芬那酸、雙氯芬酸）非選擇性COX 抑制劑。作用強，但不良反應(yīng)多，包括CNS反應(yīng)、胃腸反應(yīng)、肝腎損害、造血障礙、出血等。丙酸類（propionic acid derivatives）布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）、酮洛芬（ketoprofen），等。非選擇性COX抑制劑【特點】1.消炎抗風(fēng)濕和解熱鎮(zhèn)痛均好；2.不良反應(yīng)較輕（尤胃腸反應(yīng)輕，注意視力障礙、皮疹、肝臟損害）；適合于長期使用。舒林酸（sulindac）【特點】體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性代謝物；效價強度介于吲哚美辛和阿司匹林之間；近期發(fā)現(xiàn)其它作用（老年病和腸腫瘤）。吡唑酮類（Pyrazolons）保太松（phen

8、ylbutazone）（1949年）和羥布宗（羥基保太松 oxyphenbutazone）【特點】1.消炎抗風(fēng)濕作用強而解熱鎮(zhèn)痛較弱，但對不明原因的發(fā)熱有效；次選用于抗炎、抗風(fēng)濕和急性痛風(fēng)。 2.不良反應(yīng)多而重（胃腸反應(yīng)、水鈉潴留、皮膚黏膜過敏反應(yīng)、粒細(xì)胞減少、再障、肝腎損害、甲狀腺腫，等）。；用藥時間不宜過長。吡羅昔康（piroxicam）和美洛昔康（meloxicam） 相對COX-2選擇性抑制劑。第二節(jié) 選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑塞來昔布（celecoxib，1998）、羅非昔布（rofecoxib，1999）、尼美舒利（nimesulide） 適合于長期用藥治療骨與關(guān)節(jié)性疾病等。表1. 與急性炎癥有關(guān)的調(diào)質(zhì)（ mediators）及其作用 調(diào)質(zhì)血管擴張作用血管通透性趨化作用疼痛組織胺 + - -5-HT +/- - -緩激肽 + - +前列腺素 + + +白三烯 - + -表2. 與慢性炎癥（風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）有關(guān)的一些調(diào)質(zhì)及其作用調(diào)質(zhì)來源原發(fā)效應(yīng)白介素1,2 和