肝移植術(shù)后的免疫抑制治療課件

1、肝移植術(shù)后的免疫抑制治療南方醫(yī)院肝膽外科林建華第1頁，共23頁。主要內(nèi)容1.為什么術(shù)后需要免疫抑制治療？2.主要免疫抑制劑簡介。3.主要的治療方案。第2頁，共23頁。為什么肝移植術(shù)后需要免疫抑制治療？自限性識(shí)別理論： 機(jī)體的免疫反應(yīng)主要在胚胎發(fā)育的晚期形成，此期間內(nèi)所接觸的抗原均會(huì)被冠以自體標(biāo)記而被耐受，而沒有冠以此種自體標(biāo)記的抗原，均會(huì)被認(rèn)為是異己而激活免疫反應(yīng)。獲得性免疫耐受： 在此期間若導(dǎo)入任何外來的抗原都將誘導(dǎo)特異性的免疫耐受，出生后不再會(huì)對(duì)該抗原發(fā)生免疫反應(yīng)。排斥反應(yīng)： 肝移植排斥反應(yīng)是由于受者的免疫系統(tǒng)識(shí)別供肝的同種異體抗原所引起的一系列免疫反應(yīng)，最終造成移植肝功能喪失。第3頁，共

2、23頁。 超急性排斥反應(yīng) 慢性排斥反應(yīng) 急性排斥反應(yīng)排斥反應(yīng)類型第4頁，共23頁。超急性排斥反應(yīng) 超急性排斥反應(yīng)可在移植術(shù)后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，有人稱之為“手術(shù)臺(tái)上的排斥反應(yīng)”，通常是由于受者體內(nèi)存在針對(duì)供者特異性抗原的預(yù)存抗體。移植肝再灌注后，抗原抗體迅速結(jié)合，激活補(bǔ)體，引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致移植肝微血管系統(tǒng)內(nèi)廣泛血栓形成，移植肝迅速被破壞。第5頁，共23頁。急性排斥反應(yīng) 急性排斥反應(yīng)（多數(shù)在術(shù)后515天）是受者的T淋巴細(xì)胞識(shí)別了供者的同種異體抗原，T淋巴細(xì)胞發(fā)生活化、增殖、分化，引起一系列免疫反應(yīng)及效應(yīng)機(jī)制，最終破壞移植肝。 急性排斥反應(yīng)主要損害肝臟Glisson鞘內(nèi)結(jié)構(gòu)，即其靶細(xì)胞主要為肝

3、內(nèi)膽管上皮細(xì)胞及肝內(nèi)肝動(dòng)脈和門靜脈分支的血管內(nèi)皮細(xì)胞。 病理學(xué)表現(xiàn)主要有：1、匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤；2、門靜脈或中央靜脈內(nèi)皮細(xì)胞下炎癥；3、膽管的炎癥和損傷。 急性排斥反應(yīng)主要損害血管內(nèi)皮及膽管上皮細(xì)胞的通常解釋是膽管上皮及血管內(nèi)皮等靶細(xì)胞表面富含MHC（主要組織相容性復(fù)合物）和MHC 類抗原分子，而肝細(xì)胞表面只表達(dá)少量的MHC 類分子，而無MHC 類分子的表達(dá)。 T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別主要依賴于MHC 類分子/抗原肽/TCR（受者T細(xì)胞受體）三聚體的形成，所以早期多累及血管內(nèi)皮及膽管上皮細(xì)胞。第6頁，共23頁。慢性排斥反應(yīng) 慢性排斥反應(yīng)可由于多次急性排斥反應(yīng)所致，也可與急性排斥反應(yīng)無關(guān)，通用的名稱

4、是“膽管消失綜合征”或“膽管消失排斥反應(yīng)”。 主要表現(xiàn)為進(jìn)行性肝內(nèi)小膽管的破壞，還有肝動(dòng)脈二、三級(jí)分支內(nèi)膜下泡沫樣巨噬細(xì)胞的進(jìn)行性浸潤，從而導(dǎo)致泡沫細(xì)胞型或阻塞性動(dòng)脈炎。第7頁，共23頁。 CsA在回腸部位緩慢地被吸收，吸收不完全，需膽汁乳糜使其自載體中分離出來。 CsA在以下情況吸收減少：胃排空減慢、膽汁分流、胃腸蠕動(dòng)增加或胰腺外分泌減少。CsA的生物利用度差異很大，一般為590，平均40，平均血藥濃度達(dá)峰值時(shí)間為3.8小時(shí)（18小時(shí)）。環(huán)孢素A第8頁，共23頁。環(huán)孢素ACsA大部分分布在血液外組織中。CsA在血液中，血漿含3347 紅細(xì)胞含4159 淋巴細(xì)胞含49 粒細(xì)胞含510血漿中，9

5、0的藥物與血漿蛋白結(jié)合，其中大部分為脂蛋白。因此，在監(jiān)測CsA濃度時(shí)應(yīng)注意區(qū)別全血濃度和血漿濃度。第9頁，共23頁。 CsA主要經(jīng)膽汁和糞便排泄，極少經(jīng)尿排出（6%），幾乎所有藥物都以生物轉(zhuǎn)化的代謝物形式排泄，很少以主藥形式排泄。代謝物可經(jīng)腸肝循環(huán)再吸收，主藥再吸收甚少。CsA排泄半衰期為6.48.7小時(shí)。環(huán)孢素A第10頁，共23頁。環(huán)孢素A腎毒性：主要發(fā)生于腎移植病人中，肝移植中較為少見。肝毒性：發(fā)生率為1050，肝對(duì)CsA較腎更為敏感，22的病 人在接受CsA靜滴后立即產(chǎn)生肝毒性。內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響：少數(shù)病例可導(dǎo)致高血糖，但不伴有酮癥及酮 尿癥。正常劑量的CsA對(duì)胰島細(xì)胞功能不會(huì)產(chǎn)生明顯的影

6、 響，因此，不會(huì)引起糖尿病。循環(huán)系統(tǒng)的影響：少數(shù)可引起高血壓，其程度隨時(shí)間的延長而逐 漸減弱。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥：最常見的是雙手震顫、手足麻木和刺痛。第11頁，共23頁。FK506（普樂可復(fù)）吸收：主要吸收部位在小腸，吸收過程與CsA相似，但是， FK506的吸收并不依賴膽汁。分布：體內(nèi)分布的濃度從高至低依次為肺、肝、心、腎、胰 和脾。其濃度均超過血漿濃度。排泄：代謝的主要場所在肝臟，只有不到1的藥物以原型 排出，主要經(jīng)膽汁和尿液排泄。半衰期為3.540.5小 時(shí)，平均為8.7小時(shí)。第12頁，共23頁。FK506（普樂可復(fù)）腎毒性：與CsA的腎毒性十分相似。肝毒性：較少。個(gè)別可引起原發(fā)性膽汁性肝硬

7、化，伴血清膽紅素 升高，組織病理學(xué)檢查顯示有膽管壞死和肉芽腫反應(yīng)。致糖尿病作用：原理尚不清楚。隨著用量的減少病情可逐漸減輕。神經(jīng)系統(tǒng)毒性：可引起頭痛、震顫、癲癇、失眠等。 總的發(fā)生率高于CsA。第13頁，共23頁。腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素是臨床上最常用的免疫抑制劑。臨床應(yīng)用的劑型有：強(qiáng)地松、強(qiáng)地松龍、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍等?？傻乃伞?qiáng)地松只有在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫化可的松和強(qiáng)地松龍方可生效。因此，肝臟功能不全的患者宜使用氫化可的松和強(qiáng)地松龍。甲基強(qiáng)的松龍也必須經(jīng)肝臟的轉(zhuǎn)化才能生，但是，它有多種代謝產(chǎn)物具有生物活性，從而延長了甲基強(qiáng)的松龍的半衰期。第14頁，共23頁。腎上腺皮質(zhì)激素效價(jià)比：20m

8、g的氫化可的松相當(dāng)于5mg強(qiáng)地松龍（或強(qiáng)地松）、 4mg甲基強(qiáng)的松龍。 免疫抑制的機(jī)理：糖皮質(zhì)激素對(duì)免疫反應(yīng)的許多環(huán)節(jié)都有抑制作用。常見的并發(fā)癥：、腎上腺皮質(zhì)激素功能亢進(jìn)癥：包括水、鈉儲(chǔ)留， 糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂等。、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮 性升高：可表現(xiàn)為欣快、激動(dòng)、失眠等。、影響傷口愈 合及誘發(fā)或加重消化道潰瘍。第15頁，共23頁。驍悉（MMF，霉酚酸酯） 是一種高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶抑制劑，可一種鳥嘌呤核柑酸的經(jīng)典合成途徑。 代替了硫唑嘌呤的治療。 口服不受食物影響，不需濃度監(jiān)測。 無肝腎毒性，無骨髓抑制，不引起高血壓和糖尿病。第16頁，共23頁?？沽馨图?xì)

9、胞球蛋白多克隆抗淋巴細(xì)胞球蛋白：抗淋巴細(xì)胞球蛋白ALG、抗胸腺細(xì)胞球蛋白ATG、抗T細(xì)胞球蛋白ATG、抗胸腺細(xì)胞血清ATS。單克隆抗淋巴細(xì)胞球蛋白：OKT3第17頁，共23頁。以CsA為主的聯(lián)合方案驍悉(MMF)：3-6月后可考慮停用。腫瘤患者驍悉的使用時(shí)間可適當(dāng)縮短。第18頁，共23頁。術(shù)后早期以靜脈持續(xù)輸注為主，5mg/kg/d（根據(jù)血藥濃度調(diào)節(jié)用量），血藥濃度谷值（口服前）保持在500-600ng/ml。改為口服后10mg/kg/d（根據(jù)血藥濃度調(diào)節(jié)用量）各期血藥濃度谷值：術(shù)后1月內(nèi)400 ng/ml； 術(shù)后1-3月300-400 ng/ml； 術(shù)后3-6月250-300 ng/mg； 術(shù)后6月-1年150-200 ng/ml； 術(shù)后1年以后100-150 ng/kg。另外，目前也提倡C2（即服藥后兩小時(shí)的血藥濃度）的檢測，術(shù)后前6個(gè)月為1000ng/ml，6-12個(gè)月800ng/ml，12個(gè)月后600ng/ml。第19頁，共23頁。以FK506為主的聯(lián)合用藥方案驍悉(MMF)：3-6月后可考慮停用。腫瘤患者驍悉的使用時(shí)間可適當(dāng)縮短