腫瘤的病因及發(fā)病機(jī)制課件

1、第三章 腫瘤的病因及發(fā)病機(jī)制第一節(jié) 各種致癌因素第二節(jié) 腫瘤的遺傳易感性因素第三節(jié) 癌基因第四節(jié) 抑癌基因第五節(jié) 信號(hào)傳導(dǎo)與腫瘤第六節(jié) 存在的問題與發(fā)展方向第1頁，共23頁。第一節(jié) 各種致癌因素一、化學(xué)致癌 科學(xué)家通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)動(dòng)物有致癌作用的化學(xué)物質(zhì)達(dá)2000余鐘。（一）化學(xué)致癌物的分類根據(jù)化學(xué)致癌物作用方式分直接致癌物、間接致癌物、促癌物。根據(jù)致癌物與人類腫瘤發(fā)生的關(guān)系分肯定致癌物、可疑致癌物、潛在致癌物。（二）化學(xué)致癌物的代謝活化根據(jù)間接致癌物代謝活化的程度分前致癌物、近致癌物、終致癌物。第2頁，共23頁。（三）遺傳因素影響對(duì)致癌物的敏感性 遺傳因素的差異造成的致癌物代謝活化的差異將影響

2、宿主對(duì)致癌物的敏感性；同時(shí)致癌物的多樣性及代謝體系的差異最終又決定了機(jī)體對(duì)某一類的致癌物高度易感，而對(duì)另一類致癌物表現(xiàn)出相對(duì)的抵抗性。（四）化學(xué)致癌物的累積和協(xié)同效應(yīng) 實(shí)驗(yàn)證明，兩種或以上致癌物導(dǎo)致癌癥發(fā)生率明顯高于單獨(dú)一種致癌物作用的發(fā)癌率。（五）常見的化學(xué)致癌物 1、多環(huán)芳香烴類 2、芳香胺與偶氮染料 3、亞硝胺類第3頁，共23頁。二、物理致癌電離輻射是最主要的物理致癌因素，主要包括以短波和高頻為特征的電磁波的輻射以及電子、質(zhì)子、中子、離子等的輻射。機(jī)制：產(chǎn)生電離，形成自由基。三、致癌病毒（一）HPV與宮頸癌（二）HBV與肝癌（三）EB病毒與鼻咽癌（四）HTLV與人類T細(xì)胞白血病第4頁，共

3、23頁。四、遺傳因素（一）兩次突變學(xué)說 該假說認(rèn)為遺傳性的腫瘤第一次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞，第二次突變發(fā)生于體細(xì)胞。（二）遺傳性腫瘤綜合癥 是由某一基因的異常使某一器官或多個(gè)器官發(fā)生腫瘤，并在家族中隨著異?；虻膫鬟f一代代遺傳下去。（三）易感基因與腫瘤的遺傳第5頁，共23頁。五、腫瘤發(fā)病的多階段（一）癌變的二階段學(xué)說 癌變至少有兩個(gè)既有區(qū)別又有聯(lián)系的階段所構(gòu)成，第一個(gè)為特異性的激發(fā)階段，第二個(gè)為比較非特異的促進(jìn)階段。 a.激發(fā)過程是正常細(xì)胞經(jīng)致癌物作用后轉(zhuǎn)變?yōu)闈摲粤黾?xì)胞的過程。比較短暫，一般不可逆。 b.促進(jìn)過程是潛伏性瘤細(xì)胞經(jīng)促癌物作用后轉(zhuǎn)變成瘤細(xì)胞的過程。初期可逆后期不可逆。第6頁，共23頁

4、。（二）人類腫瘤的多階段模型 在良性腺瘤中常某一細(xì)胞發(fā)生ras瘤基因突變而導(dǎo)致進(jìn)一步的克隆型發(fā)展，隨后的抑癌基因APC、DCC和p53缺失促進(jìn)了良性到惡性的發(fā)展。第7頁，共23頁。第二節(jié) 腫瘤的遺傳易感性因素 細(xì)胞癌變的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)異常復(fù)雜的過程，受細(xì)胞內(nèi)因素和細(xì)胞外因素的影響。一、 高外顯度的遺傳性綜合征與腫瘤易感性（一）抑癌基因胚細(xì)胞突變 腫瘤易感基因是一些抑癌基因，其功能喪失將導(dǎo)致細(xì)胞生長失控從而形成腫瘤。 如視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤和Li-Fraumeni綜合征、結(jié)腸腺瘤息肉?。‵AP）。第8頁，共23頁。（二）DNA修復(fù)缺陷和基因不穩(wěn)定 遺傳性非息肉病結(jié)腸癌（HNPCC）中微衛(wèi)星不穩(wěn)定癌細(xì)胞

5、系突變頻率高。（三）癌基因胚細(xì)胞突變 對(duì)于遺傳性腫瘤易感綜合征來說，原癌基因的功能激活性突變十分罕見。 僅有的例子是家族性甲狀腺髓樣癌和型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤。第9頁，共23頁。二、基因-環(huán)境相互作用與腫瘤易感性 大多數(shù)腫瘤是散發(fā)性的而不是家族型的，大部分人類腫瘤是起源于基因-環(huán)境致癌因素的相互作用。（一）基因-環(huán)境互相作用與皮膚癌 紫外線B是皮膚基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌的致癌基因，暴露于日光后白人發(fā)生皮膚癌明顯多于黑人。（二）基因-環(huán)境互相作用與肺癌 在男性肺癌中吸煙的作用比家族性因素作用更強(qiáng)，然在女性中家族性因素似乎是主要危險(xiǎn)因素。第10頁，共23頁。（三）基因多態(tài)與腫瘤易感性的種族差異 中國人

6、食管癌比其他種族發(fā)病率高，在美國黑人食管癌發(fā)病率比白人高，而白人的黑色素瘤、白血病、淋巴瘤發(fā)病率比黑人高。三、遺傳易感性因素鑒定在腫瘤防治中的應(yīng)用 對(duì)基因環(huán)境相互作用以及“癌變通路”以外的基因變異與腫瘤易感性的研究，體現(xiàn)在癌家族高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的遺傳咨詢和檢測(cè)上。 腫瘤易感基因檢測(cè)“3個(gè)有利于”和存在的“2個(gè)問題”第11頁，共23頁。第三節(jié) 癌基因 20世紀(jì)80年代，ras基因被克隆后人們先后發(fā)現(xiàn)了100多個(gè)癌基因。一、細(xì)胞癌基因的功能分類（一）細(xì)胞生長因子類（二）生長因子受體類（三）細(xì)胞內(nèi)生長分化、凋亡和信號(hào)傳導(dǎo)分子類（四）核轉(zhuǎn)錄因子類第12頁，共23頁。二、基因變異方式與原癌基因活化 原癌基因活

7、化方式點(diǎn)突變、染色體易位或基因擴(kuò)增等。（一）點(diǎn)突變與癌基因?qū)е掳┗蚧罨闹饕绞?。（二）DNA擴(kuò)增與癌基因多拷貝的DNA以游離形式存在稱雙微體或再次整合入染色體形成均染區(qū)，表示高度的染色體結(jié)構(gòu)破壞與不穩(wěn)定性。（三）染色體重排與癌基因標(biāo)志染色體形成。第13頁，共23頁。 （四）癌基因與人類腫瘤3種常見癌基因（Ras、Myc、Her-2）與腫瘤生物學(xué)的關(guān)系。三、癌基因與腫瘤生物學(xué)的關(guān)鍵性問題 有助于進(jìn)一步闡明癌基因與腫瘤的關(guān)系的6個(gè)問題。第14頁，共23頁。第四節(jié) 抑癌基因 符合抑癌基因的3個(gè)條件。一、Rb基因 調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化的主要形式是Rb基因的磷酸化狀態(tài)；異常主要表現(xiàn)為等位基因缺失和基因突

8、變。二、p53基因 野生型和突變性； p53基因突變表現(xiàn)為點(diǎn)突變、缺失突變、插入突變、移碼突變、基因重排等。第15頁，共23頁。三、INK4基因家族 包括p16、p15、p18、p19基因，特異性抑制CDK的及酶活性，參與某些細(xì)胞分化、增殖調(diào)控。 p15、p16基因異常表現(xiàn)特點(diǎn)都是基因缺失。p15失活主要是純合子缺失或高甲基化，p16主要缺失靶基因位點(diǎn)CDK4。第16頁，共23頁。四、CIP-KIP基因家族CIP-KIP基因家族包括p21、p27、p57等，可抑制多種CDK活性，與INK一起稱細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶抑制因子（CKIs）。五、PTEN基因具有磷酸酯酶活性，PTEN蛋白可通過拮抗絡(luò)

9、氨酸激酶等磷酸化酶活性抑制腫瘤細(xì)胞生長。存在于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、前列腺癌、腎癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤等多種腫瘤中。第17頁，共23頁。六、腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因腫瘤轉(zhuǎn)移受促轉(zhuǎn)移基因激活和轉(zhuǎn)移抑制基因失活控制，目前較多的轉(zhuǎn)移抑制基因有nm23和KAI1。nm23蛋白通過與NDPK相似的途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞分化，但作用并不依賴NDPK。在許多腫瘤轉(zhuǎn)移中有KAI1基因異常，表現(xiàn)為基因突變、等位基因缺失、和表達(dá)水平的改變，但KAI1基因抑制腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制還不清楚。第18頁，共23頁。第五節(jié) 信號(hào)傳導(dǎo)與腫瘤一、基本組成（一）細(xì)胞外因子1、刺激細(xì)胞增殖的因子（1）生長因子：一大類刺激細(xì)胞生長的多肽，具有

10、5大共同特點(diǎn)。（2）細(xì)胞因子：種類多樣、功能各異，有白介素、干擾素、細(xì)胞刺激因子，主要特點(diǎn)是它們的受體本身都不具有激酶活性。（3）激素、神經(jīng)遞質(zhì)等：種類最多的一類細(xì)胞外因子，共同特點(diǎn)是通過G蛋白連接受體傳遞信號(hào)，代表有生長激素、乙酰膽堿、腎上腺素等。第19頁，共23頁。2、其他重要的細(xì)胞外因子抗原、TNF、黏附分子（二）受體1、酪氨酸激酶受體上皮生長因子受體（EGFR）、胰島素受體（IR）、血小板衍生的生長因子受體（PDGF-R）家族、纖維細(xì)胞生長因子受體家族（FGFR）、膜外區(qū)具有類似Fibronectin型的重復(fù)序列、神經(jīng)細(xì)胞生長因子受體(TRK)、肝細(xì)胞生長因子受體家族、血管內(nèi)皮生長因子

11、受體家族（VEGFR）2、G蛋白連接受體大多數(shù)激素、神經(jīng)多肽、神經(jīng)遞質(zhì)受體3、細(xì)胞因子受體TCR/BCR、白介素受體、誘發(fā)細(xì)胞凋亡受體（Fas、TNF）4、黏附因子受體第20頁，共23頁。（三）連接蛋白與信號(hào)傳導(dǎo)密切相關(guān)的典型的蛋白結(jié)合區(qū)域主要有：SH2區(qū)、SH3區(qū)、PH區(qū)、DD等。（四）G蛋白經(jīng)典G蛋白、小分子量G蛋白（五）第二信使主要有cAMP、cGMP、DAG、Ca2+ 、 PIP3等,主要通過激活G蛋白連接受體產(chǎn)生，通過激活胞漿內(nèi)的一些激酶將信號(hào)繼續(xù)傳遞下去。（六）胞內(nèi)激酶胞漿內(nèi)的激酶大多是絲氨酸/蘇氨酸激酶，與細(xì)胞生長關(guān)系最密切的是MAP激酶通路。（七）核受體性激素、糖皮質(zhì)激素都是通過核受體傳到信號(hào)的。第21頁，共23頁。二、主要傳導(dǎo)通路（一）細(xì)胞的生命活動(dòng)（二）細(xì)胞的類型（三）受體的類型（四）激酶的類型酪氨酸激酶受體通路、G蛋白連接受體通路、TGF-通路、TNF通路三、腫瘤臨床中的信號(hào)傳導(dǎo)（一）信號(hào)傳導(dǎo)異