膽堿酯酶抑制藥課件

1、第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥 南京醫(yī)科大學藥理學系 第1頁，共23頁。第一節(jié) 膽堿酯酶（cholinesterase） 部 位 特 點乙酰膽堿酯酶 神經(jīng)末梢、終板 特異性高、作用強 假性膽堿酯酶 膠質(zhì)細胞、肝腎 特異性低 血漿等第2頁，共23頁。AchE 活性中心 AchE Ach 膽堿 +乙酸陰離子部位酯解部位 Ser-OH/His-咪唑第3頁，共23頁。第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥 anticholinesterase agents 與AchE 結合，抑制AchE ，使膽堿神經(jīng)末梢釋放的Ach堆積，表現(xiàn)擬膽堿作用 根據(jù)抑制程度： 易逆性抗AchE藥：新斯的明 難逆性抗AchE藥：有機磷酸酯

2、類第4頁，共23頁。一、易逆性抗膽堿酯酶藥藥理作用1.眼:縮小瞳孔，睫狀肌調(diào)節(jié)痙攣，降低眼內(nèi)壓，結膜充血等2.胃腸道:興奮胃腸道，促進胃酸分泌3.骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭:直接或間接興奮作用（新斯的明同時具有兩種作用）4.其他作用 腺體分泌增加，細支氣管和輸尿管平滑肌纖維收縮，影響心功能等第5頁，共23頁?？鼓憠A酯酶藥臨床應用（1）重癥肌無力 新斯的明（2）腹脹氣和尿潴留 新斯的明（3）青光眼 毒扁豆堿 （4）競爭性（非除極化型）肌松藥過量解毒 筒箭毒堿: 新斯的明、依酚氯銨（5）阿爾茨海默病 他克林第6頁，共23頁。新斯的明（neostigmine)1. 藥理作用： 對骨骼肌興奮作用最強 抑制Ac

3、hE Ach破壞 促進運動神經(jīng)釋放Ach 直接興奮骨骼肌運動終板上NMR作用強度 骨骼肌胃腸道、膀胱平滑肌心血管、腺體、眼、支氣管平滑肌第7頁，共23頁。2. 臨床應用（1）重癥肌無力 膽堿能危象（2）腹脹氣、尿潴留（3）陣發(fā)性室上性心動過速（4）對抗非除極化型肌松藥 筒箭毒堿中毒3. 不良反應 較少 惡心、嘔吐、腹痛、肌震顫、 膽堿能危象第8頁，共23頁。三、其他易逆性抗膽堿酯酶藥1.毒扁豆堿（physostigine）青光眼，作用強而持久，刺激性大2.吡斯的明（pyridostigine）重癥肌無力 慢而持久3.依酚氯銨 診斷重癥肌無力 第9頁，共23頁。 二 、難逆性抗AChE藥 有機磷

4、酸酯類第10頁，共23頁。磷原子與AchE的-OH以共價鍵牢固結合 磷?；疉chE 單烷氧基磷酰化AchE “老化” Ach大量堆積1.中毒機制第11頁，共23頁。第12頁，共23頁。中毒途徑和體內(nèi)過程 胃腸道 非職業(yè)性 呼吸道 皮膚、粘膜職業(yè)性第13頁，共23頁。中毒表現(xiàn)1.急性中毒 輕：以M癥狀為主根據(jù)中毒癥狀分 中：M、N癥狀 重：除M、N癥狀，CNS癥狀第14頁，共23頁。（1）M樣癥狀 眼：瞳孔縮小 腺體：流涎、大汗淋漓，嚴重口吐白沫 平滑?。汉粑蜡d攣 呼吸困難 胃腸道（+） 腹痛、腹瀉 膀胱逼尿?。?）尿失禁 心血管：（-）心（-）血管 BP下降第15頁，共23頁。（2）N樣癥狀

5、 所有交感、副交感神經(jīng)節(jié)的NN受體、運動終板的NN受體均被激動 副交感興奮:M樣作用 交感興奮:（+）心血管，BP升高 NM受體興奮表現(xiàn)肌肉震顫第16頁，共23頁。第17頁，共23頁。（3）中樞癥狀 先興奮（煩躁不安、譫語、抽搐）后抑制（昏迷）呼吸、循環(huán)衰竭4、慢性中毒第18頁，共23頁。4.急性中毒的解救原則1.消除毒物 清洗皮膚、 洗胃、導瀉 2.使用解毒藥 1） 阿托品：及早足量反復注射阿托品，對抗M癥狀，消除呼吸道阻塞，消除部分中樞癥狀 2）AChE復活藥3.其他措施第19頁，共23頁。膽堿酯酶復活藥(cholinesterase reactivator) 一類能使已被有機磷酸酯類抑制的AchE 恢復活性的藥物。 碘解磷定 氯解磷 肟類化合物第20頁，共23頁。碘解磷定（pralidoxime iodide,PAM）1.解毒機制（1）PAM +磷?；疉chE AchE + 磷?；疨AM（2）PAM +有機磷酸酯類 磷酰化PAM 第21頁，共23頁。2.臨床應用 PAM 內(nèi)吸磷、馬拉硫磷等療效較好 對敵百蟲、敵敵畏療效稍差 對樂果無效 PAM 不能對抗體內(nèi)堆積的Ach，須+阿托品 氯解磷定(pralidoxime chloride,PAM-Cl)第22頁，共2