特應(yīng)性皮炎(AD)研究進(jìn)展

1、特應(yīng)性皮炎（AD）研究進(jìn)展 郭在培四川大學(xué)華西(Hux)醫(yī)院皮膚性病科共五十七頁一種IgE介導(dǎo)的、由各種細(xì)胞及細(xì)胞產(chǎn) 物參與的針對變應(yīng)原所發(fā)生的炎癥性反 應(yīng)。變態(tài)反應(yīng)的主要特征：包括(boku)IgE的合成、 IgE依賴型肥大細(xì)胞活化及嗜酸性粒細(xì)胞 與T淋巴細(xì)胞的浸潤與活化。Leiferman定義(dngy)變態(tài)反應(yīng)為：共五十七頁變態(tài)反應(yīng)(bin ti fn yng)的實(shí)質(zhì)： 是刺激Th2型淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生或增殖；而Th2型細(xì)胞分泌的特殊蛋白或細(xì)胞因子可以(ky)誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的IgE，從而使變態(tài)反應(yīng)循環(huán)往復(fù)。研究表明：經(jīng)典雙相過敏反應(yīng)包括速發(fā)相與遲發(fā)相，以及遲發(fā)相之后的一個(gè)進(jìn)行性慢性相，這正可能

2、是過敏性濕疹的原因和機(jī)理。 共五十七頁AD概況(gikung)AD是一種典型的變態(tài)反應(yīng)炎癥性疾病，具有慢性(mn xng)、復(fù)發(fā)性、瘙癢性的特點(diǎn)發(fā)病機(jī)理：遺傳因素、免疫異常、皮膚屏 障功能下降是現(xiàn)代皮膚病學(xué)最具挑戰(zhàn)的難治性疾病之一共五十七頁AD發(fā)病率不斷(bdun)上升發(fā)達(dá)國家1986年英國報(bào)告：1960年之前(zhqin)出生的兒童AD患病率為23%；60年代出生的兒童為48%； 70年代出生的兒童為912%； 80年代出生的兒童增至1520%1998年ISAAC文獻(xiàn)：1314歲的澳大利亞兒童的AD患病率為1012%2002年美國：兒童患病率10%-12%，在成人為0.9%, 且仍呈上升趨勢

3、CME for dermatologist. U. S .A. 2002,1共五十七頁田潤梅、康克非 19891990年 上海市部分(b fen)中小學(xué)學(xué) 生 AD患病率 0.46%712歲 0.68% 1318歲0.12% 顧恒等 1998年1112月 我國南、中、北部的不同城鄉(xiāng)地區(qū)，11個(gè)省市 620歲年齡 AD患病率0.69% 男0.84% 女0.51% 顧恒等 2002年11-12月 上海、沈陽、北京、天津、南京、廣州等10城市 17歲兒童 AD標(biāo)化患病率3.07% 男3.86% 女2.20%AD發(fā)病率不斷(bdun)上升共五十七頁AD：嚴(yán)重影響(yngxing)生活質(zhì)量 美國NEAS

4、E生活(shnghu)質(zhì)量調(diào)查 56% 患者在公共場所感到尷尬和自卑 80% 患者有睡眠障礙 60% 患者運(yùn)動(dòng)和戶外活動(dòng)受到影響 57% 患者日常生活受到影響共五十七頁50556065707580859095100感到(gndo)非常難以忍受的患者(%)*Data on Doctor survey in 6 cities.2002.9慢性(mn xng)便秘功能性腹脹消化不良哮喘皮炎濕疹皮炎濕疹比其它疾病更難忍受AD：嚴(yán)重影響生活質(zhì)量 共五十七頁AD 現(xiàn)狀(xinzhung) 全球的主要公共(gnggng)健康問題不僅是兒童的疾病不斷增加的新發(fā)和嚴(yán)重病例工業(yè)化水平促使發(fā)病率持續(xù)增加嚴(yán)重影響患者

5、及家庭生活質(zhì)量需要有效的治療共五十七頁 發(fā)病機(jī)理 變態(tài)反應(yīng)發(fā)病機(jī)制 I型變態(tài)反應(yīng) 型變態(tài)反應(yīng) Th1/Th2免疫平衡偏移(pin y) 金葡菌超抗原在AD發(fā)病中的作用 非變態(tài)反應(yīng)性發(fā)病機(jī)制 血管機(jī)能失調(diào) -腎上腺能受體功能低下皮膚屏障受損 共五十七頁AD發(fā)病(f bng)機(jī)制antigen Langerhans cellsantigenIgE epidermisdermisBlood vesselIgE productiondegranulationCytokineproductionAntigenpresentationmacrophagemastcellsbasophiliesIgET(T

6、h2）cellsT(Th1）cellsIL-4IL-5TNF-GM-CSFIL-4IL-5IL-2IFN-ChemicalmediatorcellseosinophilPlasma extravasationInfiltrationactivationInfiltrationactivationDTH延遲(ynch) IV型過敏反應(yīng)24-48 小時(shí)L PA R遲發(fā) I 型過敏反應(yīng)6-24 小時(shí)I PA R速發(fā) I 型過敏反應(yīng)15-30 分鐘共五十七頁臨床表型分類 單純性AD 和混合性AD。 單純性 : 內(nèi)源型和外源型。 內(nèi)源型(Intrinsic type AD，IAD)：一般占AD中的104

7、5。 (1)臨床表現(xiàn)符合Hanifin及Rajka診斷標(biāo)準(zhǔn)。 (2)無其它異位(y wi)(特應(yīng))性疾病或病史，如變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、 哮喘。 (3)對吸入或食物常規(guī)變應(yīng)原的點(diǎn)刺及或皮內(nèi)試驗(yàn)陰性。 (4)血清總IgE水平正常。 (5)不能測出對常規(guī)性吸入或食物變應(yīng)原的特異性IgE抗體。 其它：起病年齡較大，但家族史和病程與EAD無區(qū)別。女 性較多。共五十七頁 外源型(Extrinsic type AD; EAD)： (1)臨床表現(xiàn)；符合Hanifin及Rajka診斷標(biāo)準(zhǔn)。 (2)皮試或血清學(xué)試驗(yàn)可測出對吸入或食物常規(guī) 變應(yīng)原的特異性IgE。 (3)皮疹起病年齡比較(bjio)早(大多數(shù)在兒童)。共

8、五十七頁1996年Williams制定了一個(gè)最低診斷標(biāo)準(zhǔn)。皮膚瘙癢加以(jiy)下的其中3條或3條以上：(1)屈側(cè)皮膚受累史，包括肘窩、腘窩、踝前或 頸部(10歲以下兒童包括頰部) (2)個(gè)人有其他過敏性疾?。ㄈ缦?、枯草熱） 或一級(jí)親屬中有過敏性疾病史 (3)全身皮膚干燥史 (4)屈側(cè)有可見皮炎濕疹損害 (5)2歲前發(fā)病(適用于大于4歲者)共五十七頁病情的臨床(ln chun)評估：歐洲AD評分標(biāo)準(zhǔn)（SCORAD）： 包括病變范圍(A)和皮損嚴(yán)重程度(B)和瘙癢及睡眠影響程度(C)。A范圍：成人頭頸部、臂各9，軀干前軀干后各13.5，及下肢各22.5。 14歲以下兒童 頭頸部、臂各9，軀干前

9、、軀干后及下肢各18來計(jì)算。手部包括腕部，足部包括踝部，軀干包括臀部。 1的面積為1分。 共五十七頁B皮損嚴(yán)重程度評分：按上述部位評分，評分標(biāo)準(zhǔn)0-3四級(jí)評分法。癥狀、體征包括；紅斑、丘疹水腫、表皮剝脫(bo tu)、裂紋皸裂、滲出結(jié)痂、苔蘚化、皮膚干燥(評價(jià)未受累皮膚)。 0-3四級(jí)評分。 C.瘙癢和影響睡眠程度：按最近的3 晝夜平均評分，0-10分。 SCORAD=1/5A+7/2B+C（086分） 共五十七頁 治療與預(yù)防 一般原則：尋找病因，去除誘因，減少激發(fā)因素。 重視對患者或患兒家長的教育指導(dǎo)。 (1)避免感染：細(xì)菌，尤其是金葡菌、真菌、病毒等。(2)避免過度的洗擦。 (3)盡量減少

10、環(huán)境中的變應(yīng)原：注意生活 工作中的污染防 護(hù)措施。如家具油漆、裝飾材料等。 (4)注意飲食的致敏：如魚、蝦、蛋、牛奶等。(5)改善消化道功能：有腹瀉、消化不良(xio hu b lin)者易致AD復(fù)發(fā)。共五十七頁系統(tǒng)治療；適用于中、重度病情(bngqng)者。(1)抗組胺制劑；消除瘙癢搔抓苔蘚化病情加重瘙癢加劇再搔抓，這種惡性循環(huán)。第一代抗組胺藥對瘙癢引起的夜晚睡眠不佳者尤為適用。 曲尼斯特（Tranilast, 肉桂氨茴酸）： 可穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞膜、抑制肥大細(xì)胞脫顆粒及組織胺、白三烯、細(xì)胞因子等介質(zhì)的釋放以及減少IgE的產(chǎn)生等。 共五十七頁曲尼司特治療特應(yīng)性皮炎臨床研究郭在培 李彥希

11、四川大學(xué)(s chun d xu)華西醫(yī)院皮膚性病科共五十七頁治療(zhlio)方法采用隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)兒童：按5mg/(kg.d)，分三次口服(kuf)；成人：0.1g/次，Tid；外用絲塔芙保濕潤膚霜；療程4周，每周復(fù)診1次；安慰劑組用法同上 共五十七頁治療(zhlio)結(jié)果 n 基本治愈(%)顯效(%)有效(%)無效(%)總有效率(%) p值 治療組236(26.09) 9(39.13)4(17.39) 4(17.39)65.22 對照組220(0.00)5(22.73 )13(59.10 )4(18.17 )22.73 0.0216 共五十七頁治療(zhlio)結(jié)果柱狀圖共五十七頁 療

12、效與療程(liochng)關(guān)系 組別 周次 療 效基本痊愈(%)顯效(%)有效(%)無效(%)總有效率 (%)治療組一0010(43.48)13(56.52) 0(0.00)二02(8.70) 12(52.17)9(39.13) 2(8.70)三012(52.17) 7(30.44)4(17.39) 12(52.17)四6(26.09) 9(39.13) 4(17.39)4(17.39) 15(65.22) 對照組 一006(27.27)16(72.73) 0(0.00)二0014(63.64)8(36.36) 0(0.00)三01(4.55 ) 16(72.73)5(22.73)1(4.55

13、 )四05(22.73) 13(59.10)4(18.17) 5(22.73)共五十七頁療效與療程(liochng)關(guān)系曲線圖 第1周第2周第3周第4周共五十七頁治療前后(qinhu)SCORAD計(jì)分下降百分比 治療組（） 對照組（） P值 瘙癢70.5442.2141.1434.340.014皮損程度64.5434.8440.0727.420.006皮損范圍41.3845.16 31.6723.34 0.388共五十七頁結(jié)論： 曲尼司特治療特應(yīng)性皮炎安全、有效、值得臨床(ln chun)廣泛使用。共五十七頁對金葡菌有針對性的抗生素能從機(jī)理上治療特應(yīng)性皮炎濕疹的皮膚(p f)損害金葡菌定植(d

14、ngzh)AD皮膚屏障受損超抗原宿主免疫機(jī)制破壞粘附能力增強(qiáng)抗細(xì)菌藥治療AD的作用共五十七頁 大部分從AD分離出的金葡菌菌株能分泌超抗原大部分AD病人(bngrn)存在針對超抗原的IgE抗體AD的嚴(yán)重程度與針對超抗原的IgE的存在呈正相關(guān)超抗原能提高過敏原誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)Allergy.2001,56(11)Br J Dermatol. 1998, 139(s53)超抗原(kngyun)在AD中的作用 共五十七頁（2) 抗生素：由于金葡菌定殖或感染，細(xì)菌的超抗原成分是AD發(fā)作、加重的誘因之一。選用如紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類，頭孢等。 外用抗生素和糖皮質(zhì)激素聯(lián)用治療特應(yīng)性皮炎/濕疹比單用糖皮質(zhì)激素更有效

15、(yuxio)。適宜在疾病的早期使用，特別是第一周，其療程約兩周左右，一般不需長期治療。 共五十七頁 (3)皮質(zhì)類固醇制劑：病情嚴(yán)重頑固者。常用潑尼松或潑尼松龍。成人最大量在60mgd，連用1周。然后40mgd和20mgd分別用1周，然后20mg：qod.1-2周停止(tngzh)。般不用于慢性病情階段。 (4)雷公藤制劑：可用于成人，療效顯著。共五十七頁(5) 光療： PUVA BB-UVB UVAl （340-400nm) 用于10歲以上的兒童。 普遍認(rèn)為：NB-UVB 更安全, 療效(lioxio)更好，兒童和孕婦 亦可應(yīng)用。 需維持治療。共五十七頁(6)環(huán)孢素2.5mg-5mgkgd，

16、626周。兒童療程不 超過6個(gè)月，成人不超過1年。尤其是要注意其毒 副作用。 (7)重組人IFN-g減輕臨床表現(xiàn)，減少血中的嗜酸性 粒細(xì)胞。有一定的療效(lioxio)，副作用較小。 (8) 單克隆抗體：抗IL-5 、抗TNF-a、b單抗等 。共五十七頁(9)硫唑嘌呤；有一半的英國皮膚科醫(yī)生使用過硫唑 嘌呤治療AD。也是美國(mi u)皮膚科研究院推薦治療 AD。主要是注意其副作用，限于重度AD。環(huán)磷 酰胺對重癥AD有效，但毒性較大，需慎用?？乖撁舣煼?，有一定的療效。不是所有患者都 有效。 德國百康生物共振治療系統(tǒng)共五十七頁局部治療(zhlio)； 常規(guī)使用保濕劑、潤膚劑?？寡?、止癢類、 外

17、用抗菌藥物、皮質(zhì)激素類。 共五十七頁外用免疫(miny)調(diào)節(jié)劑(TIM)：0.1%、0.03他克莫司(Tacrolimus)軟膏， 1匹美克莫司(pimecrolimus)霜?jiǎng)?，每?次，連用3-4周。有成人和兒童患者使用1-2年的研究報(bào)告，療效達(dá)86，安全性高。近來美國已用于治療2歲以上兒童AD患者。 共五十七頁FKBP-12:他克莫司結(jié)合蛋白(dnbi)-12他克莫司FKBP-12-鈣調(diào)素-鈣調(diào)磷酸酶復(fù)合物：他克莫司通過阻斷鈣調(diào)磷酸酶/NFAT信號(hào)通路來抑制T細(xì)胞活化他克莫司作用(zuyng)機(jī)制共五十七頁他克莫司與T細(xì)胞內(nèi)的特異性受體FK結(jié)合蛋白12（FKBP-12）結(jié)合形成復(fù)合物，抑制

18、鈣調(diào)磷酸酶脫磷酸成為(chngwi)活化的T細(xì)胞核因子（NF-AT），從而抑制T淋巴細(xì)胞活化、增生以及IL-2等細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放。 共五十七頁此外，他克莫司也能抑制其它T細(xì)胞來源的細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄(zhun l)，包括IL-3、IL-4、IL-5、IFN-g、TNF-a和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），所有這些細(xì)胞因子均參與炎癥早期的免疫反應(yīng)，并在AD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。共五十七頁 AD的發(fā)病機(jī)制(jzh)及他克莫司作用方式antigen Langerhans cellsantigenIgE epidermisdermisblood vesselIgE producti

19、onDTHL PA RI PARdegranulationcytokineproductionantigenpresentationmacrophagemastcells,basophilesIgE T(Th2）cellsT(Th1）cellsIL-4IL-5TNF-GM-CSFIL-4IL-5IL-2IFN- cellseosinophilplasma extravasationchemical mediatorinfiltration,activationinfiltration,activationeosinophil:Action point of tacrolimusI PAR :I

20、mmediate phase allergic reactionLPAR :Late phase allergic reactionDTH :Delayed type hypersensitivity速發(fā) I 型過敏反應(yīng)遲發(fā) I 型過敏反應(yīng)延遲(ynch) IV型過敏反應(yīng)1.抑制T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子2.抑制肥大細(xì)胞的組織胺游離和細(xì)胞因子的產(chǎn)生3.抑制嗜酸性細(xì)胞的浸潤和活化4.抑制朗格罕細(xì)胞的抗原提呈功能共五十七頁 他克莫司治療AD初步觀察郭在培 李彥希四川大學(xué)華西(Hux)醫(yī)院皮膚性病科 共五十七頁一般(ybn)資料 6例患者，男4例，女2例，平均發(fā)病年齡17.8歲（731歲），按照Willia

21、nms診斷標(biāo)準(zhǔn)納入， 病情中到重度。所有患者在治療前2周內(nèi)未接受過任何抗生素、抗真菌藥或皮質(zhì)(pzh)類固醇藥物治療。 共五十七頁給藥方法(fngf)及療程 0.03他克莫司軟膏(rungo)（tacrolimus ointment，每支30g，美國Fujisawa Healthcare公司）外用，AD患者靶皮損處外涂一薄層軟膏(rungo)，每日2次，療程3周。共五十七頁觀察方法及療效(lioxio)評價(jià) 治療前，治療后1周、3周對患者的自覺癥狀（瘙癢）和體征（紅斑、水腫/硬結(jié)/丘疹(qizhn)、鱗屑、苔蘚樣變）按4級(jí)評分法進(jìn)行評分，即0 無，1 輕度，2 中度，3 重度。 總體療效評估采

22、用4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)： 痊愈為90，顯效6090，有效2060，無效20。 共五十七頁結(jié) 果 6例患者中： 3例痊愈 1例顯效 1例有效(yuxio) 1例無效 無1例出現(xiàn)不良反應(yīng)。共五十七頁共五十七頁典型(dinxng)病例1患者男，8歲雙側(cè)小腿(xiotu)紅斑、丘疹7年有哮喘史共五十七頁 治療(zhlio)前 共五十七頁三周(sn zhu)后共五十七頁典型(dinxng)病例2患者女，25歲四肢反復(fù)(fnf)紅斑、鱗屑20年有過敏性鼻炎史共五十七頁治療(zhlio)前共五十七頁 三周(sn zhu)后共五十七頁小 結(jié) AD的有效治療可用于身體的所有部位(bwi) 兒童和成人均可使用可用于急性期和長

23、期治療使用1周即可迅速改善癥狀單一治療即有效對于成人患者而言，0.1%療效優(yōu)于0.03%共五十七頁安全性小結(jié)(xioji) 通常不良事件都是局部皮膚刺激性的不良事件，如：皮膚燒灼感、瘙癢持續(xù)時(shí)間短暫在治療早期出現(xiàn)普特彼的耐受性良好不良事件并未隨著長期使用而有所增加不會(huì)導(dǎo)致皮膚萎縮系統(tǒng)暴露(bol)極少，不會(huì)導(dǎo)致免疫抑制不會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改變共五十七頁AD治療(zhlio)國際新策略評估病史、皮損范圍及嚴(yán)重程度(chngd)包括心理壓力以及家庭影響的評估潤膚劑、醫(yī)學(xué)教育疾病緩解(無癥狀或體征)發(fā)作瘙癢和炎癥的急性控制外用糖皮質(zhì)激素 或外用免疫調(diào)節(jié)劑：他克莫司、吡美莫司輔助治療避免觸發(fā)因子細(xì)菌感染：口服和/或外用抗生素病毒感染：抗病毒治療心理干預(yù)治療抗組胺藥物