氯吡格雷是二磷酸腺苷 受體抑制劑

1、氯毗格雷是二磷酸腺苷（ADP）受體抑制劑，本身并無活性，需經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化為活性形式， 才能發(fā)揮抗血小板作用。它在小腸的吸收受到編碼P-糖蛋白的ABCB1基因的調(diào)控，進(jìn)入 肝臟后只有15%通過CYP系統(tǒng)代謝為活性產(chǎn)物，約85%經(jīng)酯酶（主要受CES1基因調(diào) 控）代謝轉(zhuǎn)化為無活性的物質(zhì)排出體外，酯酶不僅可以將吸收的氯毗格雷迅速水解為無活性 的羧酸代謝物，也可將2-O-氯毗格雷和活性代謝物水解為羧酸代謝物。在經(jīng)歷CYP系統(tǒng)代謝時，氯毗格雷先由CYP1A2、CYP2B6和CYP2C19代謝轉(zhuǎn)化為2-O- 氯毗格雷，再經(jīng)CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4和CYP2B6催化生成具有藥物活性的硫醇 衍生

2、物。此衍生物能不可逆地拮抗血小板膜上的ADP受體P2Y12，使纖維蛋白原無法與 其受體糖蛋白Ilb/ma結(jié)合，抑制血小板的活化和聚集。CYP2C19基因多態(tài)性對氯毗格雷抵抗的影響氯毗格雷在肝臟代謝過程中，CYP2C19酶（由CYP2C19基因編碼）起重要作用。氯毗格 雷在形成中間代謝產(chǎn)物及最終活性代謝產(chǎn)物的2步氧化過程中分別有45%和20%是由 CYP2C19介導(dǎo)的。有研究指出，CYP2C19是氯毗格雷抵抗的獨立預(yù)測因素。CYP2C19功能缺失等位基因的影響2006年，Hulot等在研究中首先提出CYP2C19基因多態(tài)性可能影響氯毗格雷的療效：攜 帶CYP2C19*2功能缺失基因的人群服用氯毗

3、格雷后體內(nèi)氯毗格雷活性代謝產(chǎn)物的生成減 少，伴有ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率的降低。Mega等的研究也表明，至少攜帶一個 CYP2C19功能缺失等位基因的健康受試者其血漿氯毗格雷活性代謝產(chǎn)物濃度，比非攜帶者 降低32.4% （PA） 造成終止碼提前，產(chǎn)生出代謝功能極低的CYP2C19*3酶。這兩個無功能代謝蛋白難以將 氯毗格雷代謝為活性產(chǎn)物，嚴(yán)重影響氯毗格雷的抗血小板能力。有研究報道，在服用氯毗格 雷的急性心肌梗死患者中，CYP2C19基因有突變的患者較野生型患者發(fā)生心血管事件的概 率更大，且這個差異在PCI術(shù)后患者中更加明顯。CYP2C19*2 的基因型分布：純合野生型（GG）；雜合型（GA

4、）；純合突變型（AA）。CYP2C19*2 （c. 681GA，rs4244285）突變可以顯著降低CYP2C19酶的活性，造成氯毗 格雷活性代謝物生成減少，嚴(yán)重影響氯毗格雷抗血小板作用。氯毗格雷抵抗現(xiàn)象CYP2C19*2基因突變可能是造成藥物代謝異常的影響因素，所以CYP2C19*2基因突變 可能直接影響PCI治療后氯毗格雷抗血小板后支架內(nèi)血栓形成。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，支架 內(nèi)血栓患者全部出自攜帶突變基因的患者，攜帶純合野生型基因的患者中未發(fā)現(xiàn)明確的支架 內(nèi)血栓。根據(jù)支架內(nèi)血栓在不同基因型的分布可發(fā)現(xiàn)，具有CYP2C19*2突變基因的患者， 更易產(chǎn)生支架內(nèi)血栓。將患者分為突變型基因組和純合野生型

5、基因組后，做生存分析發(fā)現(xiàn)， 兩組支架內(nèi)血栓累計生存曲線有差別，純合野生型的生存時間較長，說明CYP2C19*2基 因突變對于PCI治療后氯毗格雷抗血小板后支架內(nèi)血栓形成有一定影響。中國人群中 CYP2C19*2基因突變率高于高加索人，但支架內(nèi)血栓發(fā)生率未見到有明顯的提高，考慮 可能CYP2C19*2基因突變對抗血小板藥代謝的影響較高加索人小，這需要加大樣本量， 并且進(jìn)一步對藥代動力學(xué)及藥效動力學(xué)研究進(jìn)行證實?；颊咴隗w外實驗表現(xiàn)出無抑制血小板聚集的作用，這個現(xiàn)象稱為氯毗格雷治療后血小板高反 應(yīng)性（HTPR）。引物名稱引物序列（5,一3。C P2C19 2: CC AC；（仃 AT AETCT X

6、CC A A ATG A（；681 A ,1-4244285） 反向：TM A（；T（：C（；CACCCTTCTT服用氯毗格雷治療的CYP2C19*17基因突變心血管疾病患者，其心血管事件發(fā)生風(fēng)險相對 較低，但出血性事件發(fā)生風(fēng)險相對較高。表1 CYP2C19基因型及代謝類型基因型代謝類型藥物代謝速度CYP2C19 17 戶 17超快代謝型（UM）超快CYP2CJ9* /*/* 17快代謝型（EM）快CYP2CJ9* /* 2,* /* 3,* 17/* 2,* 17/* 3中間代謝型（IM）中等CYP2C9* 2/* 2,* 3/* 3,* 2/* 3弱代謝型（PM）慢于急性心肌梗死患者以及需

7、經(jīng)皮介入治療的患者，基因檢測以及通過選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨?，如增加氯毗格雷劑量或改用其他P2Y12受體抑制劑可以幫助攜帶CYP2C19* 2, * 3等位基 因的患者減少危險。增加氯毗格雷劑量(600 mg負(fù)荷劑量，150 mgd 1X 7 d, 75 mgd 1維持劑量30 d)可以減少不良事件的危險性，但卻增加了出血危險。也有研究表明在 經(jīng)皮介入治療前2 h內(nèi)600 mg負(fù)荷劑量和75 mg維持劑量與傳統(tǒng)劑量組相比，心血管事 件和死亡率沒有統(tǒng)計學(xué)差別。普拉格雷(prosugrel)是第三代血小板抑制劑，普拉格雷經(jīng)過 酯酶代謝后只需一步細(xì)胞色素P450的代謝轉(zhuǎn)化為活性代謝物，CYP基因多態(tài)性不影

8、響普 拉格雷代謝、血小板抑制以及不良心血管事件的危險性。與氯毗格雷相比，普拉格雷可以快 速有效地抑制血小板但出血危險性增加，有研究認(rèn)為雖然普拉格雷和氯毗格雷的危險因素側(cè) 重面不同，它們的作用近似。最近研究表明與傳統(tǒng)的雙抗血小板療法相比，將西洛他唑三 型磷酸二酯酶抑制劑)加入氯毗格雷和阿司匹林的三抗血小板療法可以更好地抑制血小板 的活化、減少死亡和心肌梗死復(fù)發(fā)的危險性與攜帶CC型基因的患者相比，攜帶CT或TT型基因型的患者，急性心梗后1年時不 良心血管事件發(fā)生的危險性增加，但在PCI患者中，ABCB1卻不是不良心血管事件的獨 立預(yù)測因素。CYP2C19基因在人群中存在多種不連續(xù)等位基因，稱為CY

9、P2C19基因多態(tài)性。CYP2C19 核苷酸序列位于人10號染色體q24. 1-q24. 3,包括5個內(nèi)含子和9個外顯子，截至 目前為止，初步識別的等位基因有CYP2C19* 1至CYP2C19 * 28共36個等位基因。各 個不同等位基因出現(xiàn)的頻率在不同的人種、種族中不同，CYP2C19基因的野生型是CYP2C19 * 1/* 1，其編碼的酶具有完全的活性 發(fā)生變異最高的位點是CYP2C19* 2，占所 有變異總數(shù)的95%左右，核苷酸序列變異為CYP2C19 681G A，發(fā)生于55%的東亞 人群，其編碼的酶完全喪失代謝活性，攜帶者活性減弱；等位基因CYP2C19* 3也是常見 的變異，核苷

10、酸序列變異為CYP2C19 636G A，出現(xiàn)于7%的東亞人群，酶喪失代謝 活性。其他變異型如CYP2C19* 4、CYP2C19* 5等雖然也導(dǎo)致編碼的酶活性喪失，但這些 變異在各個民族中均較少見。另外卜，變異型CYP2C19* 17在不同人群中發(fā)生率差別較 大，核苷酸變異序列為CYP2C19 991A G，可見于4%的中國人群，而在德國人中， 見于41%的人群(36%雜合子，5%純合子)，與野生型相比，其代謝活性升高。根據(jù)對美 芬妥因S異構(gòu)體4羥化的能力可將人群分為快代謝型和慢代謝型。CYP2C19酶底物有 氯毗格雷、質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑、三環(huán)類抗抑郁藥如丙咪嗪、部分巴比妥類藥物，另外

11、還部分參與B受體阻滯劑如普萘洛爾、抗瘧疾藥白樂君、抗焦慮藥地西泮等的代謝，這些 藥物同時應(yīng)用會影響相互之間的代謝，影響藥效，在常規(guī)治療劑量時引起蓄積中毒。攜帶功能缺陷的CYP2C19基因，患者體內(nèi)氯毗格雷活性形式的水平降低，血小板抑制能 力減弱，主要心血管不良事件以及支架內(nèi)血栓形成的概率增高。CYP2C19呈現(xiàn)遺傳多態(tài)性，中國人CYP2C19弱代謝者表型幾乎均為CYP2C19 * 2和CYP2C19* 3。本組269例患者中，CYP2C19* 2基因型GA和 AA分別為85( 31. 60%)、17( 6. 32%)，CYP2C19* 3 基因型 GA 和 AA 分 別ij 為 18 ( 6. 69% ) 8(2. 97% )，CYP2C19 * 2 較 CYP2C19* 3 突變頻率高。攜帶突變 CYP2C19* 2、CYP2C19* 3 基 因型患者氯毗格雷抗血小板聚集的效果降低，并呈現(xiàn)基因-劑量效應(yīng)。CYP2C19* 2( AA)、CYP2C19* 3( GA