生物技術(shù)藥物臨床實驗安全性評價詳解

1、生物技術(shù)(jsh)藥物臨床實驗安全性評價林小琪 2014 07 25共三十九頁幾個(j )概念藥品不良反應(yīng)：ADR （adverse drug reaction ）不良事件：AE （adverse event）風(fēng)險評估：RA 對藥物相關(guān)風(fēng)險的評估，包括性質(zhì)、頻率、嚴(yán)重程度。藥物警戒(jngji)：主要指的是對藥物不良反應(yīng)的檢出、評價、認(rèn)知和防范。共三十九頁 藥品不良反應(yīng)(ADR)：WHO定義為，合格藥品在正常(zhngchng)用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。要素(yo s)：藥品必須合格用藥必須符合藥品說明書明示的規(guī)定出現(xiàn)了與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)藥品不良反應(yīng)相關(guān)概

2、念共三十九頁正確認(rèn)識藥品(yopn)不良反應(yīng) ADR藥品(yopn)質(zhì)量問題(偽劣藥品) ADR醫(yī)療事故或醫(yī)療差錯 ADR藥物濫用(吸毒) ADR超量誤用共三十九頁藥品(yopn)不良反應(yīng)的發(fā)生率十分常見：1/10常見：1/1001/10偶見：1/10001/100罕見(hn jin)：1/10000 1/1000十分罕見：1/10000國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(CIOMS),1995共三十九頁不良事件（Adverse Event）: WHO：在治療過程中可能發(fā)生的任何意外的有害反應(yīng)，但其與用藥并無必然(brn)的因果關(guān)系。 GCP：病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一

3、定與治療有因果關(guān)系。安徽泗縣的甲肝疫苗(ymio)事件共三十九頁安徽省泗縣大莊鎮(zhèn)進(jìn)行疫苗預(yù)防接種，接受預(yù)防接種的是當(dāng)?shù)?9所學(xué)校的中小學(xué)生。然而在接種疫苗之后，先后有120多名學(xué)生出現(xiàn)了頭痛、胸悶、四肢麻木等不良反映。一名6歲的小學(xué)生因出現(xiàn)呼吸循環(huán)(xnhun)衰竭而死亡。共三十九頁藥品不良(bling)事件和藥品不良(bling)反應(yīng)含義不同藥品不良反應(yīng)是指因果關(guān)系已確定的反應(yīng)藥品不良事件是指因果關(guān)系尚未確定的反應(yīng)共三十九頁藥品注冊(zhc)管理辦法第二十六條 I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。 II期臨床試驗

4、：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物(yow)對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗。共三十九頁III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)(p zhn)提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗。 IV期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的

5、利益與風(fēng)險關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。共三十九頁共三十九頁臨床試驗的最低病例(bngl)數(shù)（試驗組）要求： 期-2030例 期-100例 期-300例 期-2000例共三十九頁藥品(yopn)臨床試驗管理規(guī)范（GCP）是指導(dǎo)和規(guī)范藥品臨床試驗過程的法規(guī)化文件 GCP的核心(hxn)是：科學(xué)、倫理 對于受試者而言：安全、健康共三十九頁本章(bn zhn)內(nèi)容1.國際上對藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測2.上市前安全性數(shù)據(jù)庫規(guī)模與風(fēng)險評估3.臨床實驗安全性數(shù)據(jù)(shj)的管理及評價4.預(yù)防性疫苗臨床實驗的安全性評價共三十九頁1.國際上對藥物(yow)不良反應(yīng)的監(jiān)測共三十九頁FDA對藥品監(jiān)管(jingun)的工作程序要

6、求生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)、零售藥房、私人診所對出現(xiàn)的ADR，均要報告FDA藥物安全辦公室。FDA對出現(xiàn)非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品，進(jìn)行風(fēng)險評價和利弊權(quán)衡。當(dāng)風(fēng)險大于獲益，采取措施有：撤銷或召回、限制使用或修改說明書、黑框警告。當(dāng)不能評價風(fēng)險效益(xioy)比，采取撤市方式，等待更多研究結(jié)果。共三十九頁舉例(j l)那他珠單抗（治療多發(fā)性硬化癥）：出現(xiàn)一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)，進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病，患者死亡，上市3個月即從市場撤出，停止使用。英夫利昔單抗（治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）：上市后發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的肝臟毒性，引起嚴(yán)重感染，危及生命或死亡，F(xiàn)DA要求企業(yè)(qy)對其說明書進(jìn)行修改和在說明書加黑框

7、警告。共三十九頁歐盟人用藥品風(fēng)險管理系統(tǒng)的使用指導(dǎo)原則2005.11頒布2006.3 英國TCN412事件：全部6例受試者都出現(xiàn)嚴(yán)重的多器官衰竭。識別和降低研究用藥物首次臨床實驗風(fēng)險的策略指導(dǎo)原則 詳細(xì)介紹了如何(rh)通過非臨床評價和臨床評價來控制首次人體實驗的安全性風(fēng)險共三十九頁共三十九頁共三十九頁國際上與ADR監(jiān)測相關(guān)的幾個(j )組織世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測合作中心 UMC國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會 CIOMS人用藥品注冊技術(shù)(jsh)要求國際協(xié)調(diào)會 ICH藥品信息學(xué)會 DIA共三十九頁2.上市前安全性數(shù)據(jù)庫規(guī)模與風(fēng)險(fngxin)評估上市前安全性數(shù)據(jù)庫規(guī)模：越大越全面，發(fā)現(xiàn)和識別ADR

8、的可能性就越大。注冊法規(guī)(fgu)的樣本量：以預(yù)防用生物制品為例，要求臨床試驗的受試者數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求和最低受試者數(shù)的要求。最低樣本量：1期 20例，2期 300例，3期 500例。共三十九頁3.臨床實驗安全性數(shù)據(jù)(shj)的管理和評價記錄內(nèi)容和報告方式的標(biāo)準(zhǔn)化相關(guān)SOP不良事件記錄應(yīng)包括(boku)：一個描述：癥狀描述、嚴(yán)重程度及發(fā)作頻度；兩個時間：發(fā)生時間和持續(xù)時間；三個工作：因不良事件做的檢查和治療、研究者判斷是否與實驗藥物相關(guān)快速報告：報告時限：ICH要求致命的非預(yù)期的不良反應(yīng)最遲不超過7天，非致命的不超過15天。我國要求24h內(nèi)報告CFDA。共三十九頁快速(kui s)報告內(nèi)容（一

9、）嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)快速報告的要素： 最底限度要求： 1、患者(hunzh)信息 2、可疑藥物名稱； 3、報告來源； 4、嚴(yán)重且非預(yù)期的事件或結(jié)果； 5、因果關(guān)系初步評價 6、報告人信息共三十九頁快速報告(bogo)內(nèi)容（二）詳細(xì)隨訪資料： 1、患者詳情(xingqng) 2、懷疑的藥物 3、其他治療 4、懷疑的藥物不良反應(yīng)的詳情 5、事件（懷疑的藥物不良反應(yīng)）報告人詳情 6、管理和申辦者或公司詳情共三十九頁研發(fā)階段安全性更新報告申請人向藥監(jiān)部門提供的簡明安全性文件，年度(nind)總結(jié)及報告藥物警戒前瞻計劃：由三部分構(gòu)成安全性說明藥物警戒計劃上市后安全性研究共三十九頁安全性數(shù)據(jù)的總結(jié)(zngj

10、i)和評價用藥/暴露的程度不良事件的描述和分析與安全性有關(guān)的臨床實驗室檢查、生命(shngmng)體征和體格檢查統(tǒng)計方法和分析相關(guān)性分析和評價共三十九頁臨床實驗中特別關(guān)注(gunzh)的安全性問題藥物相關(guān)的心臟QTc間期延長藥物相關(guān)的肝毒性(d xn)藥物相關(guān)的腎毒性藥物相關(guān)的骨髓毒性藥物-藥物相互作用藥物代謝的多態(tài)性問題共三十九頁生物制品潛在的重要問題包括：對免疫原性的評價中和抗體形成的發(fā)生率和后果與結(jié)合抗體有關(guān)的發(fā)生潛在不良反應(yīng)的可能性對于基因治療的生物制品，注意轉(zhuǎn)染問題。對于細(xì)胞治療的生物制品，注意用藥部位(bwi)以外的部位(bwi)。共三十九頁4.預(yù)防性疫苗(ymio)臨床實驗的安全

11、性評價遵循GCP參照疫苗(ymio)臨床實驗技術(shù)指導(dǎo)原則關(guān)注特殊性適用人群為健康個體多用于兒童共三十九頁臨床實驗安全性一般(ybn)考慮目的：了解新疫苗一般和嚴(yán)重的不良反應(yīng)，以及發(fā)生不良反應(yīng)是否可以接受。1期臨床實驗：遵循先低劑量、后中、高劑量的原則。若該疫苗免疫接種對象為兒童或嬰幼兒，必須遵循先成人、后兒童、最后嬰幼兒的順序。只有在一個劑量為發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時，方可進(jìn)行下一劑量的研究1期臨床實驗結(jié)果(ji gu)確定該疫苗的安全性范圍，為2期臨床實驗的免疫接種劑量和程序提供依據(jù)。共三十九頁1、2期臨床實驗對安全性進(jìn)行(jnxng)初步評價3期臨床實驗一般進(jìn)行全面的研究（通過臨床流行病學(xué)、生物

12、統(tǒng)計、實驗室檢查）。共三十九頁評價時間(shjin)及方式評價時間：0、5、6、24、48、72h,7、14、30天。評價方式72h內(nèi)：現(xiàn)場(xinchng)評價之后：電話、問卷共三十九頁觀察(gunch)指標(biāo)局部不良反應(yīng)觀察指標(biāo)：紅腫、硬結(jié)、疼痛、燒灼感、瘙癢。定量分級按強(qiáng)度(qingd)分為強(qiáng)中弱全身不良反應(yīng)人體器官系統(tǒng)：神經(jīng)、血液、呼吸、心血管等變態(tài)反應(yīng)性不良反應(yīng)、超敏反應(yīng)相應(yīng)指標(biāo)共三十九頁疫苗(ymio)不良反應(yīng)的分級臨床觀察分級局部反應(yīng)：疼痛 紅斑 腫脹生命體征：心動速率、血壓全身反應(yīng)：惡心( xn)、嘔吐、頭痛實驗室檢查：血糖、蛋白、膽固醇、肝功共三十九頁嚴(yán)重不良反應(yīng)和不良事件應(yīng)詳

13、細(xì)(xingx)記錄：患者的實驗編號、身份證號、不良反應(yīng)類型、時間、臨床特征等等上市前風(fēng)險評估和利弊權(quán)衡共三十九頁上市后不良反應(yīng)監(jiān)測和藥物(yow)警戒計劃4期監(jiān)測疫苗在大量目標(biāo)人群常規(guī)使用狀態(tài)下的各種情況，發(fā)現(xiàn)2、3期未能發(fā)現(xiàn)的極少數(shù)或非預(yù)期的不良反應(yīng)。注冊申請人有責(zé)任和義務(wù)在申請注冊時遞交ADR監(jiān)測計劃（藥物警戒計劃），承諾結(jié)果(ji gu)向CFDA報告。共三十九頁謝謝(xi xie)共三十九頁內(nèi)容摘要生物技術(shù)藥物臨床實驗安全性評價。出現(xiàn)了與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。ADR藥品質(zhì)量問題(偽劣藥品)。WHO：在治療過程中可能發(fā)生的任何意外的有害反應(yīng)，但其與用藥并無必然的因果關(guān)系。安徽省泗縣大莊