第六篇第三章心力衰竭與離子通道

1、 第三章 心力衰竭與離子通道心肌肥厚是心臟對(duì)多種誘發(fā)因素作出的一種適應(yīng)性反應(yīng)，表現(xiàn)為細(xì)胞體積增大、蛋 白合成增加等。高血壓、心肌梗死、心律失常以及內(nèi)分泌失調(diào)等均能誘發(fā)心肌肥厚。心 肌早期肥厚可代償性增加心輸出量， 但長(zhǎng)期心肌肥厚將導(dǎo)致擴(kuò)張性心肌病、 心衰和猝死。 心肌肥厚是心血管疾病發(fā)病和病死的最危險(xiǎn)因素， 心肌肥厚繼續(xù)發(fā)展的結(jié)果即為心力衰 竭。心力衰竭是一種病理生理狀態(tài)，此時(shí)心臟不能或僅在提高充盈壓后方能泵出組織代 謝所需要的相應(yīng)血量。心力衰竭心臟的一個(gè)特征是心臟電活動(dòng)紊亂，有研究報(bào)道心衰死 亡人群中 3050是由于突發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速。心臟復(fù)極異常增加了心衰心臟猝死的 危險(xiǎn)性，在心肌肥厚和心

2、衰動(dòng)物模型中，均發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)，而動(dòng)作電 位時(shí)程延長(zhǎng)本身又易造成復(fù)極過(guò)程不穩(wěn)定。因此，人們對(duì)肥厚心肌和心衰心臟的離子通 道功能、表達(dá)進(jìn)行了大量研究。已證實(shí)在肥厚和衰竭心肌，存在細(xì)胞和分子水平的重要 變化。心衰心臟的興奮 -收縮耦聯(lián)、收縮蛋白功能和能量學(xué)均發(fā)現(xiàn)異常，并觀察到與正 常心臟結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)的幾種蛋白表達(dá)異常。 本章將重點(diǎn)介紹心力衰竭與心肌細(xì)胞 離子通道和離子轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)系。第一節(jié) 與心肌收縮、舒張有關(guān)的離子通道和離子轉(zhuǎn)運(yùn)（一）鈣通道1電壓門控鈣通道（ voltage-dependent calcium channel）s 心肌細(xì)胞膜上表達(dá)的電 壓依賴性鈣通道可分為 L 型

3、和 T 型鈣通道。 L 型鈣通道屬高電壓激活（ high voltage activated）的通道，其電導(dǎo)大，自動(dòng)衰減現(xiàn)象（rundown）明顯，是心肌細(xì)胞興奮時(shí)外 Ca2+內(nèi)流的主要途徑。T型鈣通道屬于低電壓激活的（low voltage-activated）通道，其 電導(dǎo)小，失活快，不易發(fā)生自動(dòng)衰減現(xiàn)象，正常情況下與心臟起搏活動(dòng)有關(guān)，在心衰和 心肌肥厚動(dòng)物模型中表達(dá)增強(qiáng)。2鈣釋放通道（ Ca2+ release channels） 這類通道位于細(xì)胞器膜上（如線粒體、肌 質(zhì)網(wǎng)），細(xì)胞器內(nèi)儲(chǔ)存的Ca2+經(jīng)此通道進(jìn)入胞漿，參與細(xì)胞活動(dòng)，對(duì)興奮-收縮耦聯(lián)尤為 重要。目前，已發(fā)現(xiàn)兩種不同的 Ca2

4、+釋放通道，即分別由Ryanodine受體（RyR）和三 磷酸肌醇受體（inositol triphosphate receptor, IP3R）調(diào)節(jié)的 Ca2+釋放通道。（二）鉀通道鉀通道（potassium channelS的種類及亞型眾多，僅電壓依賴性鉀通道就已克隆出幾十種亞型。鉀通道的活性狀態(tài)會(huì)影響心肌細(xì)胞膜電位的變化過(guò)程及Ca2+的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，并間接參與收縮 -舒張過(guò)程的調(diào)節(jié)。（三）鈉通道動(dòng)作電位 0 期去極化反應(yīng)起始于鈉通道的開(kāi)放， 鈉通道的激活閾值約為 -70mV-60mV （threshold of activation）。在去極化的最初幾毫秒，鈉離子迅速內(nèi)流。在 失活閘門緩慢關(guān)

5、閉過(guò)程中有兩個(gè)時(shí)間常數(shù)，第一時(shí)間常數(shù)小于1ms，在此期間鈉電流被迅速阻斷；第二時(shí)間常數(shù)較慢，約為 4ms，與動(dòng)作電位晚期鈉電流的持續(xù)減小有關(guān)。鈉 通道可處于靜止態(tài)、激活態(tài)、失活態(tài)中的任何一期。靜止態(tài)的鈉通道受到一定強(qiáng)度的刺 激后可進(jìn)入激活態(tài)， 而失活態(tài)的鈉通道必須恢復(fù)到靜息態(tài)后才可在一定強(qiáng)度的刺激下進(jìn) 入激活態(tài)。（四）鈉 -鈣交換體細(xì)胞內(nèi)鈣離子外流約 80%是通過(guò)鈉 -鈣交換體完成的，其驅(qū)動(dòng)力來(lái)自細(xì)胞膜兩側(cè)的 鈉離子梯度，此梯度由Na+-K+-ATP酶維持。鈉-鈣交換體在轉(zhuǎn)運(yùn)1個(gè)鈣離子的同時(shí)反方 向轉(zhuǎn)運(yùn) 3 個(gè)鈉離子，因此鈉 -鈣交換是生電的，電流方向與鈣離子流動(dòng)方向相反。鈉 -鈣 交換產(chǎn)生的

6、電流很小，只有幾毫伏，因此對(duì)心肌膜電位影響不大。鈉-鈣交換會(huì)影響膜電位，反過(guò)來(lái)膜電位也影響兩種離子的交換。例如，靜息電位狀態(tài)下的電位梯度會(huì)“拉 動(dòng)”鈉離子進(jìn)細(xì)胞，因此在舒張期此交換引起鈣離子外流；但在心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的平 臺(tái)期，胞內(nèi)帶正電荷，此時(shí)鈉 -鈣交換引起鈣離子內(nèi)流?？梢?jiàn)，當(dāng)細(xì)胞處于收縮或舒張 狀態(tài)時(shí)，鈣流動(dòng)的方向有助于維持其狀態(tài)。（五）鈉泵鈉泵即Na+-K+-ATP酶，它利用ATP水解產(chǎn)生的能量建立細(xì)胞膜兩側(cè)的鈉離子梯度。 由鈉離子梯度形成的勢(shì)能儲(chǔ)備對(duì)維持細(xì)胞的組成， 間接參與調(diào)節(jié)心肌收縮力起著重要作 用。鈉離子梯度對(duì)心臟電活動(dòng)也是必不可少的，它為心臟工作細(xì)胞和快傳導(dǎo)細(xì)胞的主要 除極化

7、電流（鈉電流）提供動(dòng)力。鈉泵的直接作用是清除每次動(dòng)作電位過(guò)程中進(jìn)入胞內(nèi) 的少量鈉離子，同時(shí)還原復(fù)極過(guò)程中胞內(nèi)丟失的少量鉀離子，盡管只有少量的鈉離子和 鉀離子進(jìn)行交換，但均逆濃度梯度進(jìn)行，因此，需要一個(gè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程恢復(fù)細(xì)胞膜兩側(cè) 的離子成分。第二節(jié) 心肌肥厚和心衰時(shí)離子通道和離子轉(zhuǎn)運(yùn)的變化一、動(dòng)作電位時(shí)程的變化心肌代償并最終導(dǎo)致心衰的機(jī)制還不清楚，但在心衰病人和動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)動(dòng)作 電位時(shí)程（action potential duration, APD）延長(zhǎng)，APD延長(zhǎng)是一種早期的代償機(jī)制。動(dòng)作電位（action potential, AP）依賴于除極化和復(fù)極化電流的精確平衡。通常情況 下L型鈣

8、電流不變或者減小，因此對(duì) APD的延長(zhǎng)不起作用。在肥厚心肌 Na+-Ca2+交換 電流可能增加，而且壓力過(guò)負(fù)荷使 Na+-Ca2+交換表達(dá)增加，因此，這種交換產(chǎn)生的電流 與APD的延長(zhǎng)有關(guān)。背景復(fù)極電流的改變也會(huì)影響肥厚和衰竭心臟的APD，但程度還不清楚。在心肌肥厚動(dòng)物模型中 Na+-K+-ATP酶的活性降低，而且該酶的異構(gòu)表達(dá)也發(fā) 生改變。鉀電流是主要的復(fù)極電流，在動(dòng)作電位的平臺(tái)期激活，它的變化與APD的延長(zhǎng)有關(guān)，在許多心臟肥大的動(dòng)物模型和心衰病人都觀察到鉀電流的減弱。無(wú)論物種、疾病階 段如何，其肥厚心肌中都發(fā)現(xiàn)瞬間外向鉀電流（Ito）密度減小，Ito的減小是心肌肥厚 和心衰時(shí)APD延長(zhǎng)的主

9、要因素。其他復(fù)極鉀電流的作用還不清楚。APD是調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣儲(chǔ)庫(kù)釋放鈣的重要因素，APD延長(zhǎng)會(huì)增加心肌細(xì)胞鈣瞬變的幅度。APD影響心肌興奮時(shí)釋放鈣量的機(jī)制涉及兩個(gè)膜蛋白即L型鈣通道和Na+-Ca2換體，因?yàn)樗鼈兊墓δ苤苯邮苣る娢坏挠绊?。APD平臺(tái)期延長(zhǎng)使通過(guò)L型鈣通道內(nèi)流 的鈣增多，而通過(guò)Na+-Ca2+交換途徑外排的鈣減少，因此細(xì)胞內(nèi)鈣增多。鈣瞬變幅度增加、鉀通道表達(dá)減少、APD延長(zhǎng)以及心臟負(fù)荷增加都可以增加心肌收 縮力，使心臟的代償成為可能。二、鈣通道的變化Ca2+在心肌的收縮和舒張過(guò)程中起關(guān)鍵作用。晚期心衰患者移植前的患病心臟動(dòng)作 電位時(shí)程及收縮期明顯延長(zhǎng)，同時(shí)心臟舒張功能受損。對(duì)心衰心臟的

10、器官水平研究表明， 心衰心臟的電生理特性和收縮特性的改變與心肌舒張過(guò)程中心肌細(xì)胞內(nèi)。&2+延遲升高有關(guān)。細(xì)胞水平的研究表明，心衰心肌細(xì)胞除極過(guò)程中。&2+內(nèi)流遲緩，因此Ca2+較慢地釋放至收縮結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致收縮期延長(zhǎng)；在復(fù)極過(guò)程中。&2+濃度下降緩慢，導(dǎo)致舒張期延長(zhǎng)。細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度受肌膜、肌漿網(wǎng)上的鈣離子通道及多種酶和線粒體的調(diào)節(jié)。許多研 究證明肥厚和衰竭心肌中多種蛋白的表達(dá)和 /或功能發(fā)生改變（表6-3-1）。表6-3-1衰竭人類心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+平衡細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平基礎(chǔ)（舒張期）峰值（收縮期）舒張期下降速率控Ca2+蛋白和/或mRNA水平肌漿網(wǎng)Ca2+賴ATP酶受磷蛋白(phospho

11、lamban, PLN)Ca2+釋放通道電壓依賴性Ca2+通道Na+/ Ca2+交換系統(tǒng)肌集鈣蛋白（一）L型鈣通道在所有的心肌細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)了 L型鈣通道，它能觸發(fā)肌漿網(wǎng)釋放鈣和再攝取鈣， 并 在興奮-收縮耦聯(lián)中起重要作用。有關(guān)心衰心肌細(xì)胞L型鈣通道的改變，許多研究從不同的動(dòng)物模型得到的結(jié)果不盡相同，除了物種不同，還有很多原因?qū)е虏煌慕Y(jié)果，如 模型不同、心肌肥厚的程度不同、血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)不同、心衰的階段不同等。實(shí)驗(yàn)過(guò)程， 尤其是用酶分離細(xì)胞的過(guò)程是選擇性的， 會(huì)引入誤差。另外，同一心臟組織不同的細(xì)胞， 其肥厚和衰竭的程度也不同。然而，一般的趨勢(shì)是代償性心肌肥厚時(shí) L型鈣電流（ICa-L） 的密

12、度不變或明顯增加，心力衰竭時(shí)Ica-L不變或明顯減少，Ica-L的電生理性質(zhì)無(wú)明顯變 化。在代償性心肌肥厚和心衰時(shí)L型鈣通道蛋白的活性是否發(fā)生變化現(xiàn)在還不確定。盡 管如此，心衰時(shí)L型鈣通道與APD延長(zhǎng)無(wú)關(guān)，因?yàn)镮ca-L降低或不變對(duì)心衰可能沒(méi)有影 響或影響較小。心衰時(shí)，鈣通道在興奮-收縮耦聯(lián)中的功能以及與正性肌力有關(guān)的生理 調(diào)節(jié)受損，但鈣通道密度和生物物理學(xué)性質(zhì)的具體變化還不確定。今后應(yīng)從分子水平研 究鈣通道蛋白是否發(fā)生改變，亞型的組成和 a 1異構(gòu)體的性質(zhì)是否有變化，這可能與時(shí) 間依賴性、電壓依賴性和對(duì)磷酸化的敏感性改變有關(guān)。（二）T型鈣通道心肌細(xì)胞只表達(dá)L型和T型鈣通道，30多年前就已證實(shí)

13、L型鈣通道的存在，至到 1985年Nilius等才首次在豚鼠心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn) T型鈣通道。1995年Lemaire等首次在 人的心房肌中發(fā)現(xiàn)了一種低電壓激活鈣通道。T型鈣通道激活、失活及到達(dá)峰值電流所需的膜電位較L型低。當(dāng)鉗制電壓在-90mV時(shí)，兩種鈣通道均能被激活，而鉗制電位在 -50mV時(shí)，僅L型鈣通道能被激活。在電壓鉗制除極化過(guò)程中，Ica-L快速衰減，緩慢失 活，而ICa-T持續(xù)時(shí)間短，快速失活。T型鈣通道可被選擇性T型鈣通道阻滯劑米貝地爾 阻滯，也可被Ni2+阻滯，而對(duì)能阻滯L型鈣通道的有機(jī)和無(wú)機(jī)化合物則相對(duì)不敏感。T型鈣電流在胚胎期心肌細(xì)胞中密度很高， 其a 1H亞單位mRNA隨發(fā)育

14、下降，而編 碼L型鈣通道a 1C亞單位的mRNA隨發(fā)育上升。T型鈣通道可以被一種由磷脂酶 C釋 放的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子一甘油二酯（DAG ）所激活。Wang等以HEK-293細(xì)胞為模型首次 證明過(guò)量表達(dá)T型鈣通道a 1H亞單位基因能直接促進(jìn)細(xì)胞增殖，并認(rèn)為可能是通過(guò)細(xì)胞周期的 Gi/S 期的某種機(jī)制發(fā)揮作用研究發(fā)現(xiàn) T 型鈣電流在新生大鼠心室肌細(xì)胞中有表達(dá)， 但在成年大鼠心室肌細(xì)胞中 不存在。除豚鼠外， T 型鈣電流在成熟哺乳動(dòng)物心肌細(xì)胞中罕見(jiàn)，當(dāng)壓力超負(fù)荷引起心 肌肥厚或心肌損傷后心肌細(xì)胞發(fā)生重構(gòu)時(shí)，可導(dǎo)致這種Ca2+電流的重新出現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)支持 T 型鈣通道具有調(diào)控心肌細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程的作用。三、

15、與鈣平衡相關(guān)的蛋白變化 在心衰的病理生理過(guò)程中，興奮 -收縮耦聯(lián)的變化起了主要作用，包括收縮蛋白被 鈣激活，隨后鈣被轉(zhuǎn)移，易化舒張。心衰時(shí)興奮 -收縮耦聯(lián)出現(xiàn)障礙是由于與鈣平衡相 關(guān)的蛋白密度和功能發(fā)生了改變。1肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶 肌漿網(wǎng)對(duì)Ca2+的再攝取主要由依賴ATP的Ca2+-ATP酶調(diào) 節(jié)，與該酶相關(guān)的受磷蛋白對(duì)其活力有抑制作用，受cAMP調(diào)節(jié)的受磷蛋白的磷酸化能 夠解除這種抑制作用。抑制作用解除后，肌漿網(wǎng)對(duì) Ca2+的再攝取能力增強(qiáng)，因此加速心 肌舒張過(guò)程。肌漿網(wǎng)再攝取Ca2+對(duì)正常心肌的收縮功能非常重要，因?yàn)槭湛s期觸發(fā)心肌 收縮需要肌漿網(wǎng)釋放大量可利用的 Ca2+。對(duì)這些觀點(diǎn)

16、盡管還有爭(zhēng)議，但已發(fā)現(xiàn)晚期心力衰竭患者心肌肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP 酶活力，受磷蛋白 mRNA 及肌漿網(wǎng) Ca2+-ATP 酶蛋白含量均下降。也有研究表明肌漿網(wǎng) Ca2+-ATP 酶 mRNA 水平下降與心房肽 mRNA 水平呈負(fù)相關(guān)， 提示這種成人肌肉特異蛋 白的低表達(dá)與胎兒基因程序的再表達(dá)有關(guān)。與之結(jié)果一致的研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭動(dòng)物及 某些心力衰竭患者肌漿網(wǎng)再攝取 Ca2+減少。在鼠類，由于目的基因缺失引起受磷蛋白缺 少，使基礎(chǔ)心肌收縮力增強(qiáng)及由B腎上腺素能神經(jīng)興奮引起的收縮和舒張效應(yīng)喪失。因 此推測(cè)受磷蛋白活力減弱可能是肌漿網(wǎng) Ca2+-ATP 酶活力下降的適應(yīng)性反應(yīng)。 。&2+釋放通道 C

17、+釋放通道位于肌漿網(wǎng)，心肌收縮時(shí)，調(diào)節(jié)肌漿網(wǎng)內(nèi)的Ca2+ 進(jìn)入肌漿。目前對(duì)人類衰竭心肌Ca2+釋放通道的變化存在爭(zhēng)議。某些研究發(fā)現(xiàn)缺血性心 肌病患者心肌細(xì)胞中Ca2+釋放通道m(xù)RNA水平降低，而擴(kuò)張性心肌病患者心肌細(xì)胞中 。&2+釋放通道m(xù)RNA水平正常。另外一些研究結(jié)論與之不完全相同， 認(rèn)為兩種病因所致 的心力衰竭心肌中。&2+釋放通道m(xù)RNA水平均降低。對(duì)此有待進(jìn)一步深入系統(tǒng)研究。Na+/Ca2+交換系統(tǒng) Na+/Ca2+交換系統(tǒng)是降低心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的主要途徑，舒張 時(shí)約有20%的胞漿Ca2+通過(guò)Na+/Ca2+交換系統(tǒng)移出心肌細(xì)胞。缺血性心肌病和擴(kuò)張性心 肌病所致心力衰竭心肌中 Na

18、+/Ca2+交換系統(tǒng)蛋白和 mRNA水平均升高，并與肌漿網(wǎng) Ca2+-ATP酶mRNA水平降低呈負(fù)相關(guān)。Na+/Ca2+交換活力增強(qiáng)可能是由于 Ca2+-ATP酶 活力下降導(dǎo)致Ca2+再攝取減少的代償反應(yīng)。盡管這有助于舒張期Ca2+#出胞漿，但卻容 易導(dǎo)致心律失常。因?yàn)?Ca2%b流的同時(shí)伴有Na+內(nèi)流，Na+內(nèi)流將延長(zhǎng)去極化過(guò)程并可 能引起后除極。四、鉀通道的變化心衰心臟的一個(gè)特征是電不穩(wěn)定性，盡管對(duì)心衰的治療有所進(jìn)展，但每年的病死率 仍高達(dá)50%，其中35%50%死于突發(fā)的室性心律失常。心衰心臟電不穩(wěn)定性的確切機(jī) 制還不清楚，但已有證據(jù)表明復(fù)極化異常會(huì)增加心衰時(shí)猝死的幾率。在心肌肥厚和心衰

19、 的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵约霸谌诵乃ツ┢诰l(fā)現(xiàn)瞬時(shí)外向鉀電流(Ito)密度下調(diào)，Ito下調(diào)又將延長(zhǎng) 動(dòng)作電位時(shí)程造成復(fù)極過(guò)程不穩(wěn)定，誘發(fā)心律失常。對(duì)內(nèi)向整流電流(咕)和延遲整流鉀電流(Ik)的研究較少，它們?cè)谛乃r(shí)的變化及病理意義尚無(wú)定論。第三節(jié)心衰治療的藥理學(xué)概要隨著心血管系統(tǒng)疾病發(fā)病率的增高及人口趨于老齡化，CHF的發(fā)病逐漸增多，致殘率和病死率都較高。目前，藥物治療是 CHF主要的治療手段。根據(jù)藥物的作用機(jī)制， 治療CHF的藥物可分為以下幾類：1 強(qiáng)心苷類藥地高辛等。2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥。血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等。血管緊張素U受體(ATi)拮抗藥：氯沙坦等。醛固酮拮抗藥：螺

20、內(nèi)酯。3利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米等。B受體阻滯藥 美托洛爾、卡維地洛等。5其他治療CHF的藥物。擴(kuò)血管藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。鈣通道阻滯藥：氨氯地平等。非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。一、強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷(cardiac glycosides是一類具有強(qiáng)心作用的苷類化合物。常用的有地高辛， 其他尚有洋地黃毒苷、毛花苷丙和毒毛花苷 K。臨床上用于治療心力衰竭及某些心律失 常。二、腎素 -血管緊張素 -醛固酮系統(tǒng)抑制藥（一）血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制藥 血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制藥 用于心功能不全的治療是抗心衰藥物治療的最重要的進(jìn)展之一。基礎(chǔ)研究表明， ACE 抑

21、制藥不僅能緩解心衰癥狀、提高生活質(zhì)量、降低心衰患者的病死率、改善預(yù)后，而且 ACE抑制藥能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室重構(gòu)（ven tricular remodel in g）,提高心臟及血管 的順應(yīng)性等。故這類藥物在心衰治療中占有重要地位，現(xiàn)已廣泛用于臨床。臨床用于治療 CHF 的 ACE 抑制藥有卡托普利、依那普利、西拉普利、貝那普利、培哚普利、雷米 普利、福辛普利等。（二）血管緊張素U受體（ATi）拮抗藥 本類藥物可直接阻斷 AngU與其受體的 結(jié)合，發(fā)揮拮抗作用。它們對(duì)ACE途徑產(chǎn)生的Ang U及對(duì)非ACE途徑，如糜酶（chymaseS 途徑產(chǎn)生的AngU都有拮抗作用；因拮抗 Ang U的促

22、生長(zhǎng)作用，故能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管 的重構(gòu)。此類藥物常用的有氯沙坦、纈沙坦及厄貝沙坦。（三）抗醛固酮藥 最近的研究結(jié)果表明，醛固酮拮抗藥螺內(nèi)酯可降低 CHF 的發(fā) 病率與死亡率，顯示了良好的應(yīng)用前景。三、利尿藥利尿藥在心衰的治療中起著重要的作用，它促進(jìn) Na+、H2O 的排泄，減少血容量，降低心臟前、后負(fù)荷，消除或緩解靜脈淤血及其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫。對(duì)CHF伴有水腫或有明顯淤血者尤為適用。此類藥物常用的有噻嗪類利尿藥、袢利尿藥和留鉀 利尿藥。四、B受體阻滯藥傳統(tǒng)的觀念一直認(rèn)為，心衰時(shí)B受體阻滯藥當(dāng)屬禁忌。但自20世紀(jì)70年代中期應(yīng) 用B受體阻滯藥治療CHF有效后，經(jīng)大量的臨床試驗(yàn)證明，B受體

23、阻滯藥可以改善CHF 的癥狀，提高射血分?jǐn)?shù)，改善患者的生活質(zhì)量，降低死亡率且不良反應(yīng)少，目前已被推 薦作為治療慢性心力衰竭的常規(guī)用藥。在各種 B受體阻滯藥中卡維地洛（carvedilol）治 療效果較為顯著，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)將卡維地洛作為正式的治療 CHF的藥物。B受體阻 滯藥與 ACE 抑制藥合用尚能進(jìn)一步增加療效。五、其它治療 CHF 的藥物（一）擴(kuò)血管藥 近年來(lái)應(yīng)用擴(kuò)血管藥物治療 CHF 已取得一些進(jìn)展，某些擴(kuò)血管 藥不僅能改善心衰癥狀，而且能降低病死率，提高病人的生命質(zhì)量。常用的擴(kuò)血管藥物 有硝酸酯類、肼屈嗪、硝普鈉、哌唑嗪。(二)鈣通道阻滯藥 鈣通道阻滯藥雖可擴(kuò)張血管，降低心臟前、后負(fù)荷，但因其 激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和負(fù)性肌力作用，在 CHF 治療中的地位仍有爭(zhēng)議。非苷類正性肌力藥非苷類正性肌力藥包括B受體激動(dòng)藥及磷酸二酯酶抑制 藥等。由于這類藥物可能增加心衰患者的病死率，故不宜作常規(guī)治療用藥。參考文獻(xiàn)Wang YQ, Brooks G, Zhu CB, et al. Funcitional analysis of the human T- type calcium cha nnel a 1 H sub unit gene in