PEG-IFN聯(lián)合序貫NAs幫助CHB患者實(shí)現(xiàn)停藥夢(mèng)想-精選課件

1、僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀PEG-IFN聯(lián)合/序貫NAs幫助CHB患者實(shí)現(xiàn)停藥夢(mèng)想大 綱抗病毒治療的局限性及長期治療面臨的問題NAs經(jīng)治患者聯(lián)合/序貫PEG-IFN治療方案的探討國內(nèi)外指南的相關(guān)推薦NAs：核苷（酸）類似物NA抗病毒治療的作用機(jī)制及其局限性作用機(jī)制NA抑制逆轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)ETV、ADV、TDF、LdT抑制病毒負(fù)鏈DNA合成ETV、LAM、ADV、LdT抑制病毒正鏈DNA合成ETV、LdT快速有效的減少HBV DNA合成cccDNA清除直接免疫調(diào)節(jié)作用核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎的長期性. 中國病毒病雜志. 2019;4(4):241.cccDNA持續(xù)存在使HBV感染無法完全根除HB

2、V：乙型肝炎病毒；rcDNA：松弛型環(huán)狀DNA；cccDNA：共價(jià)閉合環(huán)狀DNA；pgRNA：前基因組RNA；mRNA：信使RNA；ADV：阿德福韋酯；ETV：恩替卡韋；LAM：拉米夫定；LdT：替比夫定；TDF：替諾福韋酯核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎的長期性. 中國病毒病雜志. 2019;4(4):241.現(xiàn)有的NAs只作用于HBV復(fù)制的部分環(huán)節(jié)，而無法阻止cccDNA在被感染肝細(xì)胞中的合成，cccDNA持續(xù)產(chǎn)生子代HBV，感染其他肝細(xì)胞。NA單藥治療后即使按照指南的標(biāo)準(zhǔn)停藥，復(fù)發(fā)率仍較高參考文獻(xiàn)HBeAg例數(shù)藥物停藥標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)定義 1年復(fù)發(fā)率（%）Yeh 等，2009陽性71LAMAPA

3、SL 2019臨床復(fù)發(fā)：停藥后血清HBV DNA升高10000拷貝/ml，ALT2倍正常值上限27.0Lee 等，2009陽性178LAMAASLD 2019病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清中又檢測(cè)到HBV DNA15.9Liang 等，2019陽性41NAsAPASL 2019病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBV DNA升高1000拷貝/ml42.0Pan 等， 2019陽性162NAsAPASL 2019病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBV DNA升高1000拷貝/ml82.5Jiang 等，2019陽性72NAsAPASL 2019病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBV DNA升高1000拷貝/ml65.3Liang 等，

4、2019陰性43NAsAPASL 2019病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBV DNA升高1000拷貝/ml47.0Jeng 等， 2019陰性95ETVAPASL 2019臨床復(fù)發(fā)：停藥后血清HBV DNA升高2000拷貝/ml，ALT升高2倍正常值上限45.0Seto 等，2019陰性184ETVAPASL 2019病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBV DNA升高2000拷貝/ml91.4核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎的長期性 專家共識(shí). 中國病毒病雜志. 2019, 4(4): 241-9.NAs長期療效的局限性藥物因素：NAs自身的作用機(jī)制具有局限性病毒因素：HBV感染后，cccDNA持續(xù)存在臨床表

5、現(xiàn)：NA治療后達(dá)到指南停藥標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)發(fā)率仍較高大 綱抗病毒治療的局限性及長期治療面臨的問題NAs經(jīng)治患者聯(lián)合/序貫PEG-IFN治療方案的探討國內(nèi)外指南的相關(guān)推薦NAs：核苷（酸）類似物NA與PEG-IFN聯(lián)合/序貫治療的理論基礎(chǔ)Thimme R, Dandri M. J Hepatol. 2019 Feb;58(2):205-9.NA與PEG-IFN聯(lián)合治療可有助于免疫系統(tǒng)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的全面恢復(fù)慢性感染NA治療PEG-IFN治療NA+PEG-IFN聯(lián)合治療OSST研究設(shè)計(jì)ETV經(jīng)治HBeAg陽性慢乙肝患者轉(zhuǎn)換為PEG-IFN治療研究目的評(píng)估HBeAg陽性慢乙肝患者經(jīng)ETV長期治療后

6、，轉(zhuǎn)換為PEG-IFN治療過程中的應(yīng)答、應(yīng)答預(yù)測(cè)因子和安全性情況研究方法臨床IV期隨機(jī)開放研究，于2009/4至2019/12在中國的7家肝病中心開展首要終點(diǎn)為48周時(shí)，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。次要終點(diǎn)包括48周HBeAg清除率、HBsAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率，以及HBV DNA水平1000 拷貝/ml的比例；基線與治療結(jié)束時(shí)，血清HBeAg、HBsAg和HBV DNA水平的定量變化。Ning Q, et al. J Hepatol. 2019 Oct;61(4):777-84.PEG-IFN 180 g/周，治療48周 (n = 94)，55.3% (52/94)在基線時(shí)達(dá)到HB

7、eAg陰性隨訪ETV 0.5 mg QD，治療48周 (n = 98)， 51.0% (50/98)在基線時(shí)達(dá)到HBeAg陰性隨訪0w48w96wETV0.5 mg/d8wHBeAg陽性慢乙肝患者接受ETV 0.5mg QD治療936個(gè)月，達(dá)到HBV DNA 1000 拷貝/ml + HBeAg100 PE IU/ml有部分既往普通干擾素或AD治療無效的患者也入組本項(xiàng)研究隨機(jī)分組 1:1OSST研究結(jié)果：患者在48周的應(yīng)答率（校正ITT人群）Ning Q, et al. J Hepatol. 2019 Oct;61(4):777-84.14/946/98P=0.046716/4216/48P=

8、0.637859/8290/92P0.00018/940/98P=0.00284/940/98P=0.055648/8284/92P0.0001患者比例（%）OSST研究結(jié)果：PEG-IFN治療應(yīng)答患者的HBsAg下降更為顯著Yan W, et al. Antivir Ther. 2019 Mar 27. doi: 10.3851/IMP2953.PEG-IFN 應(yīng)答患者HBsAg HBsAg（log10 IU/mL）HBeAg（log10 PEIU/mL）ETV 應(yīng)答患者 HBsAg PEG-IFN 應(yīng)答患者HBeAg ETV 應(yīng)答患者 HBeAg 治療時(shí)間（周）2組間的P值：HBsAg從基

9、線至48周下降均值：P=0.033HBeAg從基線至48周下降均值：P=0.84PEG-IFN 應(yīng)答患者HBsAg PEG-IFN 無應(yīng)答患者HBsAg PEG-IFN 應(yīng)答患者HBeAg HBsAg（log10 IU/mL）HBeAg（log10 PEIU/mL）PEG-IFN 無應(yīng)答患者HBeAg 2組間的P值：HBsAg從基線至48周下降均值：P0.001HBeAg從基線至48周下降均值：P=0.031治療時(shí)間（周）OSST研究結(jié)果： PEG-IFN治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)因子:HBsAg水平基線HBeAg狀態(tài)基線HBsAg (IU/ml)48周HBsAg清除48周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換n/N(%)

10、p值n/N (%)p值HBeAg陰性15004/18 (22.2)0.01336/18 (33.3)0.019115000/322/32 (6.3)HBeAg陽性15002/12 (16.7)n.s.2/12 (16.7)n.s.15001/29 (3.5)3/29 (10.3)Ning Q, et al. J Hepatol. 2019 Oct;61(4):777-84.基線因子基線HBeAg陰性合并HBsAg 1500 IU/ml患者可以達(dá)到最高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率。OSST研究結(jié)果： PEG-IFN治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)因子：12w HBsAg基線HBeAg狀態(tài)12周時(shí) H

11、BsAg (IU/ml)48周HBsAg清除48周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換n/N(%)p值n/N (%)p值所有患者2007/9 (77.8)0.00016/9 (66.7)0.0001200-15000/255/25 (20.0)15001/58 (1.7)3/58 (5.2)基線HBeAg陽性2002/2 (100.0)0.00271/2 (50.0)0.0747200-15000/112/11 (18.2)15001/28 (3.6)2/28 (7.1)基線HBeAg陰性2005/7 (71.4)0.00015/7 (71.4)0.0001200-15000/143/14 (21.4)150

12、00/301/30 (3.3)Ning Q, et al. J Hepatol. 2019 Oct;61(4):777-84.治療應(yīng)答因子12周HBsAg水平200 IU/ml預(yù)示了更高的HBsAg清除率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率；12周HBsAg水平1500 IU/ml預(yù)示了較低的HBsAg清除率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，可能應(yīng)停止PEG-IFN治療。OSST研究結(jié)果：PEG-IFN治療應(yīng)答患者關(guān)鍵在于早期免疫控制Yan W, et al. Antivir Ther. 2019 Mar 27. doi: 10.3851/IMP2953.從12至24周的Treg比例下降（%）從12至24周的Tr

13、eg比例下降（%）PEG-IFN應(yīng)答患者早期Treg比例下降更顯著PEG-IFN 無應(yīng)答患者(N=26) PEG-IFN 應(yīng)答患者(N=9)ETV 應(yīng)答患者(N=2) PEG-IFN 應(yīng)答患者(N=9) OSST研究結(jié)果：PEG-IFN治療應(yīng)答患者關(guān)鍵在于早期免疫控制Yan W, et al. Antivir Ther. 2019 Mar 27. doi: 10.3851/IMP2953.PEG-IFN應(yīng)答患者早期NKG2C+ NK細(xì)胞和TLR2+單核細(xì)胞比例顯著升高從0至12周的NKG2C+ NK細(xì)胞比例上升（%）12周TLR2+單核細(xì)胞比例（%）PEG-IFN 無應(yīng)答患者(N=20) PE

14、G-IFN 無應(yīng)答患者(N=20) PEG-IFN 應(yīng)答患者(N=7) PEG-IFN 應(yīng)答患者(N=7) OSST研究結(jié)論對(duì)于經(jīng)ETV治療獲得長期病毒學(xué)抑制的患者，轉(zhuǎn)換為PEG-IFN方案有限療程治療可以顯著提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率。ETV應(yīng)答與PEG-IFN應(yīng)答在免疫調(diào)控方面存在明顯差異， PEG-IFN治療應(yīng)答的關(guān)鍵在于早期免疫控制。12周時(shí)，HBsAg水平200 IU/ml預(yù)示了更高的HBsAg清除率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率；HBsAg水平1500 IU/ml預(yù)示了較低的HBsAg清除率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，可能應(yīng)停止PEG-IFN治療。Ning Q, et a

15、l. J Hepatol. 2019 Oct;61(4):777-84. Yan W, et al. Antivir Ther. 2019 Mar 27. doi: 10.3851/IMP2953.NEW SWITCH研究研究設(shè)計(jì)研究目的：評(píng)價(jià)NAs經(jīng)治的HBeAg陽性CHB患者應(yīng)用PEG-IFN治療的HBsAg消失率0 12 48 96 144 時(shí)間 （周）PEG-IFN 180gPEG-IFN 180g隨訪隨訪NANA隨機(jī)比例 = 1:1HBeAg陽性的CHB患者，前期NAs治療1-3年、獲得部分應(yīng)答（定義為HBV DNA200IU/mL且HBeAg消失）（N=300）NEW SWITCH

16、研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放性研究2019 EASL O116.PEG-IFN序貫治療48周應(yīng)答情況 HBsAg1000IU/mLHBsAg100IU/mLHBsAg10IU/mLHBsAg消失HBsAg血清轉(zhuǎn)換91.7%的患者持續(xù)HBV DNA抑制、59.1%的患者ALT正常Ren H, et al. 2019 AASLD Abstract LB-10.qHBsAg可以預(yù)測(cè)HBsAg清除率2019 EASL O116.聯(lián)合應(yīng)用基線時(shí)和治療中qHBsAg水平的預(yù)測(cè)價(jià)值分析表明，基線時(shí)qHBsAg1500 IU/mL且第24周時(shí)qHBsAg200 IU/mL的患者應(yīng)答率最高（PPV：51.35%

17、），而基線時(shí)qHBsAg1500 IU/mL且第24周時(shí)qHBsAg200 IU/mL的患者應(yīng)答率最低（NPV：100%）。基線qHBsAg1500 IU/mL1500 IU/mLP0.0001第24周qHBsAgP0.0001200 IU/mL200 IU/mLHBsAg清除率 (%)結(jié)論采用NA加用或序貫PEG-IFN方案，在有限療程內(nèi)可以顯著提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率。NAs應(yīng)答與PEG-IFN應(yīng)答在免疫調(diào)控機(jī)制方面存在明顯差異，PEG-IFN治療應(yīng)答的關(guān)鍵在于實(shí)現(xiàn)免疫控制?；€和療程中的HBsAg水平，對(duì)于HBsAg清除率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率具有良好的預(yù)測(cè)作用。大

18、 綱抗病毒治療的局限性及長期治療面臨的問題NAs經(jīng)治患者聯(lián)合/序貫PEG-IFN治療方案的探討國內(nèi)外指南的相關(guān)推薦NAs：核苷（酸）類似物2019年中國干擾素治療慢性乙肝專家建議關(guān)于IFN治療過程中根據(jù)RGT原則聯(lián)合治療：Mobin Wan, Xinhua Wen. Chin J Infacet Dis. 2019. vol28. No.4HBeAg(+)患者- 經(jīng)PEG-IFN治療24周時(shí)，如HBeAg效價(jià)100 PEIU/mL或HBsAg定量20000 IU/mL，且HBV DNA5.0 lg拷貝/mL，建議聯(lián)合NAs治療HBeAg(-)患者- 經(jīng)PEG-IFN治療24周時(shí)，如HBsAg定

19、量下降1 lg IU/mL，建議聯(lián)合NAs治療經(jīng)聯(lián)合治療24周后，根據(jù)患者HBeAg或HBsAg水平的動(dòng)態(tài)變化，決定是繼續(xù)聯(lián)合治療，還是改用某一種單藥繼續(xù)治療中國專家對(duì)于NA經(jīng)治慢性乙肝患者聯(lián)合/序貫PEG-IFN治療的理念和臨床經(jīng)驗(yàn)正在逐步影響國際學(xué)術(shù)界virtualpressoffice.easl.eu/three-new-studies-help-clarify-optimal-use-of-combination-therapy-in-chronic-hepatitis-b-patients/London，12 April 20193項(xiàng)最新研究有助于闡明如何在慢性乙肝患者中優(yōu)化核苷（酸）類似物/PEG-IFN聯(lián)合治療