meta分析原理和步驟課件

1、(最新整理)meta分析原理和步驟2021/7/261Meta analysis原理和實(shí)施步驟陳澤鑫浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨床流行病與生物統(tǒng)計(jì)研究室2021/7/262樣本與總體 研究總體離不開研究它的個(gè)體但在許多實(shí)際問題中，不可能對所有個(gè)體逐一進(jìn)行研究，而只能從總體中抽取一部分個(gè)體進(jìn)行觀察（或試驗(yàn)），根據(jù)對這部分個(gè)體的觀察結(jié)果來推斷總體的分布情況樣本總體推斷2021/7/263樣本與總體統(tǒng)計(jì)學(xué)用抽樣分布的理論來描述樣本統(tǒng)計(jì)量的變化規(guī)律單一樣本推斷總體存在不足： 存在抽樣誤差，并且抽樣誤差的大小與樣本量的大小有關(guān)。為了減小抽樣誤差，需要足夠的樣本量 樣本推斷總體存在抽樣誤差足夠的樣本量減小

2、誤差2021/7/264 從一個(gè)均數(shù)為1.5，標(biāo)準(zhǔn)差為0.7的正態(tài)總體中進(jìn)行隨機(jī)抽樣，樣本量分別為20，50，100，200，300，500，1000，不同的樣本量均進(jìn)行20次抽樣，共得到140個(gè)樣本。 分別計(jì)算每個(gè)樣本的均數(shù)，標(biāo)準(zhǔn)差和標(biāo)準(zhǔn)誤。 以樣本的均數(shù)為橫坐標(biāo)，以樣本量為縱坐標(biāo)作散點(diǎn)圖2021/7/265由于抽樣過程存在抽樣誤差，樣本量較大時(shí)抽樣誤差較小。所以從圖中可以看出所有的點(diǎn)以樣本量較大時(shí)的均數(shù)為軸，左右是基本對稱的。2021/7/266用方差分析的方法對不同的樣本所對應(yīng)的總體均數(shù)是否相等進(jìn)行檢驗(yàn)，方差分析的結(jié)果為F=0.862,P=0.878。 說明140個(gè)樣本對應(yīng)的總體均數(shù)是相

3、同的。用這140個(gè)樣本的信息來估計(jì)總體的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，=1.501,=0.699。這樣做的結(jié)果是提高了估計(jì)的精度。2021/7/267理想狀態(tài)我們把不同作者對相同問題進(jìn)行的研究可以看作從同一總體中進(jìn)行抽樣得到的一個(gè)隨機(jī)樣本，如果他們都是按照相同的設(shè)計(jì)得到的研究結(jié)果，并且我們可以找到每一項(xiàng)研究的結(jié)果，這樣就可以根據(jù)上面的原理得到一個(gè)更為可靠的結(jié)果。2021/7/268實(shí)際情況 不同作者： 所使用的設(shè)計(jì)方案會有一定的差別 選擇的實(shí)驗(yàn)對象有所不同 樣本量差異 因此實(shí)際能夠得到的資料可能是不完整的，甚至是有 偏性的，如陽性結(jié)果的文章，以及和目前大家普遍能 夠接受的觀點(diǎn)一致的文章可能更容易發(fā)表在專業(yè)雜志

4、上。 2021/7/269Meta 分析Meta(after, more comprehensive,secondary)希臘詞定義 以綜合研究結(jié)果為目的，通過查閱文獻(xiàn)收集與某一特定問題相關(guān)的多個(gè)研究并對這些研究的結(jié)果所進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)分析優(yōu)點(diǎn) 幾個(gè)、甚至上百個(gè)研究者在不同地區(qū)進(jìn)行研究并發(fā)表研究結(jié)果進(jìn)行整合后所得到的綜合結(jié)果（證據(jù)）更有說服力2021/7/2610Meta分析的意義海量信息需要整合避免“只見樹木不見森林”克服傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的缺陷連接新舊知識的橋梁2021/7/2611傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的缺陷主觀綜合缺乏共同遵守的原則和步驟注重統(tǒng)計(jì)學(xué)是否“有意義”等價(jià)對待每篇文獻(xiàn)，無權(quán)重定性而非定量2021/

5、7/2612Meta分析的功能定量綜合提供系統(tǒng)的、可重復(fù)的、客觀的綜合方法通過對同一主題多個(gè)小樣本研究結(jié)果的綜合，提高原結(jié)果的統(tǒng)計(jì)效能，解決研究結(jié)果的不一致性，改善效應(yīng)估計(jì)值回答原各研究未提出的問題2021/7/2613Meta分析原理固定效應(yīng)模型（fixed effect model）假設(shè)各個(gè)研究之間只有一個(gè)真效應(yīng)值（true effect size），研究直接觀測到的效應(yīng)值的差別來源于抽樣誤差（正態(tài)分布）隨機(jī)效應(yīng)模型（random-effect model）假設(shè)各個(gè)研究間（如不同國家，不同種族等），的真效應(yīng)值是相互不同的，且各個(gè)研究的值服從正態(tài)分布，因此最后觀測值的差別既包括真效應(yīng)值的隨機(jī)

6、誤差也包括抽樣誤差（正態(tài)分布）。2021/7/2614固定效應(yīng)模型圓形代表各個(gè)研究的真效應(yīng)值方形代表各個(gè)研究的實(shí)際觀測值代表抽樣誤差真效應(yīng)值相同觀測值的差異僅來源于抽樣誤差2021/7/2615 抽樣誤差符合正態(tài)分布根據(jù)此分布特征，可以根據(jù)各個(gè)研究的值估計(jì)真效應(yīng)值（類似于通過樣本的效應(yīng)值來推斷總體的效應(yīng)值）2021/7/2616估計(jì)真效應(yīng)值的方法考慮到各個(gè)研究間抽樣誤差大小不同，因此對每個(gè)研究需要根據(jù)誤差大小進(jìn)行加權(quán)。權(quán)重為： VYi為每個(gè)研究內(nèi)部的方差因此所有研究加權(quán)均數(shù)為 Yi為研究的觀測值2021/7/2617估計(jì)的總效應(yīng)均數(shù)的方差為：（估計(jì)均數(shù)的權(quán)重等于方差的倒數(shù)）從而得到總效應(yīng)值均數(shù)

7、標(biāo)準(zhǔn)差：得到均數(shù)估計(jì)的95%置信區(qū)間：2021/7/2618隨機(jī)效應(yīng)模型各個(gè)研究的真效應(yīng)值不是同一的，而是服從正態(tài)分布的2021/7/2619各個(gè)研究觀測值的差別包括真效應(yīng)值的誤差（）和抽樣誤差（） 為各研究真效應(yīng)值的平均值2021/7/2620估計(jì)真效應(yīng)值的方法估計(jì)方法和固定效應(yīng)模型一樣，區(qū)別在與隨機(jī)效應(yīng)模型需要考慮到真效應(yīng)值之間的差異，即各個(gè)研究之間的方差各個(gè)研究的權(quán)重： 其中2表示各個(gè)研究之間的方差從而加權(quán)以后的平均值為2021/7/2621估計(jì)的總效應(yīng)均數(shù)的方差為從而得到總效應(yīng)值均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差：得到均數(shù)估計(jì)的95%置信區(qū)間：2021/7/2622估計(jì)2的方法 （類似于樣本均數(shù)求方差的過程）

8、加權(quán)離均差平方和（weighted sum of squares，WSS）（此部分為總的變異度）因此隨機(jī)效應(yīng)部分應(yīng)該是加權(quán)總和減掉預(yù)期的離均差平方和，即超額變異（excess variance）預(yù)期的總變異的假設(shè)是各個(gè)研究真效應(yīng)值相同，即其預(yù)期變異度為其自由度2021/7/2623因此，超額變異=觀測WSS-預(yù)期WSS=Q-df但是此時(shí)的超額變異是標(biāo)準(zhǔn)化后的總和，不依賴真效應(yīng)的度量，且隨著研究數(shù)量的增加和增加，因此需做轉(zhuǎn)換，以原始的效應(yīng)值度量衡量，并做平均，因此除以數(shù)量C。2021/7/2624結(jié)果均用森林圖表示2021/7/2625固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型的比較固定模型隨機(jī)效應(yīng)模型真效應(yīng)值

9、各個(gè)研究的值均相同各個(gè)研究正態(tài)分布的平均值權(quán)重樣本量小的一般權(quán)重較小，而樣本量大的權(quán)重較大樣本量小的研究權(quán)重不會過分小，而樣本量大的研究權(quán)重也不會過分大置信區(qū)間比隨機(jī)模型窄比固定模型寬2021/7/2626兩種模型的選擇模型的選擇應(yīng)該根據(jù)各個(gè)研究本身的分布特點(diǎn)選擇。一般醫(yī)學(xué)研究中根據(jù)發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，隨機(jī)效應(yīng)模型比較適合。但是，如果只是因?yàn)楫愘|(zhì)性檢驗(yàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，就從固定模型轉(zhuǎn)為隨機(jī)效應(yīng)模型，這種做法是錯(cuò)誤的，不推薦。如果固定效應(yīng)模型下，異質(zhì)性較大，首先應(yīng)考慮是否有異常研究納入，通過敏感性分析進(jìn)行排除，或者做亞組分析，若異質(zhì)性仍較大，考慮是否因?yàn)楸旧磉x擇固定效應(yīng)模型不合適，嘗試選擇隨機(jī)效應(yīng)

10、模型2021/7/2627Meta分析實(shí)施步驟 一、選題和立題形成問題：1.相關(guān)性研究（病因?qū)W和危險(xiǎn)因素）;2.干預(yù)措施的評價(jià); 3.診斷方法評價(jià);4.預(yù)后估計(jì);5.病人費(fèi)用和效益分析等。合理選擇對象：應(yīng)對要解決的問題進(jìn)行精確描述,包括人群類型(疾病確切分型、分期) 、治療手段或暴露因素的種類、預(yù)期結(jié)果等,合理選擇進(jìn)行評價(jià)的指標(biāo) 。合理選擇指標(biāo)：指標(biāo)的選擇直接影響文獻(xiàn)檢索的準(zhǔn)確性和敏感性，關(guān)系到制定檢索策略。制定納入排除標(biāo)準(zhǔn)。 2021/7/2628 二、文獻(xiàn)檢索 檢索策略的制定pubmed中Mesh聯(lián)合free word檢索。 文獻(xiàn)檢索國內(nèi)的有維普全文VIP，CNKI，萬方數(shù)據(jù)庫，外文的有p

11、ubmed ,SD，OVID等。 文獻(xiàn)管理使用endnote，noteexpress等文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行檢索和管理文獻(xiàn) 文獻(xiàn)檢索方法：pubmed檢索、google學(xué)術(shù)檢索、若網(wǎng)上無法獲取全文考慮給作者發(fā)email2021/7/2629文獻(xiàn)篩選摘要全文閱讀閱讀過程中參考文獻(xiàn)中的文章重新搜索是否有最新文獻(xiàn)2021/7/2630三、文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)評價(jià)內(nèi)容該研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否明確,包括研究人群、治療手段和結(jié)果判定方法; 試驗(yàn)對象是否隨機(jī)分組; 病人的隨訪率是否理想及每組病人是否經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析; 受試對象、研究人員及其它研究參與者是否在研究過程中實(shí)行“盲法”; 各組病人的年齡、性別、職業(yè)等是否相似; 除進(jìn)

12、行研究的治療手段不同外,其它的治療是否一致; 治療作用大小; 治療效果的評價(jià)是否準(zhǔn)確; 試驗(yàn)結(jié)果是否適用于當(dāng)?shù)氐娜巳?種族差異是否影響試驗(yàn)結(jié)果; 是否描述了所有重要的治療結(jié)果; 2021/7/2631四、提取數(shù)據(jù)文獻(xiàn)作者、年代、來源、研究設(shè)計(jì)特征（設(shè)計(jì)方法、組別、盲法等）研究對象特征（地域、樣本量等）干預(yù)特征（干預(yù)方法、是否盲法、劑量等）評價(jià)指標(biāo)（儀器、指標(biāo)、持續(xù)時(shí)間等）質(zhì)量等2021/7/2632研究者應(yīng)設(shè)計(jì)一個(gè)適合本研究的數(shù)據(jù)收集表格。表格中應(yīng)包括分組情況、每組樣本數(shù)和研究效應(yīng)的測量指標(biāo)。根據(jù)研究目的不同，測量指標(biāo)可以是率差、比數(shù)(odds) 、相對危險(xiǎn)度( relative risk ,

13、包括RR 和OR) 。各研究間作用測量指標(biāo)不一致,需轉(zhuǎn)化為統(tǒng)一指標(biāo)。 2021/7/2633五、分析資料和報(bào)告結(jié)果計(jì)算各研究的效應(yīng)值、方差和權(quán)重 對各研究結(jié)果的效應(yīng)值進(jìn)行齊性檢驗(yàn) 計(jì)算合并的效應(yīng)值 固定效應(yīng)模型的合并效應(yīng)值 隨機(jī)效應(yīng)模型合并的效應(yīng)值繪制各研究的效應(yīng)值和置信區(qū)間 森林圖 (Forest Plot)2021/7/2634異質(zhì)性檢驗(yàn)異質(zhì)性種類臨床異質(zhì)性觀察對象年齡，性別，人種，疾病程度，病程長短干預(yù)措施劑量，給藥途徑，療程結(jié)果測量指標(biāo)量度，測量時(shí)間，測量方法2021/7/2635異質(zhì)性檢驗(yàn)的方法I2：異質(zhì)性的定量分析I2值從0%至100%，0%時(shí)無異質(zhì)性，I2值越大，異質(zhì)性越大；一般

14、說來，用I2=25%，或50%，或75%將異質(zhì)性劃分為低，中，高；小于70可接受，超過70則建議分開描述，不能合并。I2描述了去除抽樣誤差（機(jī)遇）后的異質(zhì)性。異質(zhì)性小只說明各個(gè)研究間研究方法、納入標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施方案等沒有大的差別 2021/7/2636存在異質(zhì)性可采取的措施：得到每個(gè)研究的原始數(shù)據(jù)，并可對每個(gè)研究可以采用統(tǒng)一的多元回歸模型進(jìn)行分析，避免由于模型不一致導(dǎo)致的異質(zhì)性亞組分析。敏感性分析。在排除可能是異常結(jié)果的研究后，重新進(jìn)行Meta分析，與未排除異常結(jié)果研究的Meta分析結(jié)果進(jìn)行比較，探討被去除的研究對合并效應(yīng)的影響程度。選用Meta回歸以及混合模型進(jìn)行分析若異質(zhì)性過于明顯，則應(yīng)放棄進(jìn)

15、行Meta分析，只對結(jié)果進(jìn)行一般性的統(tǒng)計(jì)描述。2021/7/2637Meta回歸Meta回歸分析采用回歸分析的方法探討某些實(shí)驗(yàn)或病例特征等協(xié)變量對Meta分析中合并效應(yīng)的影響以試圖明確各研究問異質(zhì)性的來源。探討協(xié)變量對合并效應(yīng)的影響。納入Meta回歸分析中的協(xié)變量是研究或試驗(yàn)水平的一些特征：如研究設(shè)計(jì)、干預(yù)量、給藥途徑、療程、患者的性別、年齡、研究樣本量；也可以是單個(gè)研究內(nèi)所包含病例的綜合特征，如患者的平均年齡、平均身高等。但是不能將單個(gè)患者的身高、體重等指標(biāo)作為Meta回歸分析的協(xié)變量2021/7/2638偏倚的識別與處理 偏性的估計(jì) 漏斗圖（Funnel Plot）是以每個(gè)研究的效應(yīng)值為橫坐標(biāo)，以每個(gè)研究的樣本量或效應(yīng)值方差的倒數(shù)為縱坐標(biāo)做成的散點(diǎn)圖。對處理效應(yīng)的估計(jì)，其準(zhǔn)確性是隨樣本含量的增加而增加，小樣本研究的效應(yīng)估計(jì)值分布于圖的底部，其分布范圍較寬；大樣本研究的效應(yīng)估計(jì)值分布范圍較窄，當(dāng)沒有發(fā)表偏倚時(shí)，其圖形呈對稱的倒漏斗狀，故稱之為“漏斗圖” 2021/7/2639六、結(jié)果評價(jià)和解釋 結(jié)果的解釋Meta分析結(jié)果除了要考慮是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，還應(yīng)結(jié)合專業(yè)知識判斷結(jié)果有無臨床意義。若結(jié)果僅有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但合并效應(yīng)量小于最小的有臨床意義的差值時(shí)，結(jié)果不可?。蝗艉喜⑿?yīng)量有臨床意義，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，不能定