高血壓與動脈粥樣硬化課件

1、高血壓與動脈粥樣硬化 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院教育部和衛(wèi)生部心血管重構(gòu)和功能研究實驗室張 運心血管疾?。喝蛐粤餍胁∵M入本世紀(jì)以來，心血管疾病已成為我國的第一位殺手2019年我國271.6萬人死于心血管疾病，占疾病死亡總?cè)藬?shù)的34%，平均每11.6秒死亡1人，這一死亡速度是美國人的3倍（每34秒死亡1人），相當(dāng)于每10天發(fā)生一次汶川大地震！我國2019年衛(wèi)生總費用為5684億元，2019年上升到10966億元，5年內(nèi)翻了一番武陽豐等，中華流行病學(xué)雜志 2019年10月第25卷第10期北京石景山區(qū)1198名農(nóng)村居民（43-73歲）：橫斷面調(diào)查和頸動脈超聲理想血壓1期高血壓2期高血壓3期高血壓OR值11.

2、72.32.111.61.73.9不同血壓類型人群檢出斑塊的危險性比較高血壓患者動脈粥樣硬化發(fā)生率更高Prevention and Control (2019) 1:315PBDAY研究 (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study) 全球15個國家的18個臨床中心 1277名因外傷死亡的人群（年齡15-34歲）P0.001P0.001P0.0010102030405060胸主動脈腹主動脈右冠狀動脈高血壓血壓正常發(fā)生動脈粥樣硬化的百分比394954即使年輕高血壓患者，AS發(fā)生率已高達約50%Libby P. Ci

3、rculation. 2019;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 2019;340:115-126.單核細胞LDL-C黏附分子巨噬細胞泡沫細胞氧化的LDL-C斑塊破裂CRP動脈粥樣硬化的病理機制 內(nèi)皮功能受損是啟動因子 LDL-C是罪魁禍?zhǔn)?炎癥反應(yīng)貫穿全程高血壓(+)高血壓患者的冠心病風(fēng)險高血壓與血管壁細胞力學(xué)的關(guān)系力學(xué)改變 剪切力 環(huán)周張力 靜水壓 靜水壓 血液對單位面積血管壁的側(cè)壓力（血壓） VEC形態(tài)變長及不規(guī)則 抑制NO、PGI2的生成 ET分泌功能增加 ACE活性增加 促進細胞增殖，過高促進凋亡（180mmHg） tPA mRNA表達下降 單核細

4、胞LDL穿透性巨噬細胞內(nèi)皮依賴的血管舒張性內(nèi)皮通透性oxLDL脂蛋白與血管壁的接觸時間高血壓加劇動脈粥樣硬化發(fā)生急性心肌梗死的冠脈狹窄程度70 直徑狹窄百分比（ % ）Data from 4 studies. Smith. Circulation. 2019;93:2205-2211.患者百分比 %急性心梗前的冠脈狹窄程度 (n=195)Pathogenesis of ACSTCFAPlaque ruptureThin fibrous capPlaque erosionThin-Cap FibroAtheromaTCFAThin fibrous capFibroatheromaTCFADete

5、rminants of Plaque RuptureMorphology of TCFAActive inflammationHemodynamic triggers易損斑塊動物模型的建立和發(fā)展 模型 190只雄性新西蘭兔隨機分為A組（球囊損傷腹主動脈內(nèi)皮+ 1%CH飼料喂養(yǎng)）80只和 B組（1%CH喂養(yǎng)）10只球囊損傷腹主動脈內(nèi)皮8周后，將A組分為p53（A1組）和LacZ（A2組）轉(zhuǎn)染組各40只在A1和A2組，經(jīng)導(dǎo)管分別向腹主動脈斑塊部位各注入10l Ad5-p53重組載體和10lAd5-LacZ載體對A1、A2和B組給予蝰蛇毒和組胺進行藥物觸發(fā)Chen WQ, et al. Am J P

6、hysiol Heart Circ Physiol, 2019, 293:2836-2844 基因轉(zhuǎn)染部位斑塊破裂率P0.01Chen WQ, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2019, 293:2836-2844斑塊破裂和血栓形成易損斑塊動物模型的建立和發(fā)展模型 240只新西蘭兔隨機分為A 組17只、B組16只和C組7只球囊損傷主動脈后，給予 1% CH飼料喂養(yǎng)10周，后以正常飼料喂養(yǎng)6周在血管內(nèi)超聲引導(dǎo)下，將 50l包含 p53 或 lac Z腺病毒懸浮液由腹主動脈外膜分別注入A和B組的最大斑塊中兩周后，A、B兩組應(yīng)用蝰蛇毒和組胺進行藥物觸發(fā)

7、Zhang L, et al. J Cell Mol Med, in press血管內(nèi)超聲引導(dǎo)的斑塊內(nèi)注射易損斑塊動物模型的改進斑塊內(nèi)基因注射技術(shù)創(chuàng)傷較小轉(zhuǎn)染病毒劑量易于控制轉(zhuǎn)染效率和靶向性提高適于進行藥物干預(yù)的慢性動物實驗有助于闡明p53基因致斑塊易損的機制 基因轉(zhuǎn)染部位斑塊破裂的發(fā)生率P0.05Zhang L, et al. J Cell Mol Med, in press基因轉(zhuǎn)染部位的斑塊破裂易損斑塊動物模型的建立和發(fā)展模型 356只新西蘭兔高脂喂養(yǎng)1周后，球囊損傷腹主動脈。繼續(xù)高脂喂養(yǎng)9周后，改普通飲食8周應(yīng)用血管內(nèi)超聲，選擇3個厚度相似的斑塊，第一個注入CH或RBC，第二個注入生理鹽

8、水，第三個作為空白對照將兔子隨機分為4個組，每組選一個斑塊在IVUS引導(dǎo)下分別注入CH50L、CH100l、自體紅細胞50L和自體紅細胞100LLin HL, et al. J Mol Cell Cardiol, 2019, 43:272-280斑塊內(nèi)出血的造模過程Lin HL, et al. J Mol Cell Cardiol, 2019, 43:272-280斑塊破裂的發(fā)生率與空白斑塊比較 * P0.05*Lin HL, et al. J Mol Cell Cardiol, 2019, 43:272-280易損斑塊動物模型的建立和發(fā)展模型 4108只雄性Apo E小鼠，隨機分為應(yīng)激組、L

9、PS組、應(yīng)激/LPS組和對照組所有小鼠給予高脂飲食和頸動脈套管手術(shù)4周后，LPS組和應(yīng)激/LPS組腹腔內(nèi)注射LPS共8周（每周兩次，每次 1 mg/kg）手術(shù)8周后，應(yīng)激和應(yīng)激/LPS組給予足底電擊和噪音刺激4周（每天1小時）Atherosclerosis, 2019, 197:67-71;Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2009Vulnerable Plaques in ApoE-/- Mice Plaque Rupture in ApoE-/- Mice小鼠斑塊自發(fā)性破裂的發(fā)生率*與對照組比較*P0.05Ni M, et al. Atheroscleros

10、is, 2019, 197:67-71應(yīng)邀為英國Heart 撰寫綜述易損斑塊分子機制的研究eNOS基因調(diào)控新機制的研究發(fā)現(xiàn)eNOS基因的內(nèi)含子4可編碼27NT的miRNA，該miRNA 存在于內(nèi)皮細胞的細胞核內(nèi)，起到調(diào)控eNOS基因表達的作用證實27NT的miRNA是通過eNOS基因的pre-mRNA剪切而產(chǎn)生，并定位了相關(guān)的剪切位點發(fā)現(xiàn)27NT的miRNA誘導(dǎo)eNOS基因甲基化，并通過調(diào)節(jié)eNOS基因啟動子核小體的改變來調(diào)控eNOSPNAS,2019; J Biol Chem, 2019; Mol Biol Cell, 2019易損斑塊分子機制的研究發(fā)現(xiàn)人主動脈平滑肌細胞P4H(I)啟動子的

11、TNF-反應(yīng)元件，證實NonO蛋白結(jié)合在此部位應(yīng)用特異性的SiRNA沉默NonO蛋白，TNF-介導(dǎo)的抑制P4H(1)的作用減弱了70%，這一作用可能通過ASK1-JNK通路所介導(dǎo)在國際上首次揭示了炎癥抑制細胞外基質(zhì)合成的新的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Zhang C, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019,27:1760-1767易損斑塊分子機制的研究Zhang C, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019,27:1760-1767 炎癥抑制斑塊膠原合成的分子機制ATVB“在本期的ATVB，張澄等人研究了TNF-

12、對于P4H表達的抑制作用，發(fā)現(xiàn)了一個JNK通路抑制細胞外基質(zhì)合成的新機制。通過抑制血管壁ASK1-JNK-NonO通路激活尤其是通過NonO蛋白的抑制，有可能增加斑塊的穩(wěn)定性和減少致命性心血管事件的發(fā)生率。這種方法是否可特異地改善心血管患者的預(yù)后且無不利的副作用，目前尚不明了，但張澄等人的研究提供了一個值得嘗試的新靶標(biāo)” 血管重構(gòu)分子機制的研究血管正性重構(gòu)是斑塊破裂的危險因素，血管外膜成纖維細胞在血管重構(gòu)中起核心作用在國際上首次報道Smad, MAPK 和整聯(lián)蛋白信號通路的交互作用是血管外膜成纖維細胞發(fā)揮生物活性的主要機制轉(zhuǎn)換生長因子TGF-1可增強血管外膜成纖維細胞的生物學(xué)功能，而特異性生長

13、抑制同源基因（Gax）可通過抑制上述信號轉(zhuǎn)到通路的交互作用而抑制血管外膜成纖維細胞的功能Liu P, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019,28(4):725-731不同剪切力對MMP-9 mRNA表達的影響Sun HW, et al. BBRC, 2019, 353:152-158頸動脈斑塊與缺血性腦卒中頸動脈斑塊與缺血性腦卒中頸動脈斑塊與缺血性腦卒中 Ding SF, et al. Am J Med Sci. 2019,336(1):27-31“動脈粥樣硬化斑塊中的巨嗜細胞、T淋巴細胞、激活的內(nèi)皮細胞和增生型平滑肌細胞可產(chǎn)生和分泌某些分子，可

14、用于頸斑塊不穩(wěn)定和破裂的生物標(biāo)記物，如CRP、MMP、TIMP、sCD40L、ox-LDL、Lp-PLA2、 sPLA2、 MPO、MCP-1等” 69，70基于頸動脈斑塊形態(tài)的介入治療推薦意見：1.在介入治療之前，所有患者均應(yīng)進行頸動脈斑塊形態(tài)學(xué)的評價B；2. 應(yīng)采用可靠的影像學(xué)技術(shù)或生物標(biāo)記物檢出介入治療前后具有栓塞危險的斑塊C頸動脈斑塊三維應(yīng)變與腦卒中易損斑塊檢測方法的研究通過斑塊三維超聲影像學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊在心動周期中的體積壓縮比可獨立預(yù)測缺血性腦卒中，預(yù)測價值大于傳統(tǒng)的臨床危險因素和斑塊影像學(xué)的其他指標(biāo)這一研究為研究頸動脈斑塊的彈性力學(xué)和檢出缺血性腦卒中高?；颊咛峁┝藷o創(chuàng)性的

15、新方法 頸動脈斑塊三維應(yīng)變斑塊三維顯像斑塊收縮和舒張期體積 Zhang PF, et al. J Hypertens, 2009;27:348-356頸動脈斑塊三維應(yīng)變與腦卒中Zhang PF, et al. J Hypertens, 2009;27:348-356 頸動脈斑塊三維應(yīng)變與腦卒中該研究打開了一個使我們不僅只觀察動脈粥樣硬化斑塊大小和形態(tài)，而且可觀察斑塊力學(xué)的新窗口，這一令人感興趣的新技術(shù)具有發(fā)展前途，值得深入研究 易損斑塊數(shù)學(xué)模型的建立Su HJ, et al. Sci China Series G. 2019, 47(7):452-462Su HJ, et al. Sci Ch

16、ina Series G. 2019, 51(7):867-872基 本 方 程IVUS徑向彈性圖的研究斑塊肩部應(yīng)變漸變斑塊肩部應(yīng)變劇變動脈彈性圖的研究判斷纖維脂質(zhì)斑塊的特異性和敏感性與斑塊內(nèi)巨噬細胞含量的相關(guān)性三維血管內(nèi)超聲彈性圖技術(shù)的建立 Plaque Rupture Predictors in Rabbits (Logistic Regression) Predictors OR PEI 7.056 0.003PA（mm2） 1.942 0.032hsCRP(ng/mL) 1.025 0.006AIIc%（dB） 0.856 0.002Chen WQ, et al. Am J Physi

17、ol Heart Circ Physiol, 2019, 293:2836-2844 Multivariate Logistic Regression Analysis Factors SE p OR 95%CI for OR IMT (mm) 0.017 0.007 0.01 1.017 1.004 1.030 Vmax (m/s) 0.005 0.002 0.008 1.005 1.001 1.009 Plaque Rupture Predictors in MiceNi M, et al. Atherosclerosis, 2019, 197:67-71Predictors ORP 95

18、%CI IMT (mm) 9.500 0.0291.25671.861 hs-CRP(mg/L) 2.9160.0391.0578.045 RI0.0100.0120.0000.364 Plaque Rupture Predictors in Patients (Logistic Regression) Chen WQ, et al. Am J Cardiol, 2019,100:1341-1346冠脈炎癥和凝血因子濃度梯度的研究在91例因胸痛進行冠脈造影的患者進行了體循環(huán)和冠狀循環(huán)炎癥和凝血因子濃度梯度的測定應(yīng)用冠脈血栓抽吸導(dǎo)管，在冠脈近端和遠端獲取血液標(biāo)本，在國內(nèi)首次建立了測量斑塊上下游之

19、間MPO、hsCRP、MPO、sE-選擇素、IL-18、IL-10、sCD40L、TF、TFPI等因子濃度梯度的方法學(xué)易損斑塊破裂預(yù)測的研究Wang Y, et al. Clin Cardiol, 2019,30:86-91體循環(huán)和冠狀循環(huán)TF濃度梯度比較P0.05 P0.05 Wang Y, et al. Clin Cardiol, 2019,30:86-91易損斑塊治療方法的研究 在兔易損斑塊的動物模型中，對比了單核細胞趨化蛋白MCP-1基因缺失體pIRES-EGFP-7ND、大劑量辛伐他汀、強力霉素、雷帕霉素和通心絡(luò)穩(wěn)定斑塊的療效和機制pIRES-EGFP-7ND可顯著抑制單核細胞趨化聚

20、集功能，降低斑塊內(nèi)巨噬細胞的數(shù)量，增加膠原及平滑肌細胞的含量，減低易損指數(shù)，在不影響血脂水平的前提下增強斑塊的穩(wěn)定性Zhong L, et al. J Cell Mol Med, 2019, 12（6A）2362-2371易損指數(shù)的比較*P0.01*Zhong L, et al. J Cell Mol Med, 2019, 12（6A）2362-2371易損斑塊治療方法的研究Hum Gene Ther, 2019;19: 287-299 在ApoE-/-小鼠易損斑塊的動物模型中，對比了TLR4小分子干擾腺病毒和阿托伐他汀兩種方法穩(wěn)定斑塊的療效和機制兩者均可降低斑塊的易損性，但基因治療效果優(yōu)于藥

21、物治療，這是由于TLR4小分子干擾腺病毒更顯著地抑制了斑塊的炎癥反應(yīng)易損斑塊治療方法的研究 與安慰劑組比較*P0.05,與空載體組比較P0.05,與阿托伐他汀組比較#P0.05*易損指數(shù)的比較易損斑塊治療方法的研究 自行合成了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2的大鼠腺病毒載體，應(yīng)用于兔易損斑塊的動物模型發(fā)現(xiàn)這一載體可顯著抑制MCP-1和LOX-1基因和蛋白的表達，抑制早期斑塊的發(fā)展，減低晚期斑塊的破裂率，提示血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2可能成為今后AS治療的新靶點易損斑塊治療方法的研究 Dong B, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019, 28:1270-1276 Plaque stability scoreC ACE-2