阿爾茨海默病與小膠質(zhì)細(xì)胞課件

1、2004年6月5日，美國(guó)前總統(tǒng)羅納德里根結(jié)束了與阿爾茨海默病長(zhǎng)達(dá)10年的斗爭(zhēng)，與世長(zhǎng)辭，這個(gè)消息讓全世界再次將目光聚焦于阿爾茨海默病這個(gè)嚴(yán)重威脅人類健康的殺手。目前，全世界有數(shù)千萬(wàn)的人正在遭受著阿爾茨海默病的折磨。我國(guó)阿爾茨海默病患病人數(shù)已超過(guò)500萬(wàn)，占全世界所有患病人數(shù)的1/4。而且，隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程的加快，這個(gè)數(shù)字將更為龐大阿爾茨海默病將成為21世紀(jì)威脅人類的最嚴(yán)重疾病之一。阿爾茨海默病和小膠質(zhì)細(xì)胞組員：王沖 張琳珂 杜佳禮 許金翔 阿爾茨海默病(Alzheimers disease ，AD)是一種進(jìn)行性的腦內(nèi)神經(jīng)元退變性疾病。臨床上主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的記憶減退和認(rèn)知障礙。病理上主要

2、表現(xiàn)為腦內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)(Nerve fibers tangles ，NVT)和老年斑(Senile plaques )的聯(lián)合發(fā)生。我們可以在阿爾茨海默病患者的大腦中發(fā)現(xiàn)衰老的色斑（神經(jīng)細(xì)胞喪失或者蠟狀的沉淀物，學(xué)名為淀粉狀蛋白）。神經(jīng)元纖維結(jié)Alzheimers disease的病因 淀粉樣蛋白沉積激活小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia，MG)引起的炎性反應(yīng)是AD的核心病理機(jī)制。小膠質(zhì)細(xì)胞是AD炎性反應(yīng)中最主要的炎性細(xì)胞，介導(dǎo)并貫穿AD病理發(fā)展全程。小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia，MG） MG是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)的免疫反應(yīng)細(xì)胞。淀粉樣蛋白沉積能激活

3、和趨化MG?；罨腗G一方面能分泌并釋放炎性介質(zhì)和炎性因子，大量致炎性細(xì)胞因子和神經(jīng)元毒性介質(zhì),介導(dǎo)神經(jīng)毒性免疫炎性反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷、死亡；另一方面也能吞噬清除淀粉樣蛋白，減輕了淀粉樣蛋白對(duì)腦組織的損害,具有保護(hù)神經(jīng)元的作用。靜息的MG正常成熟大腦中的MG是靜止的分枝狀細(xì)胞,缺乏吞噬功能，但具有吞飲功能和一定的遷移能力。當(dāng)遇到神經(jīng)元碎屑、血塊、死亡細(xì)胞或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，分枝狀MG可縮回突起，遷移到組織潰變區(qū)，膜受體密度迅速增加，呈現(xiàn)強(qiáng)大的吞噬作用。在腦內(nèi)廣泛而規(guī)律的分布，起到了液體凈化的作用，可清除代謝產(chǎn)物，滅活損傷細(xì)胞釋放的毒性物質(zhì)。 激活的MG對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的傷害作用MG最顯著的特點(diǎn)之一

4、是對(duì)外界環(huán)境刺激非常敏感。在許多微環(huán)境因子發(fā)生變化時(shí), MG可迅速作出反應(yīng),表現(xiàn)為從帶有分支的靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)化為阿米巴狀MG,后者還可進(jìn)一步活化為巨噬細(xì)胞樣MG。同時(shí)，激活的MG出現(xiàn)細(xì)胞增殖、遷移、吞噬，抗原提呈功能的上調(diào)，并伴隨著大量的炎性前體物質(zhì)促炎性因子以及炎性介質(zhì)的產(chǎn)生 ，從而引發(fā)免疫炎性反應(yīng)。AD病人體內(nèi)的MG 腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積能直接激活MG，激活后的MG能分泌和釋放致炎性因子以及一些化學(xué)趨化因子。淀粉樣蛋白沉積MG被激活釋放炎性因子刺激神經(jīng)元加工淀粉樣蛋白淀粉樣蛋白高表達(dá)老年斑 一些致炎性因子可進(jìn)一步刺激和促進(jìn)神經(jīng)元合成和加工淀粉樣前蛋白（APP），導(dǎo)致APP的高表達(dá)，從而促進(jìn)老年斑

5、的形成 。激活的MG釋放炎性因子炎性反應(yīng)不斷增強(qiáng)癡呆癥狀 炎性因子通過(guò)各種途徑激活更多的MG，相應(yīng)有更多的炎性因子從激活的MG中釋放，通過(guò)自身維持、自身級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，在腦內(nèi)形成一個(gè)不斷增強(qiáng)的自身毒性環(huán)路，使炎性反應(yīng)不斷加強(qiáng)，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)癡呆癥狀 。AD發(fā)生老年斑神經(jīng)元纖維結(jié)神經(jīng)元壞死AD病人體內(nèi)的MG AD患者體內(nèi)激活MG的有益作用MG在趨化因子的作用下向炎癥部位遷移，吞噬和清除這些凋亡壞死的細(xì)胞及其碎片，從而有利于盡快結(jié)束炎性反應(yīng)，為神經(jīng)組織的修復(fù)提供一個(gè)良好的環(huán)境。在AD腦內(nèi)，MG除了以上所說(shuō)的清除凋亡壞死的細(xì)胞碎片外，還具有吞噬和清除淀粉樣蛋白沉積的功能。小膠質(zhì)細(xì)胞淀粉樣蛋白沉淀引起MG激活，產(chǎn)生致炎性細(xì)胞因子和神經(jīng)元毒性介質(zhì)，從而誘發(fā)腦內(nèi)炎性反應(yīng)或直接導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷，最終導(dǎo)致阿爾茨海默病的發(fā)生。激活的MG可以吞噬AI3，從而減輕了AI3對(duì)腦組織的損害。 把握好MG的作用點(diǎn)，選