胃癌常用免疫組化指標(biāo)解讀全文

1、胃癌常用免疫組化指標(biāo)解讀全文胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，晚期胃癌五年生存率缺乏10%。胃癌的藥物治療主要包 括化療、分子靶向治療及免疫檢查點(diǎn)抑制劑等。人們常說“對癥下藥”才能“藥到病除”， 那么應(yīng)該如何診斷胃癌并制定針對性治療方案？除規(guī)范詳盡化病理診斷外，免疫組織化學(xué)（Immunohistochemistry, IHC）檢測也尤為重要。今天帶大家一起來了解一下胃癌常用的免疫組化標(biāo)志物。一、胃癌診斷相關(guān)免疫組化標(biāo)志物1、普通型腺癌不同程度表達(dá) CK、CK-L、CK7、CK20、Villin （局部）、CK19、CDX2、CEA （局部）、 HER2；不表達(dá)鱗癌標(biāo)記（如CK-H、P63、TTF

2、-1等）。常出現(xiàn)腸上皮（表達(dá)MUC2、CDX2和CD10等）或小凹上皮（表達(dá)MUCK MUC5AC和 MUC6等）表型特征。特染AB/PAS染色顯示漿內(nèi)AB陽性藍(lán)染的腸型黏液（酸性糖蛋 白）或紫色胃型黏液（中性糖蛋白）。注：低分子量CK （CK-L）：包括CK7、CK20、 CK8、CK18、CK19等，主要存在于單層上皮及腺上皮細(xì)胞，主要用于內(nèi)臟腺上皮腫瘤的診 斷與鑒別診斷。2、腺鱗癌每種成分要求比例25%,該類型癌常與深部浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和較差的預(yù)后有 關(guān)。建議免疫標(biāo)志物：CK5/6 （或加做34BE12、P63、P40） , CK8/18和CK7等。3、癌伴淋巴細(xì)胞間質(zhì)也稱淋巴上皮樣癌或

3、髓樣癌。超過80%的患者與EBV感染有關(guān),多見于男性患者、近端胃或殘胃。其余與微衛(wèi)星不 穩(wěn)定（MSI）有關(guān)（遠(yuǎn)端胃癌、老年患者多見）。腫瘤細(xì)胞示推擠性邊緣，多呈不規(guī)那么片 狀分布，合胞體狀和多角形細(xì)胞伴大量淋巴細(xì)胞浸潤，有時(shí)可見淋巴濾泡，偶見肉芽腫和 破骨樣巨細(xì)胞。淋巴細(xì)胞以CD8+的T細(xì)胞為主，進(jìn)展期可出現(xiàn)較多B淋巴細(xì)胞和漿細(xì) 胞。該亞型胃癌預(yù)后較好于普通型腺癌，復(fù)發(fā)率低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，5年存活率約 77% o4、肝樣腺癌多類似于肝細(xì)胞癌，當(dāng)胃和肝臟同時(shí)出現(xiàn)病灶時(shí)鑒別較困難，Hep Par-K甲 胎蛋白（AFP）、CK19、CDX-2陽性表達(dá)提示胃肝樣腺癌可能。肝樣分化區(qū)癌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)或 胞

4、外可見膽汁或PAS/PAS-D染色陽性嗜伊紅玻璃樣小球。主要與肝細(xì)胞癌相鑒別，肝細(xì) 胞癌常不表達(dá)CK19和CDX2o5、鱗狀細(xì)胞癌不同程度表達(dá)CK-H、P63、TTF-1等。注：高分子量CK （CK-H）：這種抗 體和1、5、10、14細(xì)胞角蛋白反響，表達(dá)于鱗狀上皮、導(dǎo)管上皮和其他復(fù)層上皮。6、胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤其形態(tài)學(xué)上與肺大或小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌非常類似，神經(jīng)元特異性 烯醇化酶（NSE）、突觸囊泡蛋白（Syn）、嗜銘顆粒蛋白A （CgA）、CD56、廣譜細(xì)胞角蛋 白（CKpan）等指標(biāo)陽性可協(xié)助診斷。的胃腺癌可表達(dá)CgA、Syn,但一般CD56 陰性。如無神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分化的特征，不能認(rèn)為是神

5、經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。7、未分化癌彌漫表達(dá)CK、CAM5.2、EMA,少數(shù)Vimentin陽性。當(dāng)需要鑒別胃的未分化 惡性腫瘤時(shí)，建議采用一組抗體如CKpan. CAM5.2、EMA、LCA等，個(gè)別淋巴瘤CK陽 性。8、癌細(xì)胞浸潤脈管CD31、D2-40常呈陽性。9、癌細(xì)胞侵犯神經(jīng) 神經(jīng)微絲蛋白（NF）、S100蛋白常呈陽性。注：Hep ParT對肝細(xì) 胞癌診斷有較高特異性和敏感性；CDX-2主要在消化道腫瘤中表達(dá)；CD31是血管內(nèi)皮細(xì)胞 標(biāo)記物且特異性較高；D2-40是淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴管腫瘤標(biāo)記物，正常血管內(nèi)皮不表 達(dá)；NF、S100蛋白存在于神經(jīng)元等細(xì)胞及相應(yīng)腫瘤中。如何判斷是原發(fā)性還是繼發(fā)性

6、？繼發(fā)性腫瘤并不常見，病變多表現(xiàn)為大潰瘍或黏膜下腫 塊，胃鏡下多為孤立性病變，常累及近端胃和胃體。腫瘤 CK7 CK20 Villin CDX2 SATB2 CEA MUC5AC 其他胃腺癌胃腺癌+/-50%+-+CDH17陽性，CK17 CA125陰性結(jié)直腸癌+ + + +罕見+胰膽管腺癌+-+7+-+/-CK17 CA125、S-1OOP陽性CDH17、 CDX2、0-Catenin 陽性乳腺癌 +- GATA-3、ER陽性肺腺癌 +-TTFT陽性注：鈣黏附蛋白17 （肝腸鈣黏附蛋白，Cadherinl7, CDH17）是消化系統(tǒng)腺癌的標(biāo)志物。 在正常組織中，可標(biāo)記胃腸道和胰管上皮細(xì)胞，不

7、標(biāo)記腎、肝或其他組織。在腫瘤組織 中，可標(biāo)記消化系統(tǒng)腺癌（包括肝癌），在81%的后腎性腺瘤中陽性表達(dá)，在非消化道 腫瘤中CDH17極少陽性。二、胃癌化療相關(guān)免疫標(biāo)志物Ki-67： Ki-67是目前最常用的細(xì)胞增殖活性標(biāo)記物之一，Ki-67陽性率越高，腫 瘤增殖越快，預(yù)后較差。Ki-67陽性率越高，化療藥物敏感性越高；3-tubulin III （B-微管蛋白-HI） ： -tubulin HI越高,紫杉醇療效越差, 預(yù)后更差；ERCC1 （核昔酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1） ： ERCC1可預(yù)測對伯類化療藥物的敏感 性；TP （胸昔磷酸化酶）：TP高表達(dá)，5-FU和卡培他濱療效越好；TS （胸甘酸

8、合成酶）：TS高表達(dá)，5-FU化療敏感性下降。三、胃癌靶向治療相關(guān)免疫標(biāo)志物1、HER2表達(dá)檢測HER2狀態(tài)可預(yù)測晚期胃癌患者對抗HER2治療療效及生存獲益。2021 CSC0指直推薦胃腺癌患者均需行IHC檢測HER2表達(dá)狀態(tài)（IA類），必要時(shí)行原位雜交（ISH） /熒光原位雜交（FISH）檢測。IHC評估腫瘤細(xì)胞的膜狀免疫染色，包括染色的強(qiáng) 度、程度及免疫反響性腫瘤細(xì)胞的百分比。適合曲妥珠單抗治療2、NTRK基因融合NTRK融合陽性的腫瘤患者可使用TRK抑制劑（如larotrectinib或 entrectinib）治療，且具有很高的應(yīng)答率075%）。NTRK基因融合涉及NTRKK NTRK

9、2 或NTRK3,是多種類型腫瘤的致癌驅(qū)動(dòng)因子。這些融合可以使用多種方法進(jìn)行檢測，包括 腫瘤DNA與RNA測序，以及血漿游離DNAo 四、胃癌免疫治療相關(guān)免疫標(biāo)志物1、MMR蛋白檢測 2021 CSC0指南明確需行IHC檢測MLH1、PMS2、MSH2、MSH6蛋白表達(dá),其中任一種蛋白表達(dá)缺失為錯(cuò)配基因缺陷（dMMR）（相當(dāng)于MSI-H） , 4種蛋白表達(dá) 均陽性為錯(cuò)配基因完整（pMMR）（相當(dāng)于MSI-L或MSS）。對于MSI-H且HER2陰性患者，推薦帕博利珠單抗單藥二線治療（2A類證據(jù)，H級推薦）。MLH1PMS2MSH2MSH6MMR免疫組化結(jié)果MSI分子檢測結(jié)果2、PD-L1表達(dá)狀態(tài)

10、IHC是評估腫瘤組織PD-L1表達(dá)水平的主要檢測方法，2021 CSCO指 南定義CPS （Combined Positive Score） =PD-L1染色細(xì)胞（包括腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞與淋巴細(xì)胞）的總數(shù)/鏡下腫瘤細(xì)胞總數(shù)（義100）（適合進(jìn)行PD-L1檢測標(biāo)本中的腫瘤細(xì)胞 必須2100個(gè)）。PD-L1 CPSN5、HER2陰性患者，推薦化療（FOLFOX/XELOX）聯(lián)合納武利尤單抗一 線治療（1A類證據(jù)，I級推薦）。PD-L1 CPSN1、HER2陰性患者，推薦帕博利珠單抗單藥一線治療（III級推薦）。推薦納武利尤單抗單藥三線治療（1A類證據(jù)，I級推薦）。PD-L1 CPS21,推薦帕博利珠單抗單藥三線治療（1B類證據(jù)，II級推薦）。.中國臨床腫瘤學(xué)會（