藥理學(xué)第20章抗心律失常藥

1、藥理學(xué)第20章抗心律失常藥心律失常的電生理學(xué)基礎(chǔ)一、正常心肌電生理1、心肌細胞膜電位2、快反應(yīng)和慢反應(yīng)電活動 快反應(yīng)細胞： 包括心房肌、心室肌細胞和希-普細胞。 0相除極由鈉電流介導(dǎo)，速度快，振幅大。 慢反應(yīng)細胞： 包括竇房結(jié)和房室結(jié)細胞。 0相除極由鈣電流介導(dǎo)，速度慢，振幅小。心肌缺血、缺氧、藥物中毒等病理狀態(tài)下，膜電位降低（負值減?。┛墒箍旆磻?yīng)細胞呈現(xiàn)慢反應(yīng)電活動。3、膜反應(yīng)性和傳導(dǎo)速度 0相上升速率越快，動作電位振幅越 大，則傳導(dǎo)速度越快。 藥物通過影響膜反應(yīng)性可影響傳導(dǎo) 速度。二、心律失常發(fā)生的電生理學(xué)基礎(chǔ)：（一）沖動形成異常 1、自律細胞自律性 自動除極速率，最大舒張電位 （少負），

2、閾電位引起 2、異常自律性： 4相自動除極速率加快 （兒茶酚胺 ）或靜息電位降低（ K+）3、觸發(fā)活動(triggered active)早后除極 （early after-depolarization） 發(fā)生在復(fù)極未完成時，多發(fā)生于2或3相，Ca2+內(nèi)流引起。遲后除極（delayed after-depolarization） 發(fā)生于4相，細胞內(nèi)Ca2+超載，誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流引起。心率過速、心肌缺氧、 細胞內(nèi)Ca2+超載、 細胞內(nèi)K+過低、兒茶酚胺、強心苷是誘發(fā)因素。早后除極、遲后除極一旦達到閾電位則可引發(fā)一連串異常沖動的發(fā)放，即觸發(fā)活動。(二) 沖動傳導(dǎo)異常 1、單純傳導(dǎo)失常 包括傳導(dǎo)減

3、慢、傳導(dǎo)阻滯、傳導(dǎo)速 度不均一等。 心肌細胞受損、炎癥、缺血、缺氧 等情況下可發(fā)生。 引起原因： 膜反應(yīng)性 0相上升速率，幅度 傳導(dǎo) 部分除極 膜電位 0相上升速率 傳導(dǎo) 快反應(yīng)細胞產(chǎn)生慢反應(yīng)電活動動作電 位幅度 傳導(dǎo)2、折返激動 條件: 環(huán)形通路存在 單向傳導(dǎo)障礙 回路傳導(dǎo)時間 足夠長，逆行 的沖動不 會進入單 向阻滯區(qū)的不應(yīng)期 鄰近心肌組 織ERP長短不一PF A B三、抗心律失常藥物分類 類 Na+通道阻滯藥 分為 A 適度阻滯鈉內(nèi)流 奎尼丁 B 輕度阻滯鈉內(nèi)流 利多卡因 C 重度阻滯鈉內(nèi)流 普羅帕酮 類 受體阻斷藥 普萘洛爾 類 延長動作電位時程藥 胺碘酮 類 Ca2+通道阻滯藥 維拉

4、帕米 四、抗心律失常藥的基本電生理作用（一）抑制異常沖動形成 1、消除后除極和觸發(fā)活動 如:Na+通道阻滯藥、 Ca2+通道阻滯藥 抑制Ca2+內(nèi)流 減少早后除極促 進或加快復(fù)極 抑制Ca2+內(nèi)流 抑制Na+內(nèi)流 減少遲后除極2、降低自律性 1）減慢慢反應(yīng)細胞4相Ca2+內(nèi)流 如維拉帕米 2）減慢快反應(yīng)細胞4相Na+內(nèi)流 如奎尼丁 3）促進K+外流而增大最大舒張電位 如利多卡因（二）影響異常沖動傳導(dǎo) 1、改變膜反應(yīng)性 1）加強膜反應(yīng)性加快傳導(dǎo) 如苯妥英鈉 2）降低膜反應(yīng)性阻滯傳導(dǎo) 如奎尼丁 2、改變興奮性 1）絕對延長ERP 如奎尼丁、胺碘酮 2）相對延長ERP 如利多卡因 3）促使相鄰心肌E

5、RP 趨于均一常用抗心律失常藥A類 奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺 共同特點：抑制Na+通道、延長有效 不應(yīng)期 代表藥 奎尼丁(quinidine)一、藥理作用基本作用： 適度阻滯心肌細胞膜Na+通道 抑制K+通道，阻抑3相K+外流主要作用部位 ： 心房肌 心室肌 浦氏纖維1、自律性降低 使PF 4 相Na+內(nèi)流，復(fù)極時間 2、傳導(dǎo)速度減慢 抑制 0 相Na+內(nèi)流，使折返激動由單 向變?yōu)殡p向阻滯3、不應(yīng)期 K外流，延長APD4、對植物神經(jīng)系統(tǒng) 抗膽堿作用M受體阻斷 受體阻斷作用二、體內(nèi)過程 吸收率高(95%)，生物利用度高 (80%)，心肌濃度高( 血漿10倍)， 血漿蛋白結(jié)合率較高(60-80%

6、)三、臨床應(yīng)用 廣譜 各種快速心律失常，藥物除顫或電 除顫后維持，是重要的轉(zhuǎn)復(fù)心律藥 物之一（首選） 不良反應(yīng)多且重限制了其應(yīng)用四、不良反應(yīng) 較多 1、金雞納反應(yīng) 最常見 癥狀：耳鳴、耳聾、藥物熱 2、心臟毒性 較嚴重 房室和室內(nèi)傳導(dǎo)減慢，出現(xiàn)Q-T間 期延長和心動過速 3、奎尼丁暈厥或猝死 與其心臟毒性有關(guān)，傳導(dǎo)不能到達 心室 4、過敏反應(yīng) 藥熱、皮疹、血管神經(jīng)性水腫、血 小板減少普魯卡因胺（procainamide） 廣譜抗心律失常藥，與奎尼丁相比 抗心律失常作用弱 阻斷M受體作用弱 無受體阻斷作用 主要用于室性心律失常 iv 可搶救危重病例 久用可致紅斑狼瘡綜合征B類 利多卡因、苯妥英鈉

7、、美西律 共同特點：對Na+內(nèi)流作用弱，促K+外 流作用強，不影響復(fù)極，僅 對PF起作用 代表藥 利多卡因（lidocaine) 療效確切、起效迅速、消除快、副作 用少，但不宜口服一、藥理作用、降低自律性，提高致顫閾、傳導(dǎo)系統(tǒng) 受細胞外K+ 濃度影響 細胞外高鉀傳導(dǎo)性降低 細胞外低鉀傳導(dǎo)性加快3、縮短不應(yīng)期： 高濃度時（1g/次 iv)對Na+通道有較 強的抑制作用，阻滯 2相Na+內(nèi)流， 使APD和ERP縮短二、臨床應(yīng)用 僅用于室性心律失常 iv，ivgtt1、急性心肌梗死誘發(fā)的室性早搏， 室性心動過速，心室顫動（首選）2、各種器質(zhì)性心臟病、強心苷中毒、 外科手術(shù)所致的室性心律失常三、不良反

8、應(yīng) 1、CNS：嗜睡、眩暈、大劑量抑制 呼吸及語言障礙 2、心臟：引起竇性停搏、房室傳導(dǎo) 阻滯等。 苯妥英鈉(phenytoin sodium) 主要用于室性心律失常1、強心苷中毒所致室性心律失常及伴 有房室傳導(dǎo)阻滯的室上性心動過速 （首選藥）2、心肌梗死、心臟手術(shù)、麻醉、電復(fù) 律等引起的室性心律失常 （療效不如利多卡因） 美西律(mexiletine，慢心律) 化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理作用與利多卡因相似， 可口服、長效，故可用作利 多卡因的替代用藥c類 普羅帕酮（心律平）、英卡胺、 氟卡胺、氯卡胺共同特點：重度阻滯Na+通道，抑制4 相Na+內(nèi)流，降低自律性； 降低0相上升速率和幅度， 抑制傳導(dǎo)。代表

9、藥：普羅帕酮（心律平）一、藥理作用 1、降低自律性 2、明顯減慢傳導(dǎo)速度 3、絕對延長ERP 4、負性肌力作用（阻滯L-型鈣通道）二、臨床應(yīng)用 廣譜，用于室上性和室性早搏、心 動過速及房顫、房撲。 研究發(fā)現(xiàn)，雖控制心律失常效果好， 但并不能降低反而增加病人的死亡 率（增加一倍）類 受體阻斷藥 對抗兒茶酚胺、加快復(fù)極、提高致顫閾代表藥 普萘洛爾（propranolol, 心得安)1964年用于臨床，發(fā)明者James Black 1988年獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎（第一個因藥而得的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎）一、藥理作用 1、降低自律性，降低后除極幅度和防 止觸發(fā)活動 2、減慢傳導(dǎo)速度 大劑量時減緩希-浦 系統(tǒng)傳導(dǎo)，有膜

10、穩(wěn)定作用 3、對不應(yīng)期的影響 希-浦系統(tǒng)APD和ERP 房室ERP 治療量 縮短 延長大劑量 延長 明顯延長二、臨床應(yīng)用 1、竇性心動過速 首選 由情緒、運動、甲亢、嗜鉻細胞瘤等因素誘發(fā) 2、室性早博 3、與強心苷合用，用于房顫、房 撲時控制過快的心室率三、注意事項 1、個體對受體的敏感性 2、長期用藥后不能突然停藥 （ 受體上調(diào)） 類 延長APD的藥物（復(fù)極化抑制藥） 胺碘酮、溴芐銨、索他洛爾 抑制電壓依賴性K+通道，延長APD和復(fù) 極過程，對傳導(dǎo)旁路作用更強，用于包 括預(yù)激綜合癥在內(nèi)的心律失常代表藥 胺碘酮（amiodarone，戊脈安) 一、特點 1、廣譜 2、口服起效慢（1周） 半衰期

11、長（約40天） 3、心肌濃度高（血漿30倍）二、臨床應(yīng)用 反復(fù)發(fā)作的心律失常用其他速效藥 物治療后的維持治療三、不良反應(yīng)1、心動過緩（與其他三類藥物合用 時尤為注意） 2、影響甲狀腺功能（甲低） 3、角膜色素沉著 4、負性肌力作用 5、胃腸道反應(yīng) 6、肺纖維化和皮膚光敏性增加、鈣拮抗藥鈣拮抗藥近年發(fā)展較快的藥物（控釋、緩釋），這類藥物作用于L-型鈣通道（分布在慢反應(yīng)細胞），使竇房結(jié)興奮性下降，房室結(jié)傳導(dǎo)減慢，不應(yīng)期延長，主要用于室上性心動過速和由觸發(fā)引起的室性心律失常。代表藥 維拉帕米 （velapamil，異搏定)一、藥理作用 1、降低自律性 2、減慢竇房結(jié)沖動發(fā)放速度和房室結(jié) 傳導(dǎo)速度 3、延長不應(yīng)期 傳導(dǎo)速度減慢二、臨床應(yīng)用 1、室上性心動過速 首選 2、減慢心室率 3、由觸發(fā)活動引起的室性心動過速三、注意事項 1、避免與受體阻斷藥合用 2、病竇綜合癥、房室傳導(dǎo)阻滯、 心功能