慢性丙型肝炎診斷和治療

1、關(guān)于慢性丙型肝炎的診斷和治療第一張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月HCV 感染：“現(xiàn)狀”全球性流行 3% (1.7億人口)1慢性化的危險性 75%85%2疾病早期肝纖維化的發(fā)生率 低肝硬化的危險性 在感染后20年內(nèi)達 10% 在感染后30年內(nèi)達20% 2肝硬化相關(guān)性病死率 1%5%/年3肝硬化患者中肝細胞癌 1%4%/年2的發(fā)生率1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164. 2. CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39. 3. CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000.第二張，P

2、PT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.丙肝病毒感染全球流行概況第三張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月3%（ 14 ?。?23%（ 11 省）2%（ 6 ?。┬陆鞑厮拇ㄙF州海南廣東廣西云南河南江蘇安徽湖北臺灣福建江西湖南 寧夏山西陜西 遼寧上海天津黑龍江山東青海甘肅北京河北浙江吉林內(nèi)蒙古重慶（ 全國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查 19921995 ）我國不同省市自治區(qū)抗-HCV 流行率第四張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月我國HCV的基因型調(diào)查HCV 1b型是主要的基因型，其檢出率達83.17HCV 2型檢出率低

3、，占6.86；其余為1b、2、4b型的混合型HCV 1b檢出率在50歲組分別為77.77、83.92、90.90HCV 1b在女性感染的比率較高（93.61），男性為75，差異有極顯著的統(tǒng)計意義(p10年和10年病人中的檢出率分別為100和80.43（p0.01） 第五張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月已知危險因素1992 年前輸血或血制品1胃腸外暴露：靜脈藥癮1 醫(yī)院內(nèi)傳播1未重視HCV感染的防護低收入階層1未證實的或低危險因素圍產(chǎn)期的傳播1皮膚穿孔 / 破損1長期的血液透析1職業(yè)暴露因素1 （例：醫(yī)療護理人員）吸毒1多位性伴侶2HCV 感染：危險因素*1. CDC. MMWR. 19

4、98;47(RR-19):1-39. 2. Alter MJ. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):62S-65S.*I在許多情況下危險因素并不能被辨別第六張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月急性丙肝的臨床表現(xiàn)和自然史感染后1-3周可以在血中檢測到HCV RNA從感染至血清學(xué)轉(zhuǎn)變平均時間為8-9周從感染至出現(xiàn)臨床癥狀平均時間為6-7周4-12周出現(xiàn)肝臟損傷（ALT水平升高，很少超過600u/L，罕見暴發(fā)性肝炎）僅20%的病人出現(xiàn)臨床癥狀非特異性 10%-20%黃疸僅 20%-30%臨床經(jīng)過甚輕微，典型癥狀：惡心、嘔吐、右上腹不適，尿黃慢性化率75-85%CDC.

5、MMWR. 1998; 47（No. RR-19）:1-39. Hoofnagle JH Hepatology. 1997;26 （suppl 1）: 15S-20SNIH Consensus Development Conference Panel Statement Management of Hepatitis C, 2002第七張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月慢性丙型肝炎的臨床表現(xiàn)是急性感染的后果很少有癥狀，常為非特異性，黃疸較少見ALT在40-500u/L之間ALT可出現(xiàn)間斷、有時很長時間正常，見于1/3病例KlausPeter Maier 肝炎及其后果2001第八張，PPT

6、共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:12-21.HCV 感染：肝外表現(xiàn)血液系統(tǒng)混合型冷球蛋白血癥再生障礙性貧血血小板減少癥非霍杰金氏 b 細胞淋巴瘤皮膚病遲發(fā)性皮膚卟啉病扁平苔癬皮膚壞死性血管炎腎臟腎小球腎炎腎病綜合癥內(nèi)分泌抗甲狀腺微粒體抗體糖尿病唾液唾液腺炎眼角膜潰瘍葡萄膜炎血管壞死性血管炎結(jié)節(jié)性多動脈炎神經(jīng)肌肉肌無力 / 肌痛周圍神經(jīng)病關(guān)節(jié)炎 / 關(guān)節(jié)痛自身免疫性疾病肢端硬皮綜合癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)第九張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月感染時不同年齡的患者感染20年后肝硬化的發(fā)生率感染時年

7、齡 50歲感染20年后肝硬化發(fā)生率26103763 魏來，北京大學(xué)學(xué)報.醫(yī)學(xué)版, 2002,34(5)574-578第十張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月日本無癥狀丙型肝炎病毒感染者發(fā)生肝癌的危險性10000 人年發(fā)生率隨年齡增加而增加13064574 歲68AGE40到74歲間的累計發(fā)生率 8.7%21.6%女性 男性GENDERHCVHBVHCV+HBV12.0%3.0%2.0%9年累計發(fā)生率Tanaka H,et al. Int J Cancer. 2004, Aug 18 VIRUS第十一張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月持續(xù)應(yīng)答一過性應(yīng)答無應(yīng)答肝硬化05 (7%) 33

8、(38%)肝癌0 without HCV1 (3.8%) with HCV 1 (1.4%)14 (16%)Ikeda K, et al. Hepatology. 1999,29:1124-30Shindo M, et al. Cancer. 1999,85:1943-50255例慢性丙型肝炎干擾素治療后隨訪4年IFN治療影響HCV感染的自然史 治療組未治療組5年2.1%4.8%10年7.6%12.4%1,643 病人 (1,191接受干擾素治療，452未治療)第十二張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月IFN的成功的治療影響慢性丙肝的長期預(yù)后Tsuda N, et al. J Med Vi

9、rol, 2004,74:406Kashiwagi K, et al. J Infect Chemother. 2003,9:333-40 38 例持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答和15例生物化學(xué)應(yīng)答隨訪4.4-12年 351例干擾素治療后隨訪5.7年HCV RNA 清除肝癌輕度組織炎癥1001187% SVRs% HCC11.40.8無應(yīng)答生化應(yīng)答第十三張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月移植物存活率影響丙型肝炎肝移植后HCV再感染的因素病毒因素 105拷貝/ml基因型1，4移植前干擾素治療失敗宿主因素移植時年齡HLA不合移植前已經(jīng)發(fā)生肝癌供者因素年齡， 50歲, 2.2年就會發(fā)生肝硬化肥胖熱缺血時間長活

10、體供肝HCV對肝移植的影響Charlton M, Semin Liver Dis, 2004,24,S2:79-88第十四張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月HCV感染影響腎移植的預(yù)后Yu LX, et al. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2004,24:682-4Lin HH, et al. Clin Transplant. 2004,18:261-6. HCV 感染受體31.3%12.5% 90.7% 79.1% 73.3%55.9% 26.2% 94.2%88.4% 74.4% 同種異體移植物功能衰竭 無HCV感染受體21.2%6.5%96.0%87.2

11、%81.4%58.3%58.3%96.8%90.7% 87.2% 死亡 急性排斥發(fā)生率慢性排斥發(fā)生率1年移植物存活率3年移植物存活率5年移植物存活率10 年移植物存活率15年移植物存活率1年受體存活率 3年受體存活率5年受體存活率移植失敗原因 HCV感染影響移植物長期存活率第十五張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月主要內(nèi)容丙型肝炎的疾病譜和自然史丙型肝炎病毒感染的診斷聚乙二醇干擾素-2a以及慢性丙型肝炎的其他治療方法第十六張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月 持久性應(yīng)答 方法 篩選 確診 療程 療效的評估 的預(yù)測 ALT/AST X酶免疫測定(EIA) X重組免疫印跡測定 X(RIBA

12、)HCV RNA 定性檢測 X XHCV RNA 定量檢測 XXHCV 基因分型 XHCV感染診斷實驗的選擇CDC MMWR 2003; 52(RR-1):1-44.第十七張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月抗-HCV檢測中HCV的抗原5UTR C E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5 3UTR 結(jié)構(gòu)區(qū) 非結(jié)構(gòu)區(qū)第一代 c100 第二代 C22 C33c c100第三代 C22 C33c c100 NS5第十八張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月24,704份來源于不同感染風(fēng)險人群樣品以O(shè)rtho 3.0 和 Abbott 2.0進行評價 所有人群，EIA檢測S/C值3.8（EC

13、L 8）的樣品中 3.8 （ECL 8）的樣品中超過95%RIBA為陽性，與感染風(fēng)險無關(guān)Alter MMWR 2003 (February 7).抗-HCV滴度第十九張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月抗-HCV EIA 重復(fù)陽性(RR)的不同人群用RIBA 3.0檢測結(jié)果 020406080100RIBA 3.0 %學(xué)生醫(yī)務(wù)一般性傳透析高危陽性可疑陰性LY Hwang, Houston; R. Gunn, San Diego; S. Harris, Austin; I. Weisfuse, NYC; CDC, Atlanta第二十張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月應(yīng)用EIA S/C

14、O比值報告抗-HCV結(jié)果試劑Ortho 3.0華大吉比愛金偉凱華美科化英科新創(chuàng)萬泰S/CO比值 3.8 7.0 10.0 6.0 10.0 8.6 14.0陽性預(yù)測值 96.1% 96.1% 96.1% 97.3% 96.0% 96.1% 96.0%任芙蓉,等. 中華肝臟病雜志, 2005,13:255-258第二十一張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月實驗室檢測抗-HCV程序抗-HCV EIA陰性報告RR陽性S/CO比值3.8ECi S/CO 3.8ECi S/CO 8或報告報告報告報告報告第二十二張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月方法： RT-PCR（市售或室內(nèi)） TMA(tra

15、nscription mediated amplification)應(yīng)用： 現(xiàn)癥感染，病毒活動性復(fù)制（急性或慢性） 抗病毒治療的監(jiān)測評價： 暴露后12周檢測陽性 靈敏度為 1050 IU/ml 感染中可能間隙性陽性 可能有假陽性和假陰性篩選與診斷實驗的方法核酸定性檢測（HCV RNA）第二十三張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月方法： RT-PCR（市售或室內(nèi)） Branched-DNA應(yīng)用： 確定病毒滴度 抗病毒療效監(jiān)測和預(yù)測 12w早期病毒學(xué)反應(yīng) 病毒負荷高，療效差評價： 靈敏度低于定性檢測（600 IU/ml） 不用于HCV感染的最初檢測 不能用于排除診斷和確定治療終點篩選與診斷實驗

16、的方法核酸定量檢測（HCV RNA）第二十四張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月HCV國際單位與拷貝數(shù)換算NGI SuperQuant: 1 IU/mL = 3.4 copies/ml (NGI Product License Application to FDA )Roche Amplicor Monitor v2.0 1 IU/mL = 0.9 copies/ml (Roche Molecular Systems)Cobas Amplicor Monitor HCV v2.0 1 IU/mL = 2.7 copies/ml (Roche Molecular Systems)LCx HC

17、V RNA Quantitative Assay 1 IU/mL = 3.8 copies/ml (Abbott Diagnostics)Bayer bDNA 3.0: 1 IU/mL = 5.2 copies/ml (Bayer Development Group) STRADER DB, WRIGHT T, THOMAS DL, SEEFF LB. Diagnosis Management and Treatment of Hepatitis C. AASLD PRACTICE GUIDELINES第二十五張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月HCV RNA檢測范圍2202002,000

18、20,000200,0002,000,000HCV RNAIU/mL1. Roche Diagnostics. Methods Manual. 2. National Genetics Institute. SuperQuant. 3. Baker MB. HCV RNA 3.0 Quantitation by bDNA. 4. Bartnof HS, Herrera J. AASLD Annual Meeting. 1999. 615 IU/mL7.7 106 IU/mLBayer bDNA 3.0SuperQuant100 拷貝/mL108 拷貝/mLBayer TMA10 IU/mLAM

19、PLICOR HCV MONITOR Test 2.0600 IU/mL500,000 IU/mLAMPLICORHCV Test 2.050 IU/mL線形范圍動態(tài)范圍定性檢測定量檢測SuperQuant30 IU/mL1.47 106 IU/mL5 106 IU/mL第二十六張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月HCV核心抗原的檢測抗-HCV“游離”抗原時間HCV 感染過程早期檢測“篩查”“總”抗原(抗體結(jié)合)“總”抗原診斷用日年1 pg/ml 總HCV 核心抗原 = 8000 IU/ml HCV RNA第二十七張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月HCV 感染標志 HCV RNA1

20、HCV Ag2 EIA 3.03 EIA 2.03 EIA 1.04 0 13 14 70 80 150 (DAYS) 1) Busch MP et al. Dynamics of HCV Viremia and Seroconversion in Transfusion-acquired HCV Infections, Transfusion 1998; 38: 72S. 2) Based on differential in mean time to first detection of antigen and RNA in commercially available seroconve

21、rsions (n=24). Eighty six percent (86%) of antibody negative/RNA positive pre-seroconversion specimens contained detectable antigen. Data on file. 3) Busch MP et al. Declining value of Alanine Aminotransferase in Screening of Blood Donors to Prevent Post-transfusion Hepatitis B and C Infection. Tran

22、sfusion 1995; 35:903-910 4) Alter HJ et al. Detection of Antibody to Hepatitis C Virus in Prospectively Followed Transfusion Infection第二十八張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月主要內(nèi)容丙型肝炎的疾病譜和自然史丙型肝炎病毒感染的診斷聚乙二醇干擾素-2a以及慢性丙型肝炎的其他治療方法第二十九張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月慢性丙型肝炎的一些全球臨床試驗結(jié)果普通干擾素的療效聚乙二醇干擾素-2a單藥治療聚乙二醇干擾素-2a聯(lián)合治療聚乙二醇干擾素-2a治療預(yù)

23、測聚乙二醇干擾素-2a對ALT“正?！北蔚呐R床研究聚乙二醇干擾素-2a在難治型丙肝中的應(yīng)用聚乙二醇干擾素-2a在丙肝其它特殊人群中的應(yīng)用聚乙二醇干擾素-2b聯(lián)合RBV第三十張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月聚乙二醇干擾素抗丙型肝炎治療的預(yù)測應(yīng)答：治療中治療結(jié)束時隨訪結(jié)束時無應(yīng)答：治療的早期終止今后研究中對患者的選擇第三十一張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月因素性別人種年齡 （40 歲與 40 歲）體表面積體重基線病毒載量 （2 與 2 x 106 copies/mL）HCV 基因分型（非 1 型與 1 型）基線組織學(xué) （F0/1/2 與 F3/4）P 值 OR0.821.411.

24、390.860.991.474.621.720.1600.0850.0100.4840.9490.0040.0010.001聚乙二醇干擾素-2a聯(lián)合治療中與SVR有關(guān)的獨立宿主因素Hoffmann-La Roche. Data on file. Updated from Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.第三十二張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月86%(n = 390) 75%(n = 184)SVR“完全劑量” (n = 245)67%(n = 261)所有患者14%(n = 63) 3%(n = 3) 聚乙二醇干擾素-2a / RBV

25、: 12周預(yù)測 所以患者*(n = 453) 陰性預(yù)測值 = 97%* PCR 檢測 HCV RNA 陰性或下降大等于2 log早期病毒學(xué)應(yīng)答*Roche data on file. Updated from Fried DDW. 2001.YesNo第三十三張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月ALT“正?！钡穆员位颊呒韧委熡^點不建議治療，觀察隨訪依據(jù)：ALT正常被認為是輕度和非進展性疾病的標志缺乏大規(guī)模臨床試驗療效和安全性的數(shù)據(jù)第三十四張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月慢性丙肝感染與“正?！?ALTALT“正常”的丙肝患者Shiffman ML, et al. J Infec

26、t Dis 2000; 182:1595-1601.第三十五張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月聚乙二醇干擾素-2a治療“ALT”正?；颊叩难芯吭O(shè)計A212 例患者篩選B210 例患者C69 例患者治療隨訪聚乙二醇干擾素-2a 180 g/周利巴韋林 800 mg/天42 天48 周24 周24 周第三十六張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月療效：治療結(jié)束時和持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答率(% 患者）10080604020030%72%70%52%0%0%A組(N=212)B組(N=210)C組(N=69)組間比較:A vs C: P001;B vs C:P001;B vs A:P2 x

27、106 copies/mL基因型 1 型基因型 2/3 型第四十三張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月對ALT持續(xù)正常的病人而言，聚乙二醇干擾素-2a聯(lián)合利巴韋林治療24和48周優(yōu)于未治療的病人48周的SVR與ALT升高病人的期試驗結(jié)果類似 HCV基因1型治療48周的療效優(yōu)于治療24周HCV基因非1型治療24周的療效與治療48周類似慢性丙肝治療的指征與基線ALT水平無關(guān) 聚乙二醇干擾素-2a被批準用于ALT正常的丙肝病人第四十四張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月REPEAT研究（REtreatment with PEGASYS in pATients not responding t

28、o prior peginterferon alfa-2b (12KD)/ribavirin combination therapy）第四十五張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月REPEAT研究隨機、對照、國際性多中心的研究接受過12周以上聚乙二醇干擾素-2b聯(lián)合利巴韋林治療后，HCV RNA仍陽性的患者參加REPEAT研究目的：該對象人群予以48周和72周聚乙二醇干擾素-2a聯(lián)合利巴韋林治療的有效性和安全性第四十六張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月Randomization 2:1:1:2 (n=950) 聚乙二醇干擾素-2a 180 gFollow-upStudy Week048

29、24961236607284Follow-up360 gplus RBV*聚乙二醇干擾素-2a180 gplus RBV*Follow-up360 gplus RBV*聚乙二醇干擾素-2a 180 g聚乙二醇干擾素-2a 180 gFollow-upplus RBV*REPEAT 研究設(shè)計*RBV dose: 1000/1200 mg/day第四十七張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月REPEAT 入組對象情況Marcellin, AASLD 2005, oral, late breaker第四十八張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月12周時早期病毒學(xué)應(yīng)答HCV RNA 50 IU/m

30、L (qualitative) or HCV RNA 600 IU/mL (quantitative) or 2-log10 drop RBV 1000/1200 mg/天 (weight-adjusted)標準劑量組誘導(dǎo)劑量組210/469291/473患者 (%)4562*p0.0001n=010203040506070第四十九張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月12周時療效的組織學(xué)判斷50/133Patients (%)HCV RNA 50 IU/mL (qualitative) or HCV RNA 600 IU/mL (quantitative)or 2-log10 drop RBV 1000/1200 mg/day (weight-adjusted)標準劑量組159/3333848肝硬化無肝硬化n=60/11950誘導(dǎo)劑量組231/35266010203040506070第五十張，PPT共六十頁，創(chuàng)