藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟

1、ADR報告評價的目的ADR報告的主要評價方法ADR/ADE個例報表關聯(lián)度分析評價程序目前存在的問題及對策藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟ADR報告評價的目的不良事件/藥物不良事件（adverse event, AE/adverse drug event，ADE）不良事件是指治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，若發(fā)生于藥物治療期間則稱為藥物不良事件，但該事件并非一定與用藥有因果關系。這一概念在藥物，特別是新藥的安全性評價中具有實際意義。因為在很多情況下，藥物不良事件與用藥雖然在時間上相關聯(lián)，但因果關系并不能馬上確立。為了最大限度地降低人群的用藥風險，本著“可疑即報”的原則，對有重要意義的

2、ADE也要進行監(jiān)測，其中能夠明確事件與懷疑藥品存在因果關系者定性為藥品不良反應（adverse drug reaction ADR）藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟不良事件與藥品不良反應的關系報表關聯(lián)性評價是根據(jù)報表提供的信息量、信息的準確與完善程度及其可利用價值，確定納入信息統(tǒng)計的等級標準，將報表納入等級分類的過程。對定性為ADR的病例可進一步納入ADR信息提取與利用程序；對定性為ADE的病例有些也需要進行進一步的監(jiān)測ADR報告評價的目的AEADEADR用藥期間因果關系藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟 藥品不良反應因果關系評價，及其評價信號的可靠程度是ADR監(jiān)測工作的重要內(nèi)容

3、。目前世界上使用的ADR因果關系評價方法有20多種，其中Karch和Lasagna評定方法被各種評價方法引為基本準則，以下重點介紹。因果關系評價方法藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟因果關系評價方法總體判斷法：主要憑臨床經(jīng)驗作判斷的方法。綜合分析推理法 也稱為樹型分析法 Karch和Lasagna評價方法 WHO國際藥品不良反應監(jiān)測合作中心建議使用的方法 我國的五項分析法計分推算法（即法國的歸因系統(tǒng)）概率化方法：貝葉斯不良反應診斷法藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟 該方法將因果關系的關聯(lián)度程度分為肯定、很可能、可能、條件、可疑五級。我國原衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)測中心擬定的方法，以及

4、澳大利亞、瑞典、新西蘭等國的評定方法，都是在此方法基礎上發(fā)展而來。 本法所用五級標準如下：Karch和Lasagna評價方法藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟Karch和Lasagna評價方法肯定：用藥以來的時間順序是合理的； 該反應與已知的藥物不良反應相符合（有類似文獻報道）；停藥后反應停止；重新用藥，反應再現(xiàn)（又稱為激發(fā)試驗）； 很可能：時間順序合理； 該反應與已知的藥物不良反應相符合；停藥后反應停止； 反應無法用病人疾病來合理的解釋，出現(xiàn)的反應不是原發(fā)疾病加重、演變的結果可能： 時間順序合理；與已知藥物不良反應符合；但原患疾病或其它治療也可造成這樣的結果；條件： 時間順序合理； 與

5、已知藥物不良反應僅有一定的相符性；又不能合理地以原患疾病來解釋；可疑： 不符合上述各項標準。藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟計分推算法（即法國的歸因系統(tǒng)） 是 否 不知道 記分該反應以前是否已有報告 1 0 0本ADR是否在使用所疑藥物后出現(xiàn) 2 1 0當所疑藥物停用后使用特異的對抗劑之后 1 0 0 不良反應是否改善再次服用所疑藥物，ADR是否再出現(xiàn) 2 1 0是否有其他原因（藥物之外）引起這種反應 1 2 0當給安慰劑這種反應是否能再出現(xiàn) 1 1 0是否測定過血（或其他體液）的藥物濃度 1 0 0 是已知的中毒濃度當增大藥物劑量，反應是否加重 1 0 0 當減少藥物劑量，反應是否減

6、輕病人以前用過相同或類似的藥物 1 0 0 是否也有相似的反應該不良反應是否有客觀檢查，予以確認 1 0 0總分 9分： 肯定有關 (defintite) 總分 5 8分：很可能有關 (probabe)總分1 4分：可能有關 (possible) 總分 0分： 可疑 (doubtful) 本法在病例分析時，對時間順序，是否已有類似反應的資料等基本問題都予以打分，最后按所記總分評定因果關系等級。本法按以下問題回答記分藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟因果關系評價方法 貝葉斯不良反應診斷法（Bayesian Adverse Reaction Diagnostic Instrument，簡稱B

7、ayes） 本法用于評定發(fā)生不良事件中可疑藥物引起的概率相對于其它因素引起的概率的大小間接判斷事件與可疑藥品之間的關聯(lián)度。Bayes方法的問世引人矚目，但由于其計算復雜，至今難在常規(guī)工作中被接受。藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟WHO國際藥品不良反應監(jiān)測合作中心建議使用的方法：該方法是根據(jù)“藥品”和“不良事件”的關系程度，運用綜合分析方法，將藥品和不良反應分為肯定、很可能、可能、不可能、未評價、無法評價六個等級。 目前我國使用的因果關系評價方法即屬于此類因果關系評價方法藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟因果關系評價方法我國ADR報告的規(guī)范要求國家中心2003年組織部分省中心編寫，

8、2005年 9月正式發(fā)布 規(guī)范報告工作，提出基本評價要求，使ADR報告質量進一步提高藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟我國ADR報告的規(guī)范要求藥品不良反應報告和監(jiān)測 工作手冊相關章節(jié)介紹 第四章 藥品不良反應報告與評價一、藥品不良反應報告表填寫要求二、報告程序 范圍 時限要求三、ADR報告的收集 分析與評價藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟我國ADR報告的規(guī)范要求藥品不良反應報告和監(jiān)測 工作手冊相關章節(jié)介紹(一) 一般病例報告處理規(guī)范1. ADR報告的接收 2.ADR報告的分析與評價3.病例報告的錄入與上報 報告表的存檔及管理 藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟我國ADR報告

9、的規(guī)范要求藥品不良反應報告和監(jiān)測 工作手冊相關章節(jié)介紹 ADR報告的分析與評價一級評價：即報告人和/或報告單位的評價意見。其中醫(yī)療單位為臨床醫(yī)師、藥師、護師等填報人提出的自己的評價意見；報告單位是指醫(yī)療單位ADR小組、生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)的評價意見；需注意的是報告單位要有統(tǒng)一的負責人或聯(lián)絡員簽名，以利工作聯(lián)系和信息反饋。二級評價：省級ADR監(jiān)測中心的評價意見。三級評價：國家ADR監(jiān)測中心的評價意見。藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟我國ADR報告的規(guī)范要求藥品不良反應報告和監(jiān)測 工作手冊相關章節(jié)介紹 ADR報告的分析與評價嚴格地講，每一級的評價意見僅僅是對報告表與懷疑藥品間進行的關聯(lián)性評價，也

10、可以說暫時的分類，對于藥品安全性的因果評價應依賴于藥物流行病學研究、大樣本數(shù)據(jù)資料的分析，但個例評價是所有工作的基礎，是非常重要的工作環(huán)節(jié)。藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟我國ADR報告的規(guī)范要求藥品不良反應報告和監(jiān)測 工作手冊相關章節(jié)介紹 ADR報告的分析與評價（1）省級ADR監(jiān)測中心省ADR監(jiān)測中心評價工作包括三個環(huán)節(jié)：對病例報告逐一進行評價 評價工作質量保障措施 評價意見信息向報告單位的反饋藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟因果關系評價方法我國ADR報告的規(guī)范要求我國關聯(lián)性評價方法：依據(jù)藥品不良反應/事件報告資料，對5條分析意見作出選擇（即“不良反應/事件分析”項），進而在

11、6級關聯(lián)性評價等級中作出選擇；具體分級為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟因果關系評價方法我國ADR報告的規(guī)范要求5條不良反應分析內(nèi)容 ：用藥與不良反應的出現(xiàn)有無合理的時間關系；反應是否符合該藥已知的不良反應類型；停藥或減量后反應是否消失或減輕；再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應；反應是否可用并用藥物的作用、患者病情的進展其它治療施來解釋藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟評價分類12345肯定很可能可能？可能？可能無關？待評價缺乏必須信息，需要補充材料才能評價 無法評價缺乏必須信息并無法獲得補充資料依據(jù)5條分析選擇結果作出關聯(lián)性評價藥

12、品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟因果關系評價方法我國ADR報告的規(guī)范要求ADR嚴重程度分級 對每個病例報告進行ADR嚴重程度分級，按輕、中、重度三級分類：輕度：指輕微的反應，癥狀不發(fā)展，一般無需治療。中度：指ADR癥狀明顯，重要器官或系統(tǒng)有中度損害。重度：指重要器官或系統(tǒng)功能有嚴重損害，縮短或危及生命。 藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟ADR/ADE個例報表關聯(lián)度分析評價程序開展報表質量評價的必要性總體原則病例分析原則評價內(nèi)容思維路徑綜合分析納入分類管理藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟開展報表質量評價的必要性事業(yè)發(fā)展的需要社會需求增長的需要工作深化 技術標準提高的需要藥品

13、不良反應報告的評價的目的、方法與步驟社會需求增長的需要ADR監(jiān)測是藥品安全監(jiān)管體系的前沿哨兵 亮菌甲素事件：磺胺酏劑事件再現(xiàn)！ 欣弗事件：波及全國10多個省決策部門對ADR監(jiān)測提出更高的工作要求公眾對藥品信息需求提高 要求做到及時 準確 透明媒體極其關注藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟工作深化 技術標準提高的需要報告體系累計數(shù)量快速增長，已突破60萬份，要求對報告體系收集的不良反應病例進行及時分析評價，定期匯總提出安全性監(jiān)測的建議；要求在動態(tài)監(jiān)測中盡早發(fā)現(xiàn)或挖掘出ADR預警信號，已達到早期預警防止藥害事件蔓延；要求及時準確的對發(fā)生的ADR病例報告進行評價而有效信息資料的提取，主要依賴于

14、報表數(shù)據(jù)庫中每份報告所報內(nèi)容的真實、完整及其數(shù)量的累計藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟工作深化 技術標準提高的需要強調(diào)個例病例報告質量的重要性納入數(shù)據(jù)庫的每一份報告的質量，在最終進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析時都將會影響到ADR信號的發(fā)掘、提取和結果的確認；報表質量的優(yōu)劣是關系到整個監(jiān)測工作水平和質量的基礎；報表的質量和關聯(lián)性評價工作是不良反應監(jiān)測工作的基礎工作、核心任務。藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟 開展報表質量評價的必要性 準確 客觀與科學的ADR信息資料是藥品監(jiān)督管理部門制定安全監(jiān)管措施的重要依據(jù)是醫(yī)療衛(wèi)生人員正確用藥合理用藥的必要參考是構建公眾用藥安全屏障的具體體現(xiàn)。重視報表質量

15、是我們共同的責任藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟總 體 原 則依照藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法第十四條，核查藥品不良反應/事件報告表的填報內(nèi)容是否符合真實、完整、準確的要求。藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟ADR因果關系分析原則時間方面的聯(lián)系是否密切是否具有聯(lián)系的一貫性聯(lián)系的特異性聯(lián)系強度 是否存在劑量反應關系 有否其它原因或混雜因素藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟關聯(lián)性評價標準肯定：用藥及反應發(fā)生時間順序合理；停藥以后反應停止，或迅速減輕或好轉（根據(jù)機體免疫狀態(tài)某些ADR反應可出現(xiàn)在停藥數(shù)天以后）；再次使用，反應再現(xiàn)，并可能明顯加重（即激發(fā)試驗陽性）；同時有文獻資料

16、佐證；并已排除原患疾病等其它混雜因素影響。很可能：無重復用藥史，余同“肯定”，或雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導致反應發(fā)生的可能性。藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟關聯(lián)性評價標準可能：用藥與反應發(fā)生時間關系密切，同時有文獻資料佐證；但引發(fā)ADR的藥品不止一種，或原患疾病病情進展因素不能除外。可能無關：ADR與用藥時間相關性不密切，反應表現(xiàn)與已知該藥ADR不相吻合，原患疾病發(fā)展同樣可能有類似的臨床表現(xiàn)。藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟關聯(lián)性評價標準待評價：報表內(nèi)容填寫不齊全，等待補充后再評價，或因果關系難以定論，缺乏文獻資料佐證。無法評價：報表缺項太多,因果關系難以定論，資

17、料又無法補充。藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟 ADR報表評價步驟和內(nèi)容 內(nèi)容，即運用ADR評價準則，對每一份報表進行評價。關注重點：與藥物警戒目的相關的、未知的、嚴重的、新的和報告次數(shù)多的，或有科學價值或教育意義的ADR報告； 報表質量評價：數(shù)據(jù)是否完整；包括ADR表現(xiàn)過程、重點陽性體征、轉歸和有關臨床檢驗結果等。 可疑藥品的信息：廠家、批號、劑型、用法和用量及用藥原因。 評價方法：綜合分析法 評價方式：三級復審（報告人 省級中心和國家中心） ADR 個例評價藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟ADR評價步驟和內(nèi)容不良反應分析 ：用藥與不良反應的出現(xiàn)有無合理的時間關系；反應是否符

18、合該藥已知的不良反應類型；停藥或減量后反應是否消失或減輕；再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應；反應是否可用并用藥物的作用、患者病情的進展、其它治療措施來解釋報告人/報告單位依據(jù)病例情況對以上5條進行選項填寫，并作出關聯(lián)性評價。省級中心對報表審核后作出二次評價國家中心對其中嚴重病例報告進行再次審核并作出關聯(lián)性評價藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟報表評價內(nèi)容信息資料是否齊全，有無重要缺漏信息資料是否真實該藥可否引發(fā)該不良反應在這個具體病人身上是否確實發(fā)生了不良反應報表填寫情況核查關聯(lián)性評價綜合分析藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟 患者基本情況（8分） 不良反應情況（495分） 包

19、括ADR名稱；ADR發(fā)生、持續(xù)、好轉或死亡時間；ADR過程描述及處理措施；ADR結果；對原患疾病影響；死因分析懷疑藥品信息 （20分）潛在的 關聯(lián)性評價意見（6分）報表總體情況 （17分） 包括報表上報類型、報告來源、報告單位信息、有無編輯性錯誤、重新定性分類 報表評價內(nèi)容（填寫質量要求）依據(jù)信息要素在ADR關聯(lián)性評價所起的作用程度明確各信息要素在進行關聯(lián)度分析時在結果的判斷中的權重比 信息資料是否齊全，有無重要缺漏以上七個方面為報表的基本信息藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟 評價內(nèi)容（填寫質量）其中報告人、報告單位病例號/門診號ADR名稱和描述ADR發(fā)生時間 懷疑藥品名稱，藥品使用的

20、起止時間 以上信息屬于報表必需數(shù)據(jù)，缺少一項定義為“缺少必需數(shù)據(jù)報告”；同時還須注意核查填寫是否正確。追蹤隨訪報表真實性藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟 評價內(nèi)容信息資料是否完整，包括患者社會學一般資料，不良反應發(fā)生時間，ADR的表現(xiàn)過程，至填表時ADR的持續(xù)時間或出現(xiàn)結局（痊愈、好轉、仍在治療搶救中、自動出院、轉院、死亡）的時間，以及相關治療、搶救措施和有關的輔助檢查結果及程序。嚴重病例報告主要是看填報內(nèi)容是否提供了可被鑒別為嚴重的不良事件或結果，及可合理地懷疑與所用藥物間存在因果關系。ADRADE的名稱是否正確或準確？ (依據(jù)藥源性疾病的診斷標準或參考WHO不良反應術語集、技術標準

21、）藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟 事件所涉及的懷疑藥品的相關信息，包括用藥的起止時間、劑量、合并用藥情況；特別注意僅一次用藥的病例，是否注明了用藥的具體時間和對事件發(fā)生相關性的判斷。懷疑藥品與合并用藥填寫是否準確？ 評價內(nèi)容藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟思維路徑與綜合分析 報表關聯(lián)性評價是根據(jù)報表提供的信息量、信息的準確與完善程度及其可利用價值，確定納入信息統(tǒng)計的等級標準，將報表納入等級分類的過程。評價步驟及順序： 1.事件與懷疑藥品的關聯(lián)性 2.ADR結果選擇是否正確 3.核查ADR的結果及對原患疾病的影響 4.死亡病例須作出死因分析 5.再次審核報表類型 6.審核人提出

22、關聯(lián)度評價意見藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟思維路徑與綜合分析關聯(lián)性分析評價包括二個層面該藥是否會引起這種不良反應？ 在該病人身上，該藥是否確實引起了不良反應？該藥是否會引起該不良反應？即相當于報表不良反應分析欄中“反應是否符合該藥已知的不良反應類型”包括：是否為藥品說明書已載明的ADR；數(shù)據(jù)庫有否報告；文獻有否該藥該反應的報道、評述等；藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟思維路徑與綜合分析即使第1個問題有了肯定答案，也要繼續(xù)思考第2個問題；第1個沒有答案更應重點分析第2個問題注意：如是新的ADR，基本不會有以上資料作佐證，就要從該藥基礎研究或相關研究中尋找可借鑒的理論依據(jù)，或參

23、考其它的基礎研究成果藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟思維路徑與綜合分析在具體病人身上該藥是否確實引起了不良事件？實際上這是對該病例報告中可疑藥物與不良事件間的關聯(lián)性進行分析和判斷的過程，主要考慮如下問題：用藥與事件出現(xiàn)時間關聯(lián)性及緊密程度？事件發(fā)生停藥或再用藥的后果？體現(xiàn)可疑藥品與事件的聯(lián)系強度；懷疑藥品與并用藥品填寫是否正確？有否其他原因或混雜因素； 原患疾病包括基礎疾病、合并癥、并發(fā)癥，甚至潛在性的疾病，特別需要注意處在潛伏期的疾病。 原患疾病病情的嚴重程度和動態(tài)變化情況，如與ADR癥狀有重疊，一般應首先充分分析原患疾病的因素，提出肯定或否定的依據(jù)。藥品不良反應報告的評價的目的、方

24、法與步驟2. ADR結果選擇對評價為“有后遺癥”的報告，需確認是否符合后遺癥的診斷標準；對ADR的結果是“死亡”的報告，要做出死因分析需明確是ADR導致死亡，還是原患疾病出現(xiàn)了死亡結局。3.核查ADR的結果及對原患疾病的影響， 前者是從可疑藥品與事件的關聯(lián)性上分析與原患疾病的關系；在此分析的中心議題是已經(jīng)確認了事件與可疑藥品相關性， 而ADR是否使原患疾病的癥狀加重、還是不明顯； 如患者出現(xiàn)死亡結局則需要區(qū)分患者目前現(xiàn)狀究竟是原患疾病的發(fā)展變化的結果，還是與發(fā)生的 藥品不良反應有關（死因分析）。 思維路徑與綜合分析藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟 4.對死亡病例需要從ADR或DID發(fā)生

25、、發(fā)展至死亡結局的思路進行分析，還要從原患疾病病情本身的嚴重程度和動態(tài)變化思路再次對死因結局進行分析；5.再次審核報表類型（新的、嚴重的、一般的），總體評價報表上報類型是否正確，并予以糾正。6.審核人提出關聯(lián)度評價意見 思維路徑與綜合分析藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟依據(jù)評價結果對報表進行分類管理報表定性是指 整個報表評價完成后依據(jù)診斷標準，信息提供程度和關聯(lián)度評價等級將報表劃分為ADR、ADE和無效報表三類。ADR報表是指關聯(lián)度評價等級最后核查意見為可能以上的報表ADE 報表是指關聯(lián)度評價等級最后核查意見為“可能無關、待評價、無法評價” 的報表無效報表是指：報表必需數(shù)據(jù)嚴重缺失，資

26、料及其簡單，欠缺以致無法評價；懷疑藥品的商品名、通用名同時缺如或中藥湯劑未注明方劑組分的；不屬于上報范圍及重復報告等。藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟ADR報表因果關系評價小結 總之ADR評價在第一步個例評價時，實際上是歸因或關聯(lián)度的評價，并不是真正意義上的評價，因為不能消除個例報告的不確定性，也不能定量測定其不確定性，而只是以半定量的方法對報告可靠程度的一種暫時性分類。 評價需要全面綜合考慮，不能生搬硬套，知識和經(jīng)驗的積累是正確應用評價準則的重要因素充實的、豐富的醫(yī)藥學知識是進行報表評價的基礎和保證。藥品不良反應報告的評價的目的、方法與步驟 ADR評價步驟和內(nèi)容 數(shù)據(jù)集中后評價 即同類報表積累達到一定數(shù)量報告后，在個例分析基礎上借助計算機系統(tǒng)的再次統(tǒng)計評價，將某種ADR表現(xiàn)和懷疑藥品組成配對檢索，由此可挖掘或產(chǎn)生A