臨床研究主要倫理問題的審查指引涉及人的生物醫(yī)學研究包括對可辨認

1、臨床研究主要倫理問題的審查指南涉及人的生物醫(yī)學研究（包括對可辨認身份的人體組織或數(shù)據(jù)的研究）中， 倫理學上合理性的基本特征有：該研究采用的方法所獲取的資料是用其他方法無 法獲取的；研究設(shè)計科學合理，所用研究方法應(yīng)合乎研究的目的并適用于研究階 段與研究領(lǐng)域；研究風險相對于預(yù)期受益是合理的； 在研究的實施中尊重、保護 和公平地對待受試者，并且符合研究實施所在社會的道德規(guī)范； 所有研究人員在 教育和經(jīng)驗方面都有資格承擔并勝任該項研究。臨床研究的主要倫理問題包括：研究的科學設(shè)計與實施，研究的風險與受益， 受試者的招募，知情同意書告知的信息，知情同意的過程，受試者的醫(yī)療和保護， 隱私和保密，涉及弱勢群體

2、的研究，涉及婦女、孕婦的研究，國外機構(gòu)發(fā)起的研 究。第一章研究的科學設(shè)計與實施一、原則涉及人類受試者的醫(yī)學研究必須符合普遍認可的科學原則，這應(yīng)基于對科學 文獻、其他相關(guān)信息、足夠的實驗和適宜的動物研究信息的充分了解。實驗 動物的福利應(yīng)給予尊重。（赫爾辛基宣言2013年，第21條）涉及人類受試者的醫(yī)學研究必須由受過適當倫理和科學培訓，且具備資質(zhì)的 人員來開展。對患者或健康志愿者的研究要求由一名能勝任的并具備資質(zhì)的 醫(yī)生或衛(wèi)生保健專業(yè)人員負責監(jiān)督管理。（赫爾辛基宣言2013年，第12條）每項涉及人類受試者的研究在招募第一個受試者之前，必須在可公開訪問的 數(shù)據(jù)庫進行登記。（赫爾辛基宣言2013年，第

3、35條）研究者、作者、中辦方、編輯和出版者對于研究成果的出版和發(fā)布都有倫理 義務(wù)。研究者有責任公開他們涉及人類受試者的研究結(jié)果，并對其報告的完 整性和準確性負責。他們的報告應(yīng)遵守被廣泛認可的倫理指南。負面的、不 確定的結(jié)果必須和積極的結(jié)果一起發(fā)表，或通過其他途徑使公眾知曉。資金 來源、機構(gòu)隸屬和利益沖突必須在出版物上公布。不遵守本宣言原則的 研究報告不應(yīng)被接受發(fā)表。（赫爾辛基宣言2013年，第36條）二、審查要點1.研究依據(jù)1研究的設(shè)計：符合公認的科學原理，并基于對科學文獻、其他相關(guān)資料的充 分了解，基于充分的實驗室工作，必要時，包括動物實驗。研究具有科學價值和社會價值。將受試者暴露于風險而沒

4、有可能受益的不科 學的研究是不道德的。2.研究設(shè)計明確研究目的：說明研究的背景和研究的目的。明確研究階段：分為早期探索性階段和療效確證性研究階段，或分為 I、II、III、IV期。確定研究類型和設(shè)計類型：實驗性研究：臨床試驗，現(xiàn)場試驗，社區(qū)干預(yù)試驗。觀察性研究：分析性研究（隊列研究，病例對照研究），描述性研究（橫斷 面調(diào)查，生態(tài)學研究，監(jiān)測）。選擇研究現(xiàn)場：根據(jù)研究目的選擇研究現(xiàn)場選擇研究對象：制定嚴格的入選標準和排除標準，以避免某些因素影響研究 的真實效應(yīng)或存在醫(yī)學倫理問題。實驗性研究的研究對象要求：對干預(yù)措施 有效，代表性好，預(yù)期結(jié)局事件發(fā)生概率較高，容易隨訪，干預(yù)措施對其有 益或至少無害

5、，依從性好且樂于接受并能堅持試驗。確定干預(yù)措施：對于實驗性研究需說明干預(yù)措施的名稱、來源、劑型、劑量、 用法等，其次還須說明措施的實施方法和統(tǒng)一的實施標準。樣本量、隨機、對照、盲法、觀察期限、結(jié)局變量等的設(shè)計確定樣本量：不同研究設(shè)計，樣本量的計算及其依據(jù)。隨機化分組：在實驗性研究中，隨機化是分配研究對象到各組別的首選方 法，除非有另一種方法在科學或倫理上是合理的，如歷史對照或文獻對照。 隨機化分組，除了它通常的科學性優(yōu)勢外，還具有使所有參加試驗的受試者 可預(yù)見的利益和風險均等的優(yōu)點。但隨機化分配可能使受試者被剝奪已知的 有效療法而受到損害，特別是隨機化對照研究中的試驗干預(yù)措施是用于防止 或推遲

6、致命的、或致殘的后果，此時，應(yīng)通過風險最小化設(shè)計，制訂相應(yīng)的 對策。確定對照的方式：在實驗性研究中，要正確評價干預(yù)措施的效應(yīng)， 必須采 用嚴密的、合理的對照設(shè)計，由此來控制偏倚，使研究結(jié)果更可靠。（參見第一章“三、臨床研究中對照的選擇”）。盲法的應(yīng)用：實驗性流行病學研究信息的真實性往往容易受到研究對象和 研究者主 觀因素的影響，產(chǎn)生信息偏倚。因此可以采用盲法避免偏倚的產(chǎn)生。 盲法使實驗性研究設(shè)計的基本原則之一，但盲法不是所有研究都必須采用或 都能實行的。確定觀察期限：在實驗性研究中，需根據(jù)實驗?zāi)康?、干預(yù)時間和效應(yīng)（結(jié) 局事件）出現(xiàn)的周期等，確定研究對象開始觀察、終止觀察的日期。選定結(jié)局變量及其

7、測量方法：實驗性研究中，研究的效應(yīng)是以結(jié)局標量來 衡量的。在臨床試驗中，結(jié)局變量也可稱為終點。選擇結(jié)局變量時還要規(guī)定 測量的方法和判斷的標準，否則將導(dǎo)致測量偏倚，造成結(jié)果的誤差。如新疫 苗的III期臨床試驗需要通過所研究疾病/終點事件發(fā)生率的變化來評價疫苗 的有效性，故病例診斷的標準/終點事件的定義和診斷是影響臨床有效性結(jié) 果評價的關(guān)鍵因素。病例疾病的診斷標準要具有合理性，應(yīng)符合國內(nèi)外公認 的相關(guān)標準，并具有高度的特異性、合理和較好的敏感性。同時，實驗室檢 查的指標也必須包含在定義中。確定基線數(shù)據(jù)，簡歷監(jiān)測系統(tǒng)：基線資料一般包括：人群的基本人口特征、 結(jié)局指標的基線水平、其他可能影響研究結(jié)果的

8、因素等。監(jiān)測系統(tǒng)必須有相 對低的成本和較高的靈敏度。研究對象的隨訪和資料收集：確定隨訪觀察的內(nèi)容、人員、資料收集方法等。 在疫苗臨床試驗方案中應(yīng)明確說明訪視和隨訪的時間、問隔、次數(shù)，并闡述 理由。應(yīng)有一個周密的訪視計劃和全面的隨訪表。對訪視點和隨訪時間的考 慮取決于研究的人群、評價終點（臨床終點、免疫原性終點和安全性終點）、疫苗接種程序、疫苗的特點等因素。確定統(tǒng)計分析方法：明確數(shù)據(jù)處理的方法及標準、所使用的統(tǒng)計工具集軟件 名稱。風險最小化設(shè)計預(yù)期風險：避免或最小化風險的措施，如納入標準和排除標準對風險人群 的限定，提前中止研究的標準，預(yù)期嚴重不良反應(yīng)的處理方案與程序，緊急破盲的規(guī)定，對癥處理的

9、規(guī)定，疊加研究設(shè)計（研究性治療的作用機理與標 準治療不同），等。未知風險：數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察的規(guī)定（參見第二章“五、數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察”）。33.研究實施研究條件與研究人員研究現(xiàn)場的設(shè)備和研究條件是否符合臨床研究方案實施的要求。主要研究者的資格、經(jīng)驗、是否有充分的時間參加臨床研究。主要研究者和課題負責人，不得同時進行不同申辦者相同品種的臨床研究，并不得同時進行過多品種的臨床研究（同時主持的臨床試驗項目和科研課題一般不超過3項）。主要研究者/課題負責人應(yīng)接受臨床研究管理規(guī)范進展的培訓。研究團隊的人員配備滿足臨床研究實施的需要，研究崗位與其資格相符。研究人員均經(jīng)過GC*訓、受試者保護的培訓、利益沖突政策的

10、培訓，以及 臨床研究方案與實施操作的培訓。利益沖突根據(jù)研究利益沖突政策的規(guī)定，審核研究人員的研究經(jīng)濟利益聲明。研究者”研究經(jīng)濟利益聲明”報告的經(jīng)濟利益超過研究者的月平均收入，可采取以下限制性措施：向受試者公開研究經(jīng)濟利益沖突。告知其他參與研究人員，任命獨立的第三方監(jiān)督研究。不允許在申辦者處擁有凈資產(chǎn)的人員擔任主要研究者。不允許有重大經(jīng)濟利益沖突的研究者招募受試者和獲取知情同意。研究的公開臨床研究注冊以人為對象的前瞻性、干預(yù)性臨床研究，在招募首例受試者之前完成臨床 研究注冊。方案關(guān)于臨床研究注冊責任者的規(guī)定。研究結(jié)果的發(fā)表方式多中心臨床研究，應(yīng)在合同中規(guī)定誰擁有發(fā)表研究結(jié)果的權(quán)力，并規(guī)定報告研究

11、結(jié)果的文稿要與主要研究者一起準備、并服從主要研究者的意見。在陰性結(jié)果的情況下，通過公開發(fā)表或向藥品注冊當局報告途徑， 以保證可以得到這類結(jié)果?？赡鼙徽J為不適合發(fā)表研究發(fā)現(xiàn)的情況，如流行病學、社會學或遺傳學研 究的發(fā)現(xiàn)可能對社會、或人群、或以種族或民族定義的群體的利益造成損害。三、臨床研究中對照的選擇.概論臨床研究中設(shè)立對照組的主要目的是為了判斷研究對象在接受干預(yù)措施前后的變化時由干預(yù)措施引起還是由其他原因引起。它是研究質(zhì)量和說服力的關(guān)鍵保證。臨床研究中的對照組可根據(jù)接受干預(yù)措施的類型和決定將誰分配到對照組 的方法分為安慰劑對照、同期空白對照、劑量效應(yīng)同期對照、有效藥物對照和外 部對照。前4種是

12、同期的對照（對照組和試驗組從同意人群中選擇且同時開始干 預(yù)），外部對照（歷史性對照）只應(yīng)用與特殊的情況。保證各對照組問患者分布 的均一性、基礎(chǔ)情況的均衡性是對照臨床試驗取得科學結(jié)論的前提。對照可以是平行對照，可以是交叉對照；可以是盲法，也可以是非盲法；同一個臨床試驗可 以采用一個或多個類型的對照組形式，需視具體情況或試驗?zāi)康亩āＨ鐚τ谝呙缗R床試驗研究，如果所采用對照的同類陽性疫苗的有效性已經(jīng) 確定，此時設(shè)計對照的目的是用于確定新疫苗的相對有效性；在沒有合適的陽性對照疫苗時，可采用安慰劑對照或者與包含其他抗原成分的疫苗對照進行有效性 評價。聯(lián)合疫苗則可采用與各單價疫苗進行對照和比較。 當考慮陽

13、性對照疫苗的 有效性可能受到疫苗的質(zhì)量和穩(wěn)定性、抗原的變異、免疫接種的覆蓋率、流行病 學因素、接種人群的狀況以及其他保護措施等因素影響時，則需要設(shè)計有多組對照的臨床研究（例如同時包含試驗組、陽性對照組和安慰劑對照組）。在符合倫理 學的前提下，選用安慰劑組作為研究的內(nèi)部對照，可使研究結(jié)果更為客觀。一般而言，診斷、治療或預(yù)防性干預(yù)試驗中對照組的受試者，應(yīng)得到公認有效的干預(yù)。當研究目標是評價研究性干預(yù)措施的有效性和安全性時，使用安慰劑對照通常比有效藥物對照更能產(chǎn)生科學可靠的結(jié)果。在很多情況下，除非是安慰劑對照，否則難以區(qū)分是有效干預(yù)、還是無效干預(yù)（研究的分析靈敏度問題）。然而，如果使用安慰劑剝奪了對

14、照組的受試者接受公認有效干預(yù)的權(quán)利，因而使他們暴露于嚴重的損害，特別是如果損害是不可逆的，使用安慰劑顯然是不道德 的。.安慰劑對照或同期空白對照使用標準在所研究的疾病尚無有效的防治藥物或使用安慰劑后或不采用防治藥物對研 究對象的健 康或病情無影響時。延遲或不采用公認有效的干預(yù)，至多使受試者感到暫時的不適、或延遲癥狀 的緩解時。當不采用公認有效的干預(yù)，至多使受試者感到暫時的不適、或延遲癥狀的緩 解時。當采用一個公認有效的干預(yù)作為對照將會產(chǎn)生科學上不可靠的結(jié)果， 出于令人信服的以及科學合理的方法學上的理由，使用安慰劑是確定一種干 預(yù)措施的有效性或安全性所必須的，而且使用安慰劑或不予治療不會使患者

15、遭受任何嚴重的風險或不可逆的傷害。缺乏當前有效的替代干預(yù)時的安慰劑對照當處于赫爾辛基宣言（第29節(jié)）所述“缺乏己被證明的預(yù)防、診斷或治療方 法”的情況，臨床試驗的對照組使用安慰劑在倫理上是可接受的。通常在這 種情況下，安慰劑比不干預(yù)更科學。某種情況下，如果一種替代的設(shè)計方法 既科學，又在倫理上是可接受的，可能是更可取的研究設(shè)計，例如：某些疫 苗試驗：研究者可為對照組選擇一個和研究疫苗無關(guān)的疫苗。.僅伴隨較小風險的安慰劑對照 研究干預(yù)針對的病情相對較輕，不采用公認 有效干預(yù)措施的風險確實很小而且很短暫，安慰劑對照設(shè)計在倫理上是可接受 的，從科學依據(jù)上更可取。 例如：安慰劑或陽性治療僅在生理測量上

16、產(chǎn)生一個小的差別，如血壓輕微增高、或 血清膽固醇輕度增加。延遲治療、或不治療僅導(dǎo)致暫時的不適（例如，普通頭痛），并沒有嚴重不良 后果。.當陽性對照不能產(chǎn)生可靠結(jié)果時的安慰劑對照 當陽性對照不能產(chǎn)生可靠結(jié) 果時使用安慰劑對照，必須同時滿足以下兩個條件，在倫理上才是可被接受的：文獻經(jīng)驗證明公認有效的干預(yù)措施不足以為研究干預(yù)措施提供科學可靠的對 比（例如，沒有經(jīng)過隨機、對照的臨床試驗證明顯著優(yōu)于安慰劑的上市藥物）。采用安慰劑對照不會增加受試者嚴重損害、特別是不可逆損害的風險。假如干預(yù)所針對的情況非常嚴重（如癌癥或HIV/AIDS,不能剝奪對照組中受試者 使用公認有效的干預(yù)措施。6 當縮短安慰劑的使用

17、時間，以及研究設(shè)計允許在無法忍受的癥狀發(fā)生時改用陽性 治療(避害性治療，escape treatment),增加了這種安慰劑對照研究在倫理學上的 可接受性。倫理委員會應(yīng)確信受試者的安全與權(quán)利得到充分地保護，可能的受 試對象被充分告知了可替代的治療方法，以及研究的目的和設(shè)計是科學合理的。.安慰劑對照，受試者損害最小化方法如果倫理委員會審查認為安慰劑對照是合理的，還應(yīng)確信風險已在可能的范 圍內(nèi)最小化。安慰劑對照可能有的損害效應(yīng)最小化的方法包括(但不限于)：疊加設(shè)計(add-on design)在標準治療基礎(chǔ)上，加上試驗治療和安慰劑。這類 研究的特定場合是：研究性治療的作用機理與標準治療不同時。已知

18、標準治療可以減少死亡率或不可逆損害的發(fā)病率，但試驗采用標準治 療作陽性對照則難以實施，或難以做出解釋時。方案應(yīng)明確規(guī)定標準治療方案，保證組間基線的一致性。數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察當隨機化對照試驗中的試驗干預(yù)措施是用于防止或推遲致命的、或殘疾的后果，研究者在研究方案中規(guī)定一個獨立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(DSMB)負責監(jiān)察研究數(shù)據(jù)，使安慰劑對照研究的有害效應(yīng)最小化。該委員會的一個職責是保護受試者避免以往未知的不良反應(yīng)，另一個職責是避免不必要地長時間接受療效較差的治療。提前中止：是指發(fā)生以下情況時，受試者應(yīng)及時撤出臨床試驗：臨床病情惡化。癥狀改善未達到預(yù)定的水平。出現(xiàn)研究干預(yù)措施預(yù)期可以防止的異常病癥。出現(xiàn)新

19、的并發(fā)癥等情況，需要其他的治療。應(yīng)事先設(shè)定“提前中止”情況的判斷標準，并且測定的時間應(yīng)當保證病情未得到 良好控制時不至于沒有陽性藥物進行治療。.有效藥物對照，作為安慰劑對照試驗的替代有效藥物對照又叫標準方法對照，也稱等效性試驗。有效藥物對照，將研究干預(yù)措施與公認有效的干預(yù)措施對比而產(chǎn)生科學可靠的數(shù)據(jù)有效藥物對照不是為了判斷研究干預(yù)是否優(yōu)于公認有效的干預(yù)；其目的是判 斷研究干預(yù)措施的有效性和安全性與公認有效的干預(yù)措施是否相等或幾乎 相等。然而，與公認有效的干預(yù)措施相比等效或幾乎等效的研究干預(yù)措施，比沒有 干預(yù)好，或優(yōu)于其他干預(yù)措施，得出這樣的結(jié)論是危險的。陽性對照藥物的有效性是基于其隨機盲法安慰

20、劑對照臨床試驗的結(jié)果。如果等效性試驗設(shè)計與該研究的條件不同，如診斷標準，納入人群的疾病程度， 合并疾病，干預(yù)藥物的劑量和療程，主要療效指標及其觀測時點和測量方法 等，得出試驗藥物與陽性藥物同樣有效的結(jié)論可能是不科學的。不同國家、地區(qū)、機構(gòu)進行的臨床試驗，其結(jié)果表面相同，實際可能因為 研究實施環(huán)境的不同，導(dǎo)致其結(jié)果有相當大的差異。.劑量效應(yīng)同期對照劑量效應(yīng)試驗是指受試者被隨機分類到試驗藥物的一至幾個劑量組，伴或不伴有安慰劑組，其任務(wù)是建立劑量和效力、不良反應(yīng)間的關(guān)系和（或）為了說明 效力。理論上已知ui防止死亡或發(fā)病有效的劑量，隨機有意地予亞有效劑量治 療與予安慰劑治療一樣在倫理上不可接受。只有

21、在疾病不嚴重的情況或治療產(chǎn)生 的毒性明顯超過得益時，劑量反應(yīng)試驗應(yīng)用亞有效劑量或安慰劑可能被患者和研 究者接受。劑量效益研究可以讓患者和研究者接受較小的有效劑量以取得較大的 安全性，符合倫理和實際操作。.外部對照（歷時對照）外部對照是指對照組的患者于接受試驗藥物的患者不是來自同一治療人群， 即沒有同期的隨機對照組。通常地，對照組是那些以前已被明確的病例 （歷時對 照）。當一種新藥是用于治療嚴重的疾病， 而當前又沒有令人滿意的其他治療時， 尤其是如果新藥在理論上、動物數(shù)據(jù)或早期的人類經(jīng)驗中都證實是有希望的，那 么有理由不進行伴有不接受新藥治療的同期對照組的對比試驗。四、疫苗的特點與科學性審查.疫

22、苗疫苗，是指能誘導(dǎo)宿主對感染病原、毒素或其他重要抗原性物質(zhì)產(chǎn)生特異、8 主動保護性免疫的異源預(yù)防用生物制品。人用疫苗包括：含用化學和/或物理方法滅活但仍具有免疫原性的微生物滅 活疫苗；對人無毒或減毒但保留免疫原性的活微生物，即減毒活疫苗；由生物體或其分泌物提取及重組DNA等技術(shù)獲得的抗原制備的疫苗。疫苗的研發(fā)主要分為兩部分：臨床前研究和臨床試驗。對疫苗臨床試驗提出 總的要求是，疫苗臨床試驗的全過程應(yīng)嚴格按照 藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP 進行。.疫苗不同于化學藥物的突出特點特點一：組成的多樣性疫苗抗原具有多種多樣性和復(fù)雜性，大部分疫苗成分復(fù)雜、不均一、結(jié)構(gòu)難 以確定、難以建立標準、難以采用理化

23、方法定量和定性，所以，許多情況下 只能通過測定生物學效價來間接測定其含量。人用疫苗包括下列一種或多種組分：經(jīng)化學和物理方法滅活扔具有適當免疫 原性特征的微生物；被選擇性減毒扔保留了免疫原性特征的活微生物；從微 生物提取的抗原；微生物分泌的抗原；重組 DNA技術(shù)產(chǎn)生的抗原；嵌合體微 生物；活載體或核酸疫苗免疫宿主體內(nèi)表達的抗原；體外化學合成的抗原； 可以是天然狀態(tài)抗原，或是在引人突變后的不完全抗原或被修飾的抗原；或 用物理、化學方法去毒，或抗原聚集、聚合或與一個載體結(jié)合增加免疫原性； 抗原可以單獨出現(xiàn)，或與一個佐劑結(jié)合，或與其他抗原、添加劑、賦形劑結(jié) 合等。特點二：疫苗生產(chǎn)起始物料的生物活性細菌

24、病毒種子：疫苗是由細菌、病毒種子擴大培養(yǎng)制備而成，由于它們具有 固有的可變性及生產(chǎn)工藝過程可能引起的變化，如減毒疫苗毒力返祖、減毒 穩(wěn)定性改變等，直接或間接影響疫苗的質(zhì)量。細胞培養(yǎng)：用于擴大培養(yǎng)的細胞基質(zhì)存在動物源性病原體污染的風險，需要 加以控制。如用于麻疼疫苗生產(chǎn)的雞胚細胞通常會污染禽白血病病毒；用于脊 髓灰質(zhì)炎疫苗生產(chǎn)的猴腎細胞可能有猴病毒污染，如SV40病毒污染等。2.2.3動物源性原材料細胞培養(yǎng)基中可能涉及的動物源性原材料存在潛在安全性隱患。疫苗生產(chǎn)過程的復(fù)雜性疫苗的生產(chǎn)系統(tǒng)錯綜復(fù)雜，涉及生物過程及生物材料的加工處理， 且這些生 物學過程具有其固有易變性，過程中還存在內(nèi)源性和外源性污

25、染的風險； 在發(fā)酵 或細胞培養(yǎng)產(chǎn)物中也常常有許多雜質(zhì)，這些污染物及雜質(zhì)具有多樣性和不確定 性，定量困難，而終產(chǎn)品又不能在最終容器內(nèi)滅菌和去除有些雜質(zhì)，因此，在生 產(chǎn)過程中必須采取無菌控制。由于這些問題，致使它們在不同疫苗之間、同種疫 苗不同批次之間容易產(chǎn)生較大波動，這些污染物和雜質(zhì)在成品檢定時可能難于檢 測到，而影響疫苗產(chǎn)品的安全性和質(zhì)量。因此，對疫苗生產(chǎn)原料進行質(zhì)量控制、 控制生產(chǎn)過程、對疫苗生產(chǎn)的中間產(chǎn)物及疫苗最終產(chǎn)品實行檢驗檢測是保證疫苗 質(zhì)量及安全性的重要條件。疫苗質(zhì)量評價的獨特性疫苗制品的質(zhì)量控制大多采用生物學技術(shù)和生物分析方法，此類方法的檢測結(jié)果的變異范圍往往大于理化測定方法，因此

26、，必須提高疫苗檢定方法的準確性， 研究建立簡單易行的檢測方法；而對于生物活性的效價或效力檢定方法， 一方面 要使各個環(huán)節(jié)標準化，另一方面采用生物標準物質(zhì)進行校正， 以取得相對準確和 穩(wěn)定的檢測結(jié)果。疫苗使用對象的特殊性疫苗大多應(yīng)用于健康人群，特別是嬰幼兒和兒童，疫苗通過免疫機制使健康 人預(yù)防疾病。所以對疫苗的質(zhì)量和不良反應(yīng)的控制應(yīng)有更加嚴格的要求。.研究階段的考量（主要針對疫苗臨床試驗）臨床前研究和實驗室評價疫苗臨床前研究結(jié)果證實試驗疫苗適合于人體試驗。應(yīng)確定試驗疫苗的性質(zhì)，包括適宜動物模型中安全性、免疫原性指標；應(yīng)提 供效力和免疫原性資料，建立和完善疫苗免疫原性（如血清陽轉(zhuǎn)率、抗體滴 度、細

27、胞免疫等）和效力的檢測指標和方法。試驗疫苗的生產(chǎn)和質(zhì)量控制應(yīng)提供疫苗生產(chǎn)、質(zhì)量控制資料；試驗疫苗和安慰劑應(yīng)按 GMP要求生產(chǎn), 并通過國家檢定。臨床試驗所用疫苗的菌毒種批和/或細胞批應(yīng)與注冊后生產(chǎn)的代次一致。 臨床試驗所用疫苗應(yīng)有完整的批制造及檢定記錄，并保持工藝穩(wěn)定一致。10臨床試驗用疫苗的質(zhì)量標準應(yīng)與上市疫苗的一致；臨床試驗的數(shù)據(jù)應(yīng)能反 映疫苗質(zhì)量的穩(wěn)定和一致性。由于常用的藥品毒性試驗可能不適用于疫苗，缺乏合適的動物模型及動物模 型反應(yīng)模式與人體不同，研究者應(yīng)對疫苗安全性評價的設(shè)計進行充分的考慮。應(yīng)提供疫苗不同免疫程序、劑量、途徑等多項研究資料。DNA疫苗、重組疫苗、合成肽疫苗應(yīng)分別按相應(yīng)

28、生產(chǎn)、質(zhì)控和臨床前評價要 求進行；應(yīng)證明佐劑、新型添加劑和疫苗的相配性和相容性。聯(lián)合疫苗應(yīng)盡 可能在動物模型上進行合適的免疫原性研究，評價單個抗原的反應(yīng)性。減毒 活疫苗應(yīng)提供毒力返祖、可能傳播和與野毒株進行遺傳信息交換等的研究資 料。應(yīng)提供疫苗擬用人群的流行病學以及相關(guān)傳染病疫情監(jiān)測資料，目的是確定 疾病的發(fā)病率、感染與發(fā)病之比例、臨床表現(xiàn)、診斷標準、高危人群（年齡、 性別、種族或人群、地理、社會特征及季節(jié)等有關(guān)因素）等。在此基礎(chǔ)上確 定試驗所需人群樣本數(shù)量及臨床試驗時間。對于注射用疫苗通常不要求進行藥代動力學研究，因其不能為確定合適的推 薦劑量提供有用信息，但在其他途徑給藥時，則應(yīng)考慮。3.

29、2人體臨床試驗分為4期：即I期，II期，III期和IV期I期臨床試驗：重點觀察安全性，觀察對象應(yīng)健康，一般為成年人。II期臨床研究：觀察或者評價疫苗在目標人群中是否能獲得預(yù)期的效果（通 常指免疫原性）和一般安全性信息田期試驗的目的為全面評價疫苗的保護效果和安全性，該期是獲得注冊批準 的基礎(chǔ)。獲得干預(yù)有效性的初步證據(jù)后進行。應(yīng)當注意III期試驗不能過早地進行，只有在獲得R期劑量探索的數(shù)據(jù)之 后才能開始。臨床試驗的目的是評價對某種臨床狀況的干預(yù)。陽性（或陰性）數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致推薦使用（或不使用）該疫苗。使用非最佳劑量雖然安全但無 效，并不能滿足社會的需要。如果III期試驗受試人群的納入標準比前期試驗更

30、寬，前期試驗在有限的 受試人群所顯示的有利的安全性結(jié)果未必適用于III期擴大的人群。應(yīng)當說明制劑在擴大的人群中使用是否安全存在爭議，因此III期臨床方案應(yīng)當包括安 全性參數(shù)的重新檢測。在III期臨床試驗中重新檢測安全性參數(shù)的另一個理由11是，III期臨床試驗更多的病例數(shù)可以有更大的機會發(fā)現(xiàn)罕見不良事件。 IV期臨床試驗是疫苗注冊上市后，對疫苗實際應(yīng)用人群的安全性和有效性進 行綜合評價。4.疫苗的特殊性考慮用于健康人群，應(yīng)避免或者減少不良反應(yīng)事件的發(fā)生。對目標人群為兒童和 嬰幼兒的疫 苗，由于兒童和嬰幼兒對不良反應(yīng)的耐受力低，應(yīng)按照成人、兒 童、嬰幼兒的順序進行。疫苗來源于活生物體，具成分復(fù)雜，

31、需建立特定的檢測方法測定，以保證疫 苗的質(zhì)量和其批間質(zhì)量的均一性。第二章 研究的風險與受益一、原則若醫(yī)學研究的根本目的是為產(chǎn)生新的知識，則此目的不能凌駕于受試者個體 的權(quán)利和利益之上。（赫爾辛基宣言2013年，第8條）涉及人類受試者的醫(yī)學研究必須符合普遍認可的科學原則，這應(yīng)基于對科學 文獻、其他相關(guān)信息、足夠的實驗和適宜的動物研究信息的充分了解。實驗 動物的福利應(yīng)給予尊重。（赫爾辛基宣言2013年，第21條）在醫(yī)學實踐和醫(yī)學研究中，絕大多數(shù)干預(yù)措施具有風險，并有可能造成負擔。 只有在研究目的的重要性高于受試者的風險和負擔的情況下，涉及人類受試 者的醫(yī)學研究才可以開展。（赫爾辛基宣言2013年，

32、第16條）所有涉及人類受試者的醫(yī)學研究項目在開展前，必須認真評估該研究對個人 和群體造成的可預(yù)見的風險和負擔，并比較該研究為他們或其他受影響的個 人或群體帶來的可預(yù)見的益處。 必須考量如何將風險最小化。研究者必須對 風險進行持續(xù)監(jiān)控、評估和記錄。（赫爾辛基宣言2013年，第17條）只有在確認對研究相關(guān)風險已做過充分的評估并能進行令人滿意的管理時， 醫(yī)生才可以參與到涉及人類受試者的醫(yī)學研究之中。當發(fā)現(xiàn)研究的風險大于潛在的獲益，或已有決定性的證據(jù)證明研究已獲得明確的結(jié)果時，醫(yī)生必須 評估是繼續(xù)、修改還是立即結(jié)束研究。（赫爾辛基宣言2013年，第18條）12二、審查要點對于所有人體生物醫(yī)學研究，研究

33、者必須保證潛在的利益和風險得到了合理 地平衡，并且最小化了風險。.研究風險的定義與評估定義預(yù)期的研究風險鑒別研究風險與醫(yī)療風險。研究風險：研究行為（包括研究干預(yù)和研究程序）可能造成的傷害。醫(yī)療風險：即使不參加臨床研究也將承受的醫(yī)療風險。只有研究風險才在倫理審查的考慮范圍之內(nèi)。從研究干預(yù)、研究程序等方面，分析并定義預(yù)期的研究風險，如身體傷害， 心理傷害，社會傷害和經(jīng)濟傷害。研究風險的等級最小風險：研究預(yù)期傷害或不適的可能性和程度不大于日常生活、或進行常 規(guī)體格檢查和心理測試時所遇到的風險。例如：不涉及危險性程序的非干預(yù)措施研究，抽血，營養(yǎng)評估，行為學調(diào)查等。不使用鎮(zhèn)靜劑的影像學檢查。研究標本的二

34、次利用，心電圖，步態(tài)評估，調(diào)查 /問卷表等。低風險：研究風險稍大于最小風險；發(fā)生可逆性的、輕度不良事件（如活動 引起的肌肉/關(guān)節(jié)疼痛或扭傷）的可能性增加。例如：低風險干預(yù)措施研究，其風險與臨床實踐中預(yù)期產(chǎn)生的風險相當，如內(nèi)窺 鏡檢查，口服糖耐量試驗，皮膚或肌肉活檢，鼻腔清洗，腰穿，骨髓活檢， 要求鎮(zhèn)靜的影像學檢查等。非治療性干預(yù)措施研究，如行為學研究，精神病學調(diào)查，營養(yǎng)性治療等。涉及已知可能有安全性問題的制劑，但獲準在本適應(yīng)證和人群使用的治療 性試驗。中風險：研究風險大于低風險，但概率不是非常高；發(fā)生可逆性的、中度不 良事件（如低血糖反應(yīng)，支氣管痙攣或感染）的可能性增加，但有充分的監(jiān) 督和保護

35、措施使得其后果最小；嚴重傷害的可能性非常小到幾乎沒有。例如： 既往有明確的人體安全性數(shù)據(jù)，提示為適度的、可接受的治療或干預(yù)相關(guān) 風險的I期或II期臨床試驗，如胰島素鉗夾試驗，靜脈糖耐量試驗，器官活檢等。13涉及弱勢群體的低風險研究。有較小的不可逆改變可能性的、涉及健康志愿者的研究。高風險：研究風險大于中等度風險；發(fā)生嚴重而持續(xù)的、與研究相關(guān)不良事 件的可能性增加；或者關(guān)于不良事件的性質(zhì)或者可能性有很大的不確定性。 例如：涉及新的化學藥品、藥物或裝置，在人體幾乎沒有或完全沒有毒性數(shù)據(jù)的 試驗。有已知潛在風險的涉及干預(yù)或侵入性措施的試驗。病人的基礎(chǔ)疾病可能會產(chǎn)生與研究治療有關(guān)的嚴重不良事件。涉及集

36、成電路設(shè)備的植入?；蛑委?。 I期臨床試驗，田期多中心對照臨床試驗。1.3研究風險的影響因素依據(jù)試驗干預(yù)措施的臨床經(jīng)驗、目標受試人群特征（如疾病狀況、體質(zhì)差異 等）、試驗藥物的生物學特性，分析研究風險發(fā)生和風險程度的影響因素。2.風險在可能的范圍內(nèi)最小化針對預(yù)期的風險及其易感因素，采取研究風險最小化的措施，例如：排除對研究風險更敏感或更易受傷害的個體或群體參與研究。預(yù)期不良事件的處理方案與程序，包括研究者應(yīng)急處理能力的培訓。無法忍受的癥狀發(fā)生時，允許采用陽性藥物治療的規(guī)定。緊急破盲的規(guī)定。提前中止研究的標準。數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察（參見第二章“五、數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察”）。疊加設(shè)計：當研究性治療的作用機理與

37、標準治療不同時，可以考慮在標準治療的基礎(chǔ)上，進行研究干預(yù)與安慰劑的對照設(shè)計。3.預(yù)期受益的評估受試者的受益：具有診斷、治療或預(yù)防的直接益處。作為激勵或報答向參加研究的受試者支付的報酬或其他形式的補償，不應(yīng)被考慮為研究的“受益”。14個體研究受試者福祉必須高于所有其他利益。科學和社會的受益。.風險與受益比是否合理的評估對受試者有直接受益前景的研究提供給受試者的具有直接診斷、治療或預(yù)防益處的干預(yù)措施或治療過程的 合理性在于，從可預(yù)見的風險和受益的角度，與常規(guī)醫(yī)療任何可得到的替代 方法相比至少是同樣有利的。這種“有益的”干預(yù)措施或治療過程的風險相對于受試者預(yù)期的受益而 言必須是合理的。對受試者沒有直

38、接受益前景的研究倫理委員會：對受試者沒有直接診斷、治療、或預(yù)防益處的干預(yù)措施的風 險，相對于社會的預(yù)期受益（可概括為知識）而言必須是合理的。受試者的 風險應(yīng)能被社會的預(yù)期受益所辯護，風險相對于將要獲得的知識的重要性而 言必須是合理的。知情同意：并不限制充分知情、能夠完全認識研究的風險和受益的志愿者， 為了無私的理由或為了適度的報酬而參加研究。 倫理審查應(yīng)重點關(guān)注：充分 告知風險和避免過度勸誘。.跟蹤審查的頻率研究風險的評估是基于已有證據(jù)的“預(yù)期”推斷，應(yīng)定期審查臨床研究進行 中受試者的風險程度。根據(jù)風險的程度，確定定期跟蹤審查的頻率，最長不超過1年。三、涉及不能給予知情同意受試者時關(guān)于風險的特

39、殊限定.不大于最小風險涉及不能給予知情同意受試者的臨床研究，同時研究對受試者沒有直接受益 前景時，研究風險應(yīng)不大于最小風險。此時，除了需要滿足所有涉及該特殊人群研究的一般要求外（合法代表同意， 有能力表達同意時的本人同意），無需專門的附加保護措施。15.略大于最小風險當存在非常重要的科學或醫(yī)學理由，并得到倫理委員會的批準，略大于最小風險也是允 許的。倫理委員會必須判定：研究目的是針對受試者所患疾病，或針對他們特別易感的狀態(tài)；在研究所處條件下或相應(yīng)的臨床環(huán)境下，研究干預(yù)措施的風險僅略大于對他們 常規(guī)體格檢查或心理檢查的風險；研究目的十分重要，能證明受試者風險增大的合理性；研究干預(yù)措施與受試者在常

40、規(guī)醫(yī)療情況下可能經(jīng)歷的臨床干預(yù)措施比較 是相當?shù)?。略大于最小風險的判斷以這類檢查的臨床醫(yī)療常規(guī)適應(yīng)證為判斷條件， 要求研究的目的是針對受 試者的有關(guān)疾病或癥狀。例如，腰椎穿刺或骨髓抽吸，要求研究受試者屬于 該項檢查適應(yīng)證范圍內(nèi)的患者，而不能對健康兒童使用這類干預(yù)措施。四、預(yù)防或推遲致命的、或致殘后果的隨機對照研究的風險最小化隨機對照試驗的受試者有被分配接受已被證明療效較差的治療的風險。 為評 價一種干預(yù)措施預(yù)防或推遲致命的、或致殘后果的隨機對照試驗，為使其風險最 小化：研究者決不能為了進行試驗而不使用已知的標準治療措施，除非這樣做可以 用第一章“三、臨床研究中對照的選擇”所提出的標準證明其是合

41、理的。應(yīng)在研究方案中規(guī)定一個獨立的委員會（數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會）負責監(jiān)察 研究數(shù)據(jù)。已經(jīng)建立了提前終止研究的標準。五、數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察臨床試驗數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察的目的是保證受試者的安全，避免以往未知的不良反應(yīng)，保證數(shù)據(jù)的有效性，以及當明顯的受益或風險被證實時， 或試驗不可能成 功獲得結(jié)論時，適時中止試驗，保護受試者不必要地長時間接受療效較差的治 療。.原則所有的臨床試驗都應(yīng)制訂數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察計劃。16安全監(jiān)察的強度應(yīng)該與研究風險的等級相當必要時需要建立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會。.安全監(jiān)察的強度安全監(jiān)察的強度應(yīng)該與研究風險的等級相當。對于處于二者之間的風險等級，應(yīng)該就高一級的風險等級進行監(jiān)察。研究風險的等

42、級，參見第二章“二、審查要點，1 .研究風險的定義與評估”。最小強度監(jiān)察。如：與研究干預(yù)有關(guān)的所有不良事件將被詳細記錄在受試者的醫(yī)療文件和病例報 告表中，并且進入研究機構(gòu)數(shù)據(jù)庫。研究者負責：研究是在獲得了干預(yù)有效性的初步證據(jù)后進行的。對每一不良事件的發(fā)生、持續(xù)時間、程度、所需治療、結(jié)果以及需要早期 中止干預(yù)措施的情況提供文件證明。判斷不良事件與研究干預(yù)措施的相關(guān)性。所有不良事件都必須跟蹤到滿意緩解或事件的穩(wěn)定。及時向倫理委員會、中辦者和藥品監(jiān)督管理部門報告非預(yù)期不良事件或嚴 重不良事件。定期對所有不良事件進行累積性審查。負責提交臨床研究年度報告，內(nèi)容包括：預(yù)期不良事件與非預(yù)期不良事件 發(fā)生率不

43、良事件等級和歸因比例；不良事件處理的說明；受試者退出研究數(shù) 及其原因的說明；違背方案數(shù)及其處理的說明。,雙盲臨床研究的監(jiān)察要在盲態(tài)下進行，有可疑病例的揭盲程序。低強度監(jiān)察。如：包括上述最小強度的監(jiān)察行為。定期召開研究會議，討論研究的風險情況。中等強度監(jiān)察。如：包括上述低強度的監(jiān)察行為。密切監(jiān)察研究，如：主要研究者對不良事件進行實時監(jiān)察。研究干預(yù)后的規(guī)定時間內(nèi)隨訪病人，觀察臨床情況的變化。17,研究方案應(yīng)規(guī)定:最大耐受劑量的限定標準。中止研究或者終止受試者繼續(xù)研究的標準。外部監(jiān)察者的介入，如必須由安全監(jiān)察員或者數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會審查不良 事件，并事先規(guī)定審查的頻率，確定多少比例的嚴重不良事件或非

44、預(yù)期的不 良事件是可以接受的。2.4高強度監(jiān)察。如：包括上述中等強度的監(jiān)察行為。研究數(shù)據(jù)報告的時限規(guī)定，如按觀察的隨訪時點進入電子CRF系統(tǒng)或寄送書面CRF建立緊急情況下受試者的呼救系統(tǒng)，以及與研究者的有效聯(lián)系方式。大多數(shù)高風險臨床研究還需要有數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會，包括（但不限于）：高危、雙盲臨床研究。預(yù)防或推遲致命的或致殘后果的隨機對照研究。大于最小風險的多中心III期臨床研究。涉及轉(zhuǎn)基因或基因治療的臨床研究。3.數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察計劃數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃至少應(yīng)包括：針對風險等級的安全監(jiān)察強度，負責監(jiān)察 的人員和組織，不良事件處理和報告。研究風險等級的評估，以及基于風險等級的安全監(jiān)察強度。負責監(jiān)察

45、的人員或組織：在大多數(shù)涉及人類受試者的研究中，任命一個數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會是不必 要的。為了保證研究受到密切監(jiān)控，以早期發(fā)現(xiàn)不良事件，申辦者或主要研 究者指定一個人負責，對認為需要改善的不良事件監(jiān)測系統(tǒng)或知情同意過程、 乃至對終止研究提出建議。數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會的職責保護受試者避免以往未知的不良反應(yīng)。避免不必要地長時間接受療效較差的治療。通過對有關(guān)干預(yù)效應(yīng)的數(shù)據(jù)進行中期分析，以保證研究性治療一旦被 證明有效，研究就不再繼續(xù)進行。18通常在一個隨機化對照研究開始時，已建立了提前終止的標準。有些情況下，通過設(shè)定檢驗效能計算例數(shù) (conditional power calculations),用

46、來判斷特定的臨床研究顯示研究性治療有效的概率。如 果概率很小，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會應(yīng)建議終止臨床研究，因為超過這 個臨界點再繼續(xù)研究是不道德的。3.3不良事件處理和報告預(yù)期不良事件，以及不良事件風險最小化的措施，包括不良事件的醫(yī)療計劃， 揭盲程序，中止研究的規(guī)定等。不良事件分級標準和歸因標準。不同級別的不良事件報告程序。六、特定人群的風險某些領(lǐng)域的研究，如流行病學，遺傳學或社會學，可能對團體、社會、或以 人種或民族定義的人群的利益帶來風險?？赡馨l(fā)表的研究信息也許會給一個群體 打上烙印，或使其成員受到歧視。這樣的信息，可能正確或錯誤地提示，如某一 人群的酒精中毒，精神病或性傳播疾病的發(fā)病率比平均

47、發(fā)病率要高，或特別易患某些遺傳性疾病。實施這樣的研究計劃應(yīng)注意這類問題：需要注意研究期間和研究之后的保密。需要注意要以一種尊重所有有關(guān)各方利益的方式發(fā)表研究結(jié)果，或者在某些 情況下不發(fā)表研究結(jié)果。倫理委員會應(yīng)確認所有有關(guān)各方的利益都得到了適當考慮；明智的做法通常是征求個體 知情同意、再輔以社會咨詢。第三章受試者的招募一、原則應(yīng)通過公平分配研究負擔和利益的方式， 選擇研究的受試的人群(CIOM人體 生物醫(yī)學研究國際倫理指南2002,第12條)如果潛在受試者與醫(yī)生有依賴關(guān)系，或有被迫表示同意的可能，在設(shè)法獲得 其參與研究項目的知情同意時，醫(yī)生必須特別謹慎。在這種情況下，知情同19意必須由一位合適的

48、、有資質(zhì)的、且完全獨立于這種關(guān)系之外的人來獲取。（赫爾辛基宣言2013年，第27條）二、審查要點招募合格的受試者是臨床試驗過程中至關(guān)重要的、而且可能是最困難、最富有挑戰(zhàn)性的工作。作為倫理審查的一部分，招募材料必須經(jīng)過倫理委員會的審查 和批準，并且這些文件的任何修改都必須作為試驗的正式修改再次提交審查。.招募方式招募受試者的步驟，媒介（如廣告）或醫(yī)療過程。尊重隱私的原則招募期間采取保護隱私和機密的措施。合理說服、自愿參加的原則醫(yī)生/研究者在知情同意過程中必須向受試者保證，不論他們決定參加研 究與否，都不會影響醫(yī)患關(guān)系或他們應(yīng)得的其他利益。不可以誘導(dǎo)一位近親或行政領(lǐng)導(dǎo)去影響一個可能受試對象的決定。

49、避免強迫和不正當?shù)挠绊懖豢梢钥浯笱芯康臐撛谑芤妫豢梢猿兄Z受益；不可以低估研究的風險。 研究者不應(yīng)做出關(guān)于研究受益、風險或不便的不合理的保證。招募者的身份是否會對受試者造成不正當?shù)挠绊懀菏茉囌呋蚱浔O(jiān)護人與研究者之間的依賴關(guān)系。受試者或其監(jiān)護人選擇研究者的自由度。如果受試者或其監(jiān)護人與研究者之間有很強的依賴關(guān)系，且不能自由選擇研究者，就可能存在對受試者產(chǎn)生不正當影響的情況。倫理委員 會可以考慮由與受試者或其監(jiān)護人不存在直接關(guān)系的研究者來獲取 知情同意。2.受試人群的選擇公平的原則：對所有受試者，不分群體和等級，其負擔均不應(yīng)超過其參加研 究公平承擔的負擔。同樣，任何人群都應(yīng)公平地獲得研究利益，包括

50、參加研 究的直接利益和間接利益（如參加研究所獲得的新知識）。受益和負擔公平分擔的審查主要考慮：20研究目的是否證明研究目標人群的選擇是正當?shù)?。僅因為貧困者更容易受到小額報酬的引誘而參加研究， 就有選擇地招 募貧困者作為受試者是不公平的。如果有選擇地招募貧困者作受試者參加針對該人群普遍存在問題（如營養(yǎng)不良）的研究則不是不公平的。研究的受益和負擔是否在目標疾受試者群中公平分配。 從研究的整個地理 區(qū)域內(nèi)的合格人群中招募受試者時，不應(yīng)考慮種族，人種，經(jīng)濟地位或性別， 除非存在一個合理的科學理由需要以另外的方式去招募。承擔研究風險的特定受試者/特定受試者群體是否從研究中獲益。限制某些可能受益的人群參加

51、研究的理由必須是合理的。弱勢群體的成員 也有同樣的權(quán)利從對非弱勢群體顯示有治療效應(yīng)的研究干預(yù)措施中受益， 特 別是當沒有更好的或等效的治療方法時。代表性的原則：代表性人群通常是指研究應(yīng)該包括男性、女性、少數(shù)民族和 各年齡參加者，使其與受試者代表的人群分布比例保持一致。因此，研究包 含人群的代表性不僅是重要的，而且有時是強制性的。研究人群代表性的審 查主要考慮：受試者的種族、年齡和性別分布是否合適，是否符合代表性原則。受試人群涉及弱勢群體，參見第八章“涉及弱勢群體的研究”。3.激勵與補償合理補償?shù)脑瓌t所有提供給受試者的報酬、補償和免費醫(yī)療服務(wù)應(yīng)是合理的，并必須得到 倫理委員會批準。補償合理性的評

52、估根據(jù)研究的復(fù)雜程度、占用受試者的時間、預(yù)期的風險、不適和不便和受 試者參加研究的額外開支等，審查補償數(shù)目是否合理。根據(jù)特定的文化背景（當?shù)厣鐣亩Y物互贈及其他風俗和傳統(tǒng)）和被補償 人群的經(jīng)濟狀況進行評估，以確定補償是否構(gòu)成不適當影響。是否只有貧困者同意參加，具有良好醫(yī)療條件者是否也同意參加。當不能提供直接受益前景的研究干預(yù)措施，或治療過程的風險超過最小 風險，應(yīng)該謹慎地避免過度的物質(zhì)利誘。21可接受的免費醫(yī)療服務(wù)和補償出于研究目的，而非常規(guī)醫(yī)療所必需的理化檢查和治療，通常應(yīng)該免費。與研究有關(guān)的收入損失、路費及其他開支。沒有從研究中直接受益者，可因帶來的不便和花費的時間而被付給報酬或 得到其他

53、補償。注意：方案和知情同意書所承諾的免費醫(yī)療服務(wù)和補償， 應(yīng)有相應(yīng)的經(jīng)費 預(yù)算，確保承諾的落實。不可接受的免費醫(yī)療服務(wù)和補償當提供的錢或?qū)嵨锏难a償或報酬過大， 或其他的免費醫(yī)療服務(wù)過多，足以 誘導(dǎo)受試者愿意冒險參加研究（過度勸誘）。不給予受試者激勵與補償是否合理沒有直接受益前景的研究，不給予受試者合理的補償，可能被認為“剝削利用” 了受試者。對無行為能力者的監(jiān)護人無行為能力的人容易被其監(jiān)護人為經(jīng)濟獲利而利用。 代表無行為能力者的 監(jiān)護人被要求給予其參加研究的許可，監(jiān)護人除了陪同參加研究的交通費用 和有關(guān)開支外不應(yīng)得到其他補償。退出研究的補償支付受試者因與研究有關(guān)的原因（如疫苗不良反應(yīng)、健康原因

54、）退出研究，可 作為完成全部研究而獲報酬或補償。受試者因其他理由退出研究，應(yīng)按參加研究工作量的比例而獲得報酬。因受試者故意不依從而必須從研究中淘汰， 研究者有權(quán)扣除其部分或全部 報酬。第四章 知情同意書告知的信息-、原則涉及人類受試者的醫(yī)學研究，每位潛在受試者必須得到足夠的信息，包括研 究目的、方法、資金來源、任何可能的利益沖突、研究者組織隸屬、預(yù)期獲 益和潛在風險、研究可能造成的不適等任何與研究相關(guān)的信息。受試者必須 被告知其擁有拒絕參加研究的權(quán)利，以及在任何時候收回同意退出研究而不22 被報復(fù)的權(quán)利。特別應(yīng)注意為受試者個人提供他們所需要的具體信息，以及 提供信息的方法。在確保受試者理解相關(guān)

55、信息后，醫(yī)生或其他合適的、有資 質(zhì)的人應(yīng)該設(shè)法獲得受試者自由表達的知情同意，最好以書面形式。如果同 意不能以書面形式表達，那么非書面的同意必須進行正式記錄并有證明人在 場。必須向所有醫(yī)學研究的受試者提供獲得研究預(yù)計結(jié)果相關(guān)信息的選擇 權(quán)。（赫爾辛基宣言2013年，第26條）醫(yī)生必須完全地告知患者在醫(yī)療護理中與研究項目有關(guān)的部分。患者拒絕參 與研究或中途退出研究的決定，絕不能妨礙患者與醫(yī)生之間的關(guān)系。（赫爾辛基宣言2013年，第31條）二、審查要點.實驗性研究應(yīng)告知受試者的信息（ICH GCP）試驗為研究性質(zhì)。,研究目的。干預(yù)措施，以及隨機分到各組的可能性。所需遵循的試驗程序，包括所有侵入性操作

56、。,受試者的責任。試驗性干預(yù)措施/程序的說明。與試驗相關(guān)的預(yù)期風險和不適（必要時，包括對胚胎、胎兒或哺乳嬰兒）。應(yīng)十分客觀地告知試驗干預(yù)的細節(jié)，它可能帶來的疼痛和不適，以及已 知的風險和可能的傷害。 HIV/AIDSgE苗臨床試驗，受試者應(yīng)得到忠告，除非他們采取預(yù)防措施，否 則仍有感染的風險。合理預(yù)期的受益。如果對受試者沒有預(yù)期受益，應(yīng)加以告知。受試者可能獲得的其他備選干預(yù)措施，及其重要的受益和風險。如發(fā)生與試驗有關(guān)的傷害事件，受試者可能獲得的補償和 /或治療。對受試者參加研究所預(yù)定的、按比例支付的補償（如有）。受試者參加試驗的預(yù)期花費（如有）。受試者參加試驗是自愿的，受試者可以拒絕參加或在任

57、何時候退出試驗而不 會因此受到處罰或其應(yīng)得利益不會遭受損失。監(jiān)察員、稽查員、機構(gòu)審查委員會/獨立倫理委員會和管理當局應(yīng)被準予在不23違反適用法律和法規(guī)所準許的范圍內(nèi)，在不侵犯受試者隱私的情況下，直接查閱受試者的原始醫(yī)療記錄以便核查臨床試驗的程序，和/或數(shù)據(jù)受試者或其合法代理人在簽署書面知情同意書時即授權(quán)這種查閱。在適用法律和/或法規(guī)準許的范圍內(nèi)，有關(guān)識別受試者的記錄應(yīng)保密，不得公 開這些記錄，如公開發(fā)表試驗結(jié)果，對受試者的身份仍然應(yīng)保密。如果得到可能影響受試者繼續(xù)參加試驗的信息，受試者或其合法代理人將及 時得到通報。需要進一步了解有關(guān)試驗資料和受試者權(quán)益時的聯(lián)系人以及發(fā)生試驗相關(guān) 傷害時的聯(lián)系

58、人。受試者參加試驗可能被終止的預(yù)期情況和/或原因。受試者參加試驗的預(yù)期持續(xù)時間。研究涉及受試者的大致人數(shù)。此外，審查還應(yīng)考慮：知情同意書沒有任何要求受試者或其合法代表放棄其合法權(quán)益的內(nèi)容，沒有 免除研究者、研究機構(gòu)、中辦者或其合法代表逃避過失責任的內(nèi)容。告知信息的語言表述適合受試者群體的理解水平。上述告知的信息（特別是受試人群、試驗干預(yù)與試驗程序）與方案一致。.前瞻性研究受試者應(yīng)知曉的信息 （CIOMS. International Ethical Guidelines ForBiomedical Research Involving Human Subjects）在要求受試者同意參加研究之前

59、，研究者必須以其能理解的語言或其他交流方式提供以下信息：受試者是受邀參加研究，適合參加該項研究的理由，以及參加是自愿的。受試者有權(quán)拒絕參加，并可在任何時候自由地退出研究而不會受到懲罰，也 不會喪失其應(yīng)得利益。研究的目的，研究者和受試者要進行的研究過程，以及說明該研究不同于常 規(guī)醫(yī)療之處。關(guān)于對照試驗，要說明研究設(shè)計的特點（例如隨機化，雙盲） ，在研究完成 或破盲以前受試者不會被告知所分配的治療方法。預(yù)期個體參加研究的持續(xù)時間（包括到研究中心隨訪的次數(shù)和持續(xù)時間，以 及參加研究的總體時間），試驗提前中止或受試者提前退出試驗的可能性。24是否有金錢或其他形式的物質(zhì)作為受試者參加研究的報酬，如果有，

60、說明種 類和數(shù)量。通常在研究完成后，受試者將被告知研究的發(fā)現(xiàn)，每位受試者將被告知與他 們自身健康狀態(tài)有關(guān)的任何發(fā)現(xiàn)。受試者有權(quán)利在提出要求時獲得他們的數(shù)據(jù)，即使這些數(shù)據(jù)沒有直接的臨床 用途（除非倫理委員會已經(jīng)批準暫時或永久地不公開數(shù)據(jù)，在這種情況下受 試者應(yīng)被告知，并且給予不公開數(shù)據(jù)的理由）。與參加研究有關(guān)的、給受試者（或他人）帶來的任何可預(yù)見到的風險、疼痛、 不適，或不便，包括給受試者的配偶或伴侶的健康或幸福帶來的風險。受試者參加研究任何預(yù)期的直接受益。研究對于社區(qū)或整個社會的預(yù)期受益，或?qū)茖W知識的貢獻。受試者完成研究后，他們能否、何時、如何得到被研究證明是安全和有效的 疫苗或干預(yù)方法，他