《藥物化學(xué)》講義

1、 藥物化學(xué)講義第一章緒論基本要求1熟悉藥物化學(xué)的研究對(duì)象和任務(wù)。2熟悉藥物的命名3了解藥物化學(xué)的近代發(fā)展。基本概念藥物化學(xué)研究的對(duì)象和任務(wù)；藥物的命名和藥物化學(xué)的近代發(fā)展。教學(xué)學(xué)時(shí)：學(xué)時(shí)重點(diǎn)、難點(diǎn)和要點(diǎn)藥物化學(xué)是藥學(xué)專業(yè)的基礎(chǔ)課。藥物化學(xué)是用現(xiàn)代科學(xué)方法研究化學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、制備原理、體內(nèi)代謝、構(gòu)效關(guān)系、藥物作用的化學(xué)機(jī)理以及尋找新藥的途徑和方法的一門學(xué)科，通過(guò)本課程的教學(xué)，使學(xué)生掌握上述有關(guān)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，為有效、合理使用現(xiàn)有的化學(xué)藥物提供理論依據(jù)，為從事新藥研究奠定基礎(chǔ)。學(xué)生學(xué)習(xí)本課程后應(yīng)達(dá)到如下要求：1掌握代表藥物的藥物名稱包括英文名、結(jié)構(gòu)式、熟悉化學(xué)名稱。每一種藥物都有它的特

2、定名稱，相互間不能混淆。藥物的命名按照中國(guó)新藥審批辦法的規(guī)定包括通用名（漢語(yǔ)拼音）、化學(xué)名稱（中文及英文）、商品名。通用名：中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥典委員會(huì)編寫的中國(guó)藥品通用名稱（化學(xué)工業(yè)出版社1997）是中國(guó)藥品命名的依據(jù)。它是以世界衛(wèi)生組織推薦使用的國(guó)際非專利藥品名稱（InternationalNon-proprietaryNamesforPharmaceuticalSubstance,INN)為依據(jù)，結(jié)合我國(guó)的具體情況而制定的?；瘜W(xué)名：英文化學(xué)名是國(guó)際通用的名稱，只有用化學(xué)命名法命名藥物才是最準(zhǔn)確的命名，不可能有任何的誤解與混雜。英文化學(xué)命名的原則現(xiàn)在多以美國(guó)化學(xué)文摘(Chemicaltr

3、actsService,CAS)。2掌握藥物的分類、藥物的理化性質(zhì)及影響藥效、毒性、藥物質(zhì)量以及研究最佳劑型和藥物分析方法的主要性質(zhì)。藥物的分類主要按照藥理作用和化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，各種分類方法都有其不同的作用。3熟悉藥物化學(xué)制備及結(jié)構(gòu)修飾的原理和方法，了解制備過(guò)程可能帶來(lái)的特殊雜質(zhì)，以保證藥物質(zhì)量。了解研究新藥的思路、方法、轉(zhuǎn)折點(diǎn)及新藥的最新發(fā)展。4綜合運(yùn)用生物學(xué)、分子藥理學(xué)、酶學(xué)和受體學(xué)說(shuō)基礎(chǔ)知識(shí)，熟悉各大類藥物的作用機(jī)制藥效和副作用及臨床上的適應(yīng)癥。5熟悉化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系，了解定量構(gòu)效關(guān)系及尋找新藥的基本途徑。6通過(guò)代表藥物的體內(nèi)代謝，了解原藥及代謝物的藥效、毒副作用及藥物修飾的關(guān)系。

4、7通過(guò)幾種藥物的合成，繼續(xù)鞏固和提高有機(jī)合成藥物的基本操作技能。參考資料和輔助資料學(xué)視聽(tīng)教育中心，20022、中國(guó)藥品通用名稱(化學(xué)工業(yè)出版社1997)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs基本要求1熟悉鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神失常藥、中樞興奮藥和鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展和結(jié)構(gòu)類型。2掌握代表藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。3熟悉各類藥物的結(jié)構(gòu)改造方法、構(gòu)效關(guān)系、化學(xué)合成方法和藥物作用的靶點(diǎn)。基本概念1掌握代表藥物苯巴比妥、地西泮、三唑侖、唑吡坦、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉、普羅加比、鹽酸氯丙嗪、氯普噻噸、氯氮平、氟哌啶醇、舒必利、鹽酸丁螺環(huán)酮、鹽酸丙咪嗪

5、、鹽酸阿米替林、咖啡因、茴拉西坦、鹽酸哌甲酯、嗎啡、鹽酸納絡(luò)酮、鹽酸哌替啶、鹽酸美沙酮、噴他佐辛的化學(xué)結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。2熟悉上述代表藥物的結(jié)構(gòu)類型、構(gòu)效關(guān)系和結(jié)構(gòu)改造方法和化學(xué)合成方法。教學(xué)學(xué)時(shí)：學(xué)時(shí)重點(diǎn)、難點(diǎn)和要點(diǎn)第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥(Sedative-hypnotics)鎮(zhèn)靜催眠藥沒(méi)有共同的結(jié)構(gòu)特征，屬結(jié)構(gòu)非特異性藥物，即不作用于專一的受體，結(jié)構(gòu)非特異性藥物作用的強(qiáng)弱主要與理化性質(zhì)有關(guān)。靜催眠藥鎮(zhèn)按照結(jié)構(gòu)類型主要有巴比妥類、苯二氮卓類和其他類。1.巴比妥類以苯巴比妥(phenobarbital)為例：巴比妥類藥物為取代的丙二酰脲類化合物，其母體結(jié)構(gòu)為嘧啶三酮。分子中的內(nèi)酰亞胺結(jié)

6、構(gòu)能夠互變?yōu)橄┐际蕉嗜跛嵝?，pKa為7.4，溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中。由于苯巴比妥的酸性比碳酸還弱，所以苯巴比妥鈉的水溶液吸收空氣中的CO2,可析出苯巴比妥沉淀。巴比妥類化合物分子結(jié)構(gòu)中2個(gè)亞氨基上的氫被全部取代，則化合物失去中樞抑制作用，其中1個(gè)氫被取代仍保留生物活性。巴比妥類藥物屬非特異性結(jié)構(gòu)類型藥物，其作用的強(qiáng)弱、快慢和作用時(shí)間的長(zhǎng)短主要取決于藥物的理化性質(zhì)及體內(nèi)代謝是否穩(wěn)定。巴比妥類藥物的酸性對(duì)藥效很重要，因?yàn)樗幬锿ǔＲ苑肿有问轿斩噪x子形式作用與受體，因而要求有適當(dāng)?shù)慕怆x度。在生理PH7.4的條件下，巴比妥類藥物在體內(nèi)的解離程度不同，透過(guò)細(xì)胞膜和通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)的藥物量也有

7、差異，表現(xiàn)在鎮(zhèn)靜催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢也就不同。巴比妥酸在生理?xiàng)l件下99%以上是離子狀態(tài)，幾乎不能透過(guò)細(xì)胞膜和血腦屏障，進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微，故無(wú)鎮(zhèn)靜催眠作用。藥物作用時(shí)間的長(zhǎng)短與藥物在體內(nèi)的代謝穩(wěn)定性有關(guān)，容易代謝則藥物作用時(shí)間短，反之則長(zhǎng)。5位取代基的氧化是巴比妥類藥物代謝的主要途徑。當(dāng)5為取代基為飽和直鏈烴或芳烴時(shí)，由于不易被氧化代謝，因而作用時(shí)間長(zhǎng)。而當(dāng)5位取代基為支鏈烴或不飽和烴時(shí)，氧化代謝迅速，主要以代謝產(chǎn)物形式排除體外，所以鎮(zhèn)靜催眠作用時(shí)間短。2.苯并二氮雜卓類以地西泮（Diazepam）為例：本品具有酰按及烯胺的結(jié)構(gòu)，迂酸或堿液，受熱易水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨

8、酸。水解開環(huán)發(fā)生在1，2位或4，5位，兩過(guò)程平行進(jìn)行。4，5位開環(huán)為可逆性水解。在體溫和酸性條件下，4，5位間開環(huán)水解，當(dāng)pH提高到中性時(shí)重新環(huán)合。口服本品后，在胃酸的作用下，4，5為間開環(huán)，當(dāng)開環(huán)的化合物進(jìn)入堿性的腸道，又閉合成原藥，因此4，5位間開環(huán)不影響藥效。在7位有吸電子基或1，2位駢合其他雜環(huán)時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都是在4，5位間進(jìn)行，所以作用強(qiáng)。在藥物的構(gòu)效關(guān)系和結(jié)構(gòu)改造工作中，通常在7位用強(qiáng)吸電子基取代，而1，2位駢合其他雜環(huán)，如硝西泮、三唑侖等。地西泮在體內(nèi)的代謝途徑為N-1去甲基，C-3的羥基化，形成的羥基代謝產(chǎn)物以葡萄糖醛酸結(jié)合排除體外。第二節(jié)抗癲癇藥Antiepileptics

9、早期的抗癲癇藥因副作用較大在臨床上現(xiàn)乙少用。目前臨床上應(yīng)用的抗癲癇藥主要有苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉和普羅加比等。普羅加比(Progabide)為擬氨基丁酸藥。其結(jié)構(gòu)由兩部分組成：二苯亞甲基為載體部分；Y-氨基丁酰胺部分為活性部分。二苯亞甲基使藥物更易進(jìn)入腦內(nèi)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)外被代謝成氨基丁酰胺及進(jìn)一步代謝成氨基丁酸而發(fā)揮作用。ClProgabide由于分子結(jié)構(gòu)中含有亞氨基基團(tuán)，其水溶液不穩(wěn)定，在室溫、酸或堿性條件下易水解,，生成取代二苯甲基酮。溶液pH值為6-7時(shí)最穩(wěn)定。第三節(jié)抗精神失常藥AntipsychoticDrugs根據(jù)藥物的主要適應(yīng)癥,抗精神失常藥可分為抗精神病藥、抗抑郁藥、

10、抗狂躁癥藥和抗焦慮藥4類。一抗精神病藥這類藥物又稱強(qiáng)安定藥或神經(jīng)阻滯藥。抗精神病藥物是多巴胺(AD)受體阻斷劑。目前一般認(rèn)為精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過(guò)多有關(guān)。本類藥物能阻斷中腦一邊緣系統(tǒng)及中腦一皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能，從而發(fā)揮其抗精神病作用。抗精神病藥按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為5類：1.吩噻嗪類以鹽酸氯丙嗪(ChlorpromazineHydrochloride)為例。CHCHCHN(CH)22232.HClCl吩噻嗪類藥物是一類重要的抗精神病藥，其母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)為2個(gè)苯環(huán)聯(lián)結(jié)1個(gè)含硫和氮原子的主環(huán)的三環(huán)結(jié)構(gòu)化合物。3個(gè)環(huán)不在同一平面，2個(gè)苯環(huán)沿NS軸折疊形成平面彎曲角a(page

11、35)。根據(jù)其側(cè)鏈基團(tuán)不同分為二甲胺類、哌嗪類及哌啶類。Chlorpromazine和多巴胺的X-線衍射結(jié)構(gòu)測(cè)定表明，兩者的構(gòu)象能部分重疊，在Chlorpromazine的構(gòu)象中，側(cè)鏈傾斜于有氯取代的苯環(huán)方向(見(jiàn)page37圖215)。Chlorpromazine的苯環(huán)2位的氯原子引起分子不對(duì)稱性，側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯環(huán)一邊是這類藥物分子抗精神病作用的重要的結(jié)構(gòu)特征，失去氯原子則無(wú)抗精神病作用。Chlorpromazine為強(qiáng)抗精神病藥，但其毒副作用大，為尋找毒副作用小，療效好的新藥，對(duì)Chlorpromazine進(jìn)行了大量的構(gòu)效關(guān)系研究工作，其改造規(guī)律如下：R2位氯原子取代是活性必必需的，

12、用其他吸電子基取代也有效，取代基的吸電子作用越強(qiáng)，活性越強(qiáng)，如三氟甲基取代活性增強(qiáng)35倍。用弱吸電子基取代活性降低，而毒副作用也降低，如乙?；〈?位硫原子可由甲撐、乙撐、乙烯撐取代，仍具有抗精神病活性10位氮原子可用甲叉取代仍保持藥效。10位上的側(cè)鏈可以改變，如用哌嗪代替二甲胺基形成新的類型，由于改善了油水分配系數(shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的610倍。2噻噸類以氯普噻噸Chlorprothixene為例結(jié)構(gòu)中具有噻噸母環(huán)和堿性側(cè)鏈，屬硫雜蒽類抗精神病藥，是在吩噻嗪類抗精神病藥結(jié)構(gòu)改造中，將吩噻嗪環(huán)氮原子換為碳原子，并通過(guò)雙鍵與側(cè)鏈相連而發(fā)現(xiàn)的另一種結(jié)構(gòu)類型的抗精神病藥物。氯普

13、噻噸分子結(jié)構(gòu)中存在雙鍵，有順式和反式兩種異構(gòu)體順式的抗精神病作用為反式的8倍，這可能是順式異構(gòu)體能與多巴胺分子部分重疊所致。3丁酰苯類氟哌啶醇Haloperidol本品化學(xué)結(jié)構(gòu)與吩噻嗪類不同，但藥理作用、臨床用途相似。為了克服本品的缺點(diǎn)，尋找作用好且毒性低的藥物，對(duì)本類藥物進(jìn)行了大量的構(gòu)效關(guān)系研究，見(jiàn)圖221，并由此主要圍繞堿性咱還進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到的藥物見(jiàn)標(biāo)215。4苯二氮卓類在鎮(zhèn)靜催眠藥中已介紹。5其它類舒必利Sulpiride是在普魯卡因胺結(jié)構(gòu)改造中發(fā)現(xiàn)的苯甲酰胺類抗精神病藥。本品選擇性地拮抗D2、D3、D4受體，具有抗精神病作用和止吐作用。與典型的抗精神病藥相比，既無(wú)鎮(zhèn)靜作用，又無(wú)和少

14、有錐體外系反應(yīng)，副作用小。二抗焦慮藥和抗抑郁藥焦慮癥是以發(fā)作性和持續(xù)性情緒焦慮、緊張為主要特征的一組神經(jīng)官能癥。盡管有多種類型的藥物用于治療焦慮癥，但苯二氮卓類藥物仍是首選藥。由于有效性高，在超劑量時(shí)仍然安全，以及與其他藥物不易發(fā)生相互作用等有點(diǎn)，被認(rèn)為是優(yōu)良的抗焦慮藥。如氯氮卓、地西泮、奧沙西泮、勞拉西泮、阿普唑倫和氯沙唑倫等。抑郁癥是以情緒異常低落為主要臨床表現(xiàn)的精神疾患，與正常的情緒低落的區(qū)別在于其程度和性質(zhì)上超過(guò)了正常變異的界限，常有強(qiáng)烈的自殺意向。臨床上應(yīng)用的抗抑郁藥可分為去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥）、單胺氧化酶抑制劑及5羥色胺再攝取抑制劑，見(jiàn)表218221。鹽酸丁螺環(huán)

15、酮BuspironeHydrochloride.HCl本品為一氮雜螺環(huán)癸烷二酮類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用既不同于苯二氮卓，也不同于吩噻嗪類及其類似物。研究表明焦慮及有關(guān)的精神紊亂與5羥色胺（5HT）神經(jīng)傳導(dǎo)亢進(jìn)有關(guān)，Buspirone對(duì)5HTia受體的部分激動(dòng)作用，降低5-HT神經(jīng)傳導(dǎo)而發(fā)揮作用。鹽酸丙米嗪ImipramineHydrochlorideImipramine開始是作為抗組織胺藥進(jìn)行合成研究的，在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)有抗抑郁作用，而成為最早用于治療抑郁癥的三環(huán)類藥物，從此開始了三環(huán)類抗意欲藥物的研究，本品具有二苯丙氮雜卓的母環(huán)和堿性側(cè)鏈。鹽酸阿米替林AmitriptylineHydr

16、ochlorideAmitriptyline是對(duì)丙米嗪類結(jié)構(gòu)改造過(guò)程中，受硫雜蒽類藥物一演變過(guò)程的啟發(fā)，采用生物電子等排原理，以碳原子代替二苯并氮雜卓母核中的氮原子，并通過(guò)雙鍵與側(cè)鏈相連而發(fā)現(xiàn)的。本品在肝臟首過(guò)效應(yīng)，脫甲基生成主要的活性代謝產(chǎn)物去甲替林。去甲替林作為Amitriptyline從代謝研究過(guò)程發(fā)現(xiàn)的新藥，也作為臨床用藥，治療抑郁癥。第四節(jié)中樞興奮藥CentralStimulants中樞興奮藥是能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能活動(dòng)的藥物，主要作用于大腦、延髓和脊髓，對(duì)中樞神經(jīng)的不同部位有一定程度的選擇性。中樞興奮藥作用部位的選擇性是相對(duì)的，隨著藥物劑量的增加，不僅作用的強(qiáng)度加強(qiáng)，而且對(duì)中樞的作

17、用范圍也會(huì)擴(kuò)大，選擇性降低。用量過(guò)大時(shí)，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛和強(qiáng)烈的興奮，導(dǎo)致驚厥，經(jīng)過(guò)驚厥有轉(zhuǎn)為抑制，這種抑制不能再被中樞興奮藥所消除，因此可危及生命。按照藥物的作用部位和效用，可分為一下3類：主要興奮大腦皮層的藥物即精神興奮藥，如咖啡因、哌醋甲酯等；主要興奮延髓呼吸中樞的藥物，如尼可剎米、洛貝林等；促進(jìn)大腦功能恢復(fù)的藥物，如茴拉西坦、甲氯芬酯等。按照化學(xué)結(jié)構(gòu)及來(lái)源可分為：生物堿類；酰胺類衍生物；苯乙胺類；其它類?？Х纫駽affeineCH831CHN32)O3NN9CH3化學(xué)名為1，3，7三甲基一3,7二氫一1H嘌吟一2,6二酮一水合物，又稱三甲基黃嘌吟。可可豆堿和茶堿均為天然的黃嘌吟類

18、衍生物，與Caffeine結(jié)構(gòu)相比只是在環(huán)取代甲基的多少及位置稍有不同?？煽啥箟A為3，7二甲基黃嘌吟；茶堿為1，3二甲基黃嘌吟?？煽啥箟A、茶堿和咖啡因具有相似的藥理作用，但它們的作用強(qiáng)度各不相同，其中樞興奮作用為：咖啡因茶堿可可豆堿。它們的中樞興奮作用與脂溶性有關(guān)：可可豆堿1位無(wú)甲基取代，氮原子為酰亞胺結(jié)構(gòu)，胺上的氫可以解離二具有酸性，所以中樞作用最弱；茶堿少了7位甲基脂溶性沒(méi)有咖啡因大，所以中樞興奮作用比咖啡因小。興奮心臟、松弛平滑肌及利尿作用為：茶堿可可豆堿咖啡因，因此咖啡因主要用作中樞興奮藥，茶堿主要用為平滑肌松弛藥，利尿及強(qiáng)心藥，可可豆堿現(xiàn)已少用。茴拉西坦Aniracetam本品為Y內(nèi)

19、酰胺類腦功能改善藥，有較強(qiáng)的促進(jìn)記憶力的功能及抗腦組織缺氧功能，其作用主要通過(guò)對(duì)谷氨酸受體通道的調(diào)節(jié)作用實(shí)現(xiàn)，此外，能促進(jìn)海馬部位乙酰膽堿的釋放，增加膽堿能傳遞。臨床主要用于治療早期老年性癡呆及腦血管病造成的思維功能下降。對(duì)本類藥物廣泛的研究過(guò)程中，通過(guò)改變2吡咯烷酮的1，4，5位取代基團(tuán)發(fā)現(xiàn)了一些較好改善腦功能的藥物。第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥Analgesics本節(jié)討論的鎮(zhèn)痛藥主要指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)不同型阿片受體的阿片樣鎮(zhèn)痛藥，由于存在麻醉作用及成癮性，因此稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥(NarcoticAnalgesics)。聯(lián)合國(guó)國(guó)際麻醉藥品管理局將本類藥物列為管制藥物。鎮(zhèn)痛藥根據(jù)其與阿片受體相互作用的關(guān)系，

20、可分為：阿片受體激動(dòng)劑；阿片受體部分激動(dòng)劑（混合型激動(dòng)拮抗劑）；阿片受體拮抗劑。嗎啡Morphine分析Morphine及其類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，具有一下3個(gè)特征：分子中具有1個(gè)平坦的芳香結(jié)構(gòu)。1個(gè)堿性中心，并能在生理pH條件下大部分電離為陽(yáng)離子。堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上。含有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)，而哌啶的烴基部分在立體結(jié)構(gòu)中突出于平面的前方。根據(jù)Morphine類藥物結(jié)構(gòu)特征，早期提出了嗎啡類鎮(zhèn)痛藥與鴉片受體進(jìn)行3點(diǎn)結(jié)合的受體圖象，如圖231所示。設(shè)想受體包括3個(gè)部分：1個(gè)平坦的結(jié)構(gòu)，可以和藥物的苯環(huán)通過(guò)范德華力結(jié)合。1個(gè)陰離子部位能和藥物的正電中心結(jié)合。1個(gè)方向合適的空穴與哌啶環(huán)相

21、適合。這一學(xué)說(shuō)成功應(yīng)用若干年后，發(fā)現(xiàn)很多事實(shí)不能解釋。如埃托啡與Morphine結(jié)構(gòu)形象相似，但埃托啡的鎮(zhèn)痛活性卻比Morphine高萬(wàn)倍；也無(wú)法解釋激動(dòng)劑與拮抗劑的作用。為了克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用，進(jìn)行了大量構(gòu)效關(guān)系研究及結(jié)構(gòu)修飾研究。對(duì)Morphine的結(jié)構(gòu)修飾主要集中在3位酚羥基，6位醇羥基，7，8位間的雙鍵和17位叔胺基。除了17位氮原子上的取代之外，對(duì)其他位置的改造得到的化合物鎮(zhèn)痛作用與成癮性相平行，即鎮(zhèn)痛作用提高，成癮性也增強(qiáng)，反之亦然。Morphine結(jié)構(gòu)中的17位氮原子上取代基的引入對(duì)活性有較大影響，可使藥物由阿片受體激動(dòng)劑轉(zhuǎn)變位拮抗劑，如Naloxone

22、為阿片受體純拮抗劑，Nalorphine則為阿片受體部分激動(dòng)劑。鹽酸納洛酮NaloxoneHydrochloride納洛酮為阿片受體純的拮抗劑，與嗎啡類鎮(zhèn)痛藥的分子結(jié)構(gòu)不同處為17為氮原子上的甲基由烯丙基取代。Snyder等人認(rèn)為：在鎮(zhèn)痛受體中除了在前面討論過(guò)的幾個(gè)結(jié)合部位外，還存在另外2個(gè)輔助的疏水連接區(qū)域，其中1個(gè)區(qū)域?yàn)榧?dòng)劑結(jié)合位置，另1個(gè)則是拮抗劑結(jié)合位置。藥物作為激動(dòng)劑還是拮抗劑主要取決于與哪一個(gè)輔助疏水區(qū)域相結(jié)合，同時(shí)也影響藥物發(fā)揮作用的強(qiáng)弱。見(jiàn)圖233和圖234，35。鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride本品是在研究可卡因類似物解痙作用時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)的，分析結(jié)構(gòu)可找

23、出它與Morphine結(jié)構(gòu)有相似之處，相當(dāng)于MorphineA、E環(huán)類似物。哌替啶不僅具有鎮(zhèn)痛作用，而且具有解痙作用，口腹效果比Morphine好，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，便于合成。Pethidine的發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了合成鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展。對(duì)Pethidine的結(jié)構(gòu)改造主要圍繞氮原子上的基團(tuán)改變、酯基的改變及環(huán)上取代基的引入等。噴他佐辛Pentazocine本品屬苯嗎喃類三環(huán)化合物，是第一個(gè)用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥。參考資料和輔助資料學(xué)視聽(tīng)教育中心，20022、藥理學(xué)統(tǒng)編教材第四版，人民衛(wèi)生出版社第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥PeripheralNervousSystemDrugs基本要求熟悉擬膽堿藥、抗膽堿藥、擬

24、腎上腺素藥、組織胺H受體結(jié)抗劑和局部麻醉藥的發(fā)展和結(jié)構(gòu)類型。掌握代表藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。熟悉各類藥物的結(jié)構(gòu)改造方法、構(gòu)效關(guān)系、化學(xué)合成方法和藥物作用的靶點(diǎn)?；靖拍?.掌握代表藥物氯貝膽堿、溴新斯的明、硫酸阿托品氫溴酸山莨菪堿溴丙胺太林、右旋氯筒箭毒堿、腎上腺素、鹽酸麻黃堿、沙丁胺醇、鹽酸曲吡那敏、鹽酸苯海拉明、馬來(lái)酸氯苯那敏、鹽酸賽庚啶、鹽酸西替利嗪、阿司咪唑、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸達(dá)克羅寧的化學(xué)結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。2熟悉上述代表藥物的結(jié)構(gòu)類型、構(gòu)效關(guān)系和結(jié)構(gòu)改造方法和化學(xué)合成方法。教學(xué)學(xué)時(shí)：學(xué)時(shí)重點(diǎn)、難點(diǎn)和要點(diǎn)傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)共同組成外周神經(jīng)系

25、統(tǒng)。影響傳出神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物依其藥理作用的不同，傳統(tǒng)上被分為四大類，即擬膽堿藥、抗膽堿藥、擬腎上腺素藥和抗腎上腺素藥?？鼓I上腺素藥目前在臨床上多用于治療心血管系統(tǒng)疾病，所以抗腎上腺素藥將在循環(huán)系統(tǒng)用藥中介紹。組織胺作為一種重要的神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)，廣泛存在于哺乳動(dòng)物的幾乎所有組織中，發(fā)揮一系列復(fù)雜的生理功能。迄今為止至少發(fā)現(xiàn)了3類組胺受體，并分別命名為斗受體、H2受體和H3受體。目前臨床上使用的抗變態(tài)反應(yīng)藥主要為組胺H1受體拮抗劑，而抗?jié)兯幬镏饕獮閔2受體拮抗劑。由于本書將抗?jié)兯帤w入消化系統(tǒng)用藥，所以本章將介紹組胺H1受體拮抗劑。局部麻醉藥是一類重要的外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥，本章將在第五章中介紹。第

26、一節(jié)擬膽堿藥CholinergicDrugs軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)均為乙酰膽堿。乙酰膽堿在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)合成。神經(jīng)沖動(dòng)使之釋放并作用于突觸后膜上的乙酰膽堿受體，產(chǎn)生效應(yīng)。之后，乙酰膽堿分子被乙酰膽堿酯酶催化水解為膽堿和乙酸而失活。膽堿經(jīng)主動(dòng)再攝取返回突觸前神經(jīng)末梢，再為乙酰膽堿合成所用。所以理論上其中每一個(gè)環(huán)節(jié)都可能經(jīng)藥物的影響達(dá)到增強(qiáng)或減弱乙酰膽堿作用的結(jié)果。但事實(shí)上，迄今成功應(yīng)用于臨床的膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥，包括擬膽堿藥和抗膽堿藥都是作用于膽堿受體和乙酰膽堿酯酶2個(gè)環(huán)節(jié)之一?；\統(tǒng)地講，擬膽堿藥是一類具有和乙酰膽堿相似作用的藥物，按其作用環(huán)節(jié)和機(jī)制的不同，可分

27、為膽堿受體激動(dòng)劑和阿乙酰膽堿酯酶抑制劑2種類型。一膽堿受體激動(dòng)劑與乙酰膽堿結(jié)合的受體稱為膽堿受體，分M膽堿受體和N膽堿受體。乙酰膽堿直接作用于M膽堿受體和N膽堿受體，分別產(chǎn)生M樣作用及N樣作用，是膽堿受體激動(dòng)劑。氯貝膽堿BethanecholChloride.Cl乙酰膽堿具有十分重要的生理作用，在胃部極易被酸水解，在血液中也極易經(jīng)化學(xué)水解或膽堿酯酶水解。并且乙酰膽堿的作用選擇性不高，無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值。為了尋找性質(zhì)較穩(wěn)定，同時(shí)具有較高選擇性的擬膽堿藥物，以乙酰膽堿作為結(jié)構(gòu)改造的先導(dǎo)物。Bethanechol是人們對(duì)乙酰膽堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造獲得成功的一個(gè)例子。乙酰膽堿分子可分為如下3部分，通過(guò)對(duì)各個(gè)部分

28、的結(jié)構(gòu)改造，總結(jié)出如下構(gòu)效關(guān)系。位置1被乙基或苯基取代活性下降。位置2若有甲基取代，N樣作用大為減弱，M樣作用與乙酰膽堿相似。位置3若有甲基取代可阻止膽堿酯酶的作用，延長(zhǎng)作用時(shí)間，且N樣作用大于M樣作用。位置4帶正電荷的氮是活性必須的，氮上以甲基取代為最好，若以氫或大基團(tuán)如乙基取代則活性降低，若3個(gè)乙基則為抗膽堿活性。對(duì)亞乙基橋部分，當(dāng)改變主鏈長(zhǎng)度時(shí)，活性隨鏈長(zhǎng)度增加而迅速下降。據(jù)此有人提出了“五原子規(guī)則”，即在季銨氮原子和乙?；┒藲湓又g以不超過(guò)5個(gè)原子的距離(H-C-C-O-C-C-N)，才能獲得最大擬膽堿活性。亞乙基橋上的氫原子若被乙基或含碳更多的烷基取代則導(dǎo)致活性下降。若1個(gè)甲基取

29、代時(shí)，由于空間位阻，在體內(nèi)不易被膽堿酯酶所破壞，因此作用時(shí)間可延長(zhǎng)。若甲基取代在0位，則M樣作用與乙酰膽堿相同，氮N樣作用大大減弱，成為選擇性M受體激動(dòng)劑。對(duì)乙酰氧基部分，當(dāng)乙酰基位丙?；蚨□；雀呒?jí)同系物取代時(shí)，活性下降。這與“五原子規(guī)則”時(shí)符合的。當(dāng)乙?；系臍湓颖环辑h(huán)或較大分子量的基團(tuán)取代后，則轉(zhuǎn)變位抗膽堿作用。乙酰膽堿作用時(shí)間短和不穩(wěn)定是由于其分子中酯基的快速水解。于是以相對(duì)不易水解得基團(tuán)取代乙酰氧基就成為一條合理途徑。氨甲酰基由于氮上孤電子對(duì)的參與，其羰基碳的親電性較乙酰膽堿低，因此不易被化學(xué)和酶促水解。綜合上述構(gòu)效關(guān)系，讓3部分的最佳結(jié)構(gòu)組合起來(lái)就得到了BethanecholC

30、hloride，選擇性的作用于M受體，口服有效。目前對(duì)M膽堿受體激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)和合成研究的焦點(diǎn)集中在開發(fā)治療阿爾茨海默(AlzheimerDisease,AD)和其他認(rèn)知障礙疾病的藥物。AD是老年性癡呆的主要原因。AD患者的認(rèn)知減退歸因于大腦皮層膽堿能神經(jīng)元的變性,變性是中樞乙酰膽堿的釋放明顯降低,結(jié)果使Ml受體處于刺激不足的狀態(tài)。由于Ml受體的活化對(duì)學(xué)習(xí)和記憶非常重要,刺激不足會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知減退。因此選擇性中樞擬膽堿藥目前被認(rèn)為使較有前途的抗癡呆藥物的主要類型之一。雖然迄今還沒(méi)有正式藥物上市,但研究中的大量化合物的療效已經(jīng)預(yù)示出令人鼓舞的前景。二乙酰膽堿酯酶抑制劑進(jìn)入神經(jīng)突觸間隙的乙酰膽堿會(huì)被乙酰

31、膽堿酯酶(AChE)迅速催化水解，終結(jié)神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞。抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積累，從而延長(zhǎng)并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用。乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEinhibitors)，又稱為抗膽堿酯酶藥因不與膽堿能受體直接相互作用，屬于間接擬膽堿藥。溴新斯的明NeostigmineBromideNeostigmine的化學(xué)結(jié)構(gòu)由3部分組成，即季銨堿陽(yáng)離子部分、芳香環(huán)部分及氨基甲酸酯部分。分子中引入季銨離子一方面增強(qiáng)與膽堿酯酶的結(jié)合，另一方面降低中樞作用。引入N,N二甲基氨基甲酸酯后不易水解。NeostigmineBromide及其類似物溴吡斯的明和芐吡溴銨為療效較好的抗膽堿酯酶藥。如果?；杆庖阴Ｄ憠A過(guò)程

32、非常緩慢，在相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)造成AChE的全部抑制，如有機(jī)磷毒劑，使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長(zhǎng)時(shí)間異常增高，引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導(dǎo)致死亡。所以這種不可逆膽堿酯酶抑制劑對(duì)人體使非常有害的。第二節(jié)抗膽堿藥AnticholinergicDrugs對(duì)于因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)渡興奮造成的病理狀態(tài)，可用抗膽堿藥物治療。目前臨床上使用的抗膽堿藥主要是阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用，即膽堿受體拮抗劑。按照藥物的作用部位及對(duì)膽堿受體亞型選擇性的不同，抗膽堿藥通常分為3類：M膽堿受體拮抗劑，可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體，呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸

33、道平滑肌等作用。神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N膽堿受體，穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主1要呈現(xiàn)降低血壓的作用，臨床用于治療重癥高血壓。神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的N受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉2接頭處的傳遞，表現(xiàn)為骨骼肌松弛作用，臨床用作輔助麻醉藥。一茄科生物堿類M膽堿受體拮抗劑硫酸阿托品AtropineSulphiteH2SO4.H2OAtropine化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有莨菪烷（Tropane）骨架，莨菪烷3a位帶有羥基即為莨菪醇。a羥甲基苯乙酸簡(jiǎn)稱莨菪酸。由（一）一莨菪酸與莨菪醇形成的酯稱為（）莨菪堿。由于莨菪酸在提取分離過(guò)程中極易發(fā)生消旋化，所以A

34、tropine是莨菪堿的外消旋體，其抗膽堿活性主要來(lái)自S（-）-莨菪堿，雖然S（）莨菪堿抗M膽堿作用比消旋的Atropine強(qiáng)2倍，但左旋體的中樞作用比右旋體強(qiáng)850倍，毒性更大。臨床應(yīng)用Atropine更安全，而且外消旋體更易制備。Atropine具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用，但對(duì)Ml和M2受體缺乏選擇性。將Atropine做成季銨鹽，因難以通過(guò)血腦屏障，而不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不呈現(xiàn)中樞作用。如溴甲阿托品主要用于胃及十二指腸潰瘍、胃酸過(guò)多癥、胃炎、慢性下痢、痙攣性大腸炎等。氫溴酸山莨菪堿AnisodamineHydrobromide.HBrAnisodamine是上世紀(jì)60年代我國(guó)學(xué)者

35、從我國(guó)特有茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物堿，其氫溴酸鹽又稱“654”，天然品稱“654T”,人工合成品胃消旋體，稱“5542”。與Atropine的結(jié)構(gòu)比較6位多了1個(gè)羥基。氫溴酸東莨菪堿ScopolamineHydrobromide.HBr”O(jiān)H與Atropine的結(jié)構(gòu)比較Scopolamine6，7位多了1個(gè)氧橋。對(duì)比上述Atropine、Scopolamine和Anisodamine等茄科生物堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)，很容易看出他們的區(qū)別只是6，7位氧橋和6位羥基的有無(wú)。氧橋和羥基的存在與否，對(duì)藥物的中樞作用有很大影響。氧橋使分子的親脂性增大，中樞作用增強(qiáng)。而羥基使分子極性增強(qiáng)，中樞作用減弱。S

36、copolamine有氧橋，中樞作用最強(qiáng)，對(duì)大腦皮層明顯抑制臨床作為鎮(zhèn)靜藥，是中藥麻醉的主要成分，并且對(duì)呼吸中樞有興奮作用。Atropine無(wú)氧橋，無(wú)羥基，僅有興奮呼吸中樞作用。Anisodamine有6位羥基，中樞作用最弱。二合成M膽堿受體拮抗劑溴丙胺太林PropanthelineBromidePropantheline是從Atropine的結(jié)構(gòu)改造中發(fā)展出的合成抗膽堿藥之一。Atropine等茄科生物堿類由于藥理作用廣泛，臨床應(yīng)用中常引起多種不良反應(yīng)。對(duì)Atropine進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，尋找選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低及具有新適應(yīng)癥的新型合成抗膽堿藥，就成為膽堿能藥物的發(fā)展方向之一。分析Atrop

37、ine的結(jié)構(gòu)可以發(fā)現(xiàn)，虛線框中的部分位氨基醇酯，與乙酰膽堿很相似，只是醇氧原子與氨基氮原子之間相距3個(gè)碳原子，但其構(gòu)象的空間距離與乙酰膽堿的2個(gè)碳的距離相當(dāng)，托品烷的雙環(huán)結(jié)構(gòu)對(duì)維持活性構(gòu)象意義重大。因此氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”。Atropine的?；糠謳в斜交?，這是與乙酰膽堿不同的關(guān)鍵所在，顯然?；系拇蠡鶊F(tuán)對(duì)阻斷M受體功能十分重要。根據(jù)這一思路，通過(guò)基團(tuán)變換，設(shè)計(jì)合成了多種季銨類和叔胺類抗膽堿藥。這些M受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)有共同點(diǎn)，可用下式代表他們的基本結(jié)構(gòu)。這一結(jié)構(gòu)與膽堿受體激動(dòng)劑有相似之處，這是因?yàn)镸受體拮抗劑與激動(dòng)劑共同競(jìng)爭(zhēng)M受體，均通過(guò)含氮的正離子部分與受體的負(fù)離子位點(diǎn)結(jié)

38、合，而分子中其他部分與受體的附加部分結(jié)合，則產(chǎn)生拮抗劑與激動(dòng)劑的區(qū)別。Atropine面對(duì)M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系加以討論。RiNYCH2XC_R2R3M膽堿受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)在M受體上乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)周圍是一個(gè)疏水區(qū)，拮抗劑上相應(yīng)與此的R和R2部分的較大基團(tuán)，通過(guò)疏水性力或范德華力與M受體疏水區(qū)結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)可產(chǎn)生強(qiáng)烈的拮抗活性，尤其2個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好，如格隆溴銨和奧芬溴銨，R1和R2分別為苯環(huán)、環(huán)戊基和苯環(huán)、環(huán)己基。兩藥均用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃酸分泌過(guò)多及痙攣等。R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH

39、2OH時(shí)，可通過(guò)形成氫鍵使之與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時(shí)抗膽堿作用強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體拮抗劑的R3為OH。3大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥結(jié)構(gòu)中X是酯鍵一COO，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也可以是一O，如奧芬那君；還可以去掉酯鍵，如苯海索、丙環(huán)定和比哌立登等（見(jiàn)page97）,因疏水性較大，易進(jìn)入中樞，屬于中樞抗膽堿藥，臨床用于抗震顫麻痹。4大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥物中，氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。它們本身為N正離子或與酸成鹽后形成N正離子，與M受體的負(fù)離子部位結(jié)合，對(duì)形成藥物一受體復(fù)合物起重要作用。N上取代基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好。5.環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離以n=2為最好，碳

40、鏈長(zhǎng)度一般在24個(gè)碳原子之間，再延長(zhǎng)碳鏈則活性降低或消失。N膽堿受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑按照對(duì)受體亞型的選擇性不同，可分為神經(jīng)節(jié)叫受體阻斷劑和神經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑，前者用作降壓藥，后者可使骨骼肌松弛，臨床作為肌松藥，用于輔助麻醉。臨床上常用的肌松藥見(jiàn)課本。第三節(jié)擬腎上腺素藥AdrenergicDrugs擬腎上腺素藥是一類通過(guò)興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用的藥物，亦稱為擬交感神經(jīng)藥。由于化學(xué)結(jié)構(gòu)均為胺類，且部分藥物又具有兒茶酚（1，2苯二酚）結(jié)構(gòu)部分，故又有擬交感胺和兒茶酚胺之稱。目前臨床上使用的擬腎上腺素藥物按其是否與a受體或0受體發(fā)生作用，分作三類。通常把直接與腎上腺素受體結(jié)合，興奮受體而

41、產(chǎn)生a型作用和/或0型作用的藥物成為直接作用藥物，即腎上腺素受體激動(dòng)劑。有些藥物不與腎上腺素受體結(jié)合，但能促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增強(qiáng)受體周圍去甲腎上腺素濃度而發(fā)揮作用，這些藥物成為間接作用藥。第三類兼有直接和間接作用的藥物稱為混合作用藥。本節(jié)主要介紹直接作用藥和混合作用藥。根據(jù)腎上腺素受體激動(dòng)劑對(duì)a受體和0受體的不同選擇性，具有興奮a受體的藥物，臨床用于升咼血壓和抗休克；興奮中樞a受1體的藥物，用于降血壓；興奮0受體的藥物，用于強(qiáng)心和抗休克；興奮0受體的藥物，用于平喘和改善微循環(huán)，及防止早產(chǎn)。2腎上腺素AdrenalineOHHOHOHN、.Adrenaline同時(shí)具有較強(qiáng)的a受體和

42、0受體興奮作用，臨床用于過(guò)敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救。Adrenaline具有0苯乙胺的結(jié)構(gòu)骨架。事實(shí)上，目前臨床應(yīng)用的擬腎上腺素藥物絕大多數(shù)都具有這樣的基本結(jié)構(gòu)，即取代苯基與脂肪族伯胺或仲胺以二碳鏈相連，碳鏈增長(zhǎng)或縮短均使作用降低。0碳上通常帶有醇羥基，此醇羥基再激動(dòng)劑與受體相互結(jié)合時(shí)通過(guò)形成氫鍵發(fā)揮作用。因此0碳的絕對(duì)構(gòu)型，即0OH立體結(jié)構(gòu)排列對(duì)活性有顯著影響。天然腎上腺素受體激動(dòng)劑的0碳均為R構(gòu)型，合成藥物也均以R構(gòu)型為活性體。R構(gòu)型Adrenaline為左旋體，其活性比右旋體強(qiáng)12倍，消旋體的活性只有左旋體的一半。左旋Adrenaline水溶液加熱或室溫放置后，可發(fā)生消旋化而

43、致活性降低。消旋化速度與pH有關(guān)，在pH4以下速度較快，所以Adrenaline水溶液應(yīng)注意控制pH。鹽酸麻黃素EphedrineHydrochlorideHClEphedrine屬于混合作用型藥物，對(duì)a和0受體均有激動(dòng)作用，呈現(xiàn)出松弛支氣管平滑肌，收縮血管，興奮心臟等作用。另外，Ephedrine的極性較兒茶酚胺類為小，因此較易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故還具有中樞興奮作用。與腎上腺素類藥物相比，Ephedrine具有2個(gè)特點(diǎn)。一是苯環(huán)上不帶有酚羥基。苯環(huán)上酚羥基的存在一般使作用增強(qiáng)。尤其以3，4二羥基化合物的活性最強(qiáng)。但具有此兒茶酚結(jié)構(gòu)的化合物極易受兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）的代

44、謝而口服活性較低，而Ephedrine沒(méi)有酚羥基，不受COMT的影響，雖作用強(qiáng)度較Adrenaline為低，但作用時(shí)間比后者大大延長(zhǎng)。苯環(huán)上沒(méi)有酚羥基還使化合物極性大為降低，所以Ephedrine具有較強(qiáng)的中樞興奮作用。Ephedrine的第二個(gè)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是a碳上帶有1個(gè)甲基，因空間位阻不易被單胺氧化酶代謝脫胺，故也使穩(wěn)定性增加，作用時(shí)間延長(zhǎng)。單a碳上的烷基亦使活性減低，中樞毒性增大。若甲基換以更大的取代基，則活性更弱，毒性更大。沙丁胺醇SalbutamolHNSalbutamol結(jié)構(gòu)中的叔丁胺基對(duì)其作用選擇性至關(guān)重要。擬腎上腺素藥物N上取代基對(duì)a和0受體效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱有顯著影響，見(jiàn)表36。無(wú)取

45、代基如去甲腎上腺素主要為a受體效應(yīng)，對(duì)0受體作用微弱。當(dāng)取代基逐漸增大，a受體效應(yīng)減弱，0受體效應(yīng)則增強(qiáng)。腎上腺素為甲基取代，兼作用于a和0受體。當(dāng)取代基增大為異丙基如異丙腎上腺素，主要為0受體效應(yīng)，a作用極微。Nqdj對(duì)受體選擇性的這種影響可以解釋微在0受體結(jié)合部位，與氨基相結(jié)合的天冬氨酸殘基旁邊有一個(gè)親脂性口袋，可容納較大烷基。而a受體結(jié)合部位沒(méi)有這樣的口袋。取代基的增大有助于和0受體的疏水鍵合，并可使0受體變構(gòu)以便于與擬腎上腺素藥的0羥基形成氫鍵。使0效應(yīng)增強(qiáng)最有效的取代基為異丙基、叔丁基和環(huán)戊基。不同的取代基可以對(duì)不同的0受體亞型產(chǎn)生選擇性作用，如N叔丁基通常增強(qiáng)對(duì)02受體的選擇性，而

46、N異丙基只產(chǎn)生一般0受體激動(dòng)作用。當(dāng)一般0受體激動(dòng)劑興奮02受體，作為支氣管擴(kuò)張劑用于平喘時(shí)，其同時(shí)具有的對(duì)01受體的興奮作用會(huì)帶來(lái)一系列的心臟毒性，而選擇性02受體激動(dòng)劑則可大大降低和消除這些不良反應(yīng)。第四節(jié)組胺Hl受體拮抗劑HistamineH1ReceptorAntagonists目前臨床應(yīng)用的H1受體拮抗劑品種較多，按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為6大類：乙二胺類，氨基醚類，丙胺類，三環(huán)類，哌嗪類，哌啶類等。鹽酸曲吡那敏TripelennamineHydrochloride為乙二胺類抗組胺藥，其H1受體拮抗作用較強(qiáng)而持久，具有一定的抗M膽堿和鎮(zhèn)靜作用。鹽酸苯海拉明DiphenhydramineHydr

47、ochloride為氨基醚類抗組胺藥。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的抑制作用。自上世紀(jì)40年代應(yīng)用于臨床后，對(duì)它的結(jié)構(gòu)改造就沒(méi)有停止過(guò)，并因此獲得一系列氨基醚類抗組胺藥。如分子中的1個(gè)苯基的對(duì)位引入甲氧基、氯或溴原子，副作用減輕。馬來(lái)酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleateOOOHOH為丙胺類抗組胺藥，服用后吸收迅速而完全，排泄緩慢，作用持久，主要是以N去一甲基、N去二甲基、N氧化物等代謝物隨尿排出。Chlorphenamine的特點(diǎn)是抗組織胺作用較強(qiáng)，用量少，副作用小，適用于小兒。丙胺類結(jié)構(gòu)變化的成功之一是其不飽和類似物，如吡咯他敏、曲普利啶和阿伐斯汀。特別是阿伐斯汀具有選擇性的阻斷組胺

48、H1受體的作用，結(jié)構(gòu)中的丙烯酸基使其具有相當(dāng)?shù)挠H水性而難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無(wú)鎮(zhèn)靜作用，也無(wú)抗M膽堿作用。鹽酸賽庚啶CyproheptadineHydrochloride12H0為三環(huán)類抗組胺藥。具有較強(qiáng)的H1受體拮抗作用，并具有輕、中度的抗5羥色胺及抗膽堿作用。鹽酸西替利嗪CetirizineHydrochlorideOOOH.2HCl為哌嗪類抗組胺藥，選擇性組預(yù)H1受體，作用強(qiáng)而持久，對(duì)M膽堿受體和5羥色胺受體的作用極小。由于Cetirizine易離子化，不易透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的兩極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。阿司咪唑AstemizoleO”為哌啶類抗組胺藥，為強(qiáng)效的H1受體拮

49、抗劑，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，不具有抗膽堿和局麻作用。是目前非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥的主要類型。經(jīng)典的H1受體拮抗劑由于脂溶性較高，易于透過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用。另外，由于H1受體拮抗劑選擇性不夠強(qiáng)，常不同程度的呈現(xiàn)出抗腎上腺素、抗5羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)痛、局部麻醉等副作用。因此限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對(duì)H1受體的選擇性就成為設(shè)計(jì)和尋找新型抗組胺藥的指導(dǎo)思想，并由此發(fā)展出了非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。第五節(jié)局部麻醉藥LocalAnesthetics局部麻醉藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：芳酸酯類、酰胺類、氨基醚類、氨基酮類、氨基甲酸酯類和脒類等。一芳酸酯類鹽酸普魯卡因ProcaineHydrochlor

50、ideh2n”飛COOCH2CH2N(CH2CH3)2HC1Procaine的發(fā)現(xiàn)及酯類居麻藥的發(fā)展過(guò)程，提供了從剖析天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行藥物化學(xué)研究的一個(gè)經(jīng)典例證。對(duì)可卡因的結(jié)構(gòu)改造中發(fā)現(xiàn)：苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中占有重要地位。合成了一系列氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，最終發(fā)現(xiàn)了Procaine。Procaine易水解失效，為了克服這一缺點(diǎn)，提高酯基的穩(wěn)定性，對(duì)苯環(huán)、酯鍵、側(cè)鏈進(jìn)行改造獲得一系列酯類局麻藥。在Procaine的苯環(huán)上以其他取代基取代時(shí)，可因空間位阻而使酯基水解減慢，因而使局部麻醉作用增強(qiáng)，如氯普魯卡因的局麻作用比Procaine強(qiáng)2倍毒性小約1/3。苯環(huán)上的氨

51、基引入烷基，可增強(qiáng)局部麻醉作用，如丁卡因的局部麻醉作用比普魯卡因強(qiáng)10倍。在Procaine側(cè)鏈上引入甲基，因空間位阻作用使酯鍵不易水解，故使麻醉作用延長(zhǎng)，如海克卡因和美普卡因等。二酰胺類LidocaineHydrochlorideHN、OHC1H2O利多卡因以其結(jié)構(gòu)中的酰胺鍵區(qū)別于普魯卡因的酯鍵。酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定，另外利多卡因酰胺鍵的2個(gè)鄰位均有甲基，由于空間位阻原因，使利多卡因更穩(wěn)定。在酸、堿溶液中均不易水解，體內(nèi)酶解的速度也比較慢，此為利多卡因較普魯卡因作用強(qiáng)，維持時(shí)間長(zhǎng)，毒性大的原因。三氨基酮類鹽酸達(dá)克羅寧DyclonineHydrochlorideHCl以電子等排體一CH2-代替酯基

52、中的一0則成為酮類化合物。達(dá)克2羅寧具有很強(qiáng)的表面麻醉作用，對(duì)粘膜穿透力強(qiáng)，見(jiàn)效快，作用較持久，毒性較Procaine低。但因刺激性較大，不宜作靜脈注射和肌肉注射，只作表面麻醉藥。達(dá)克羅寧結(jié)構(gòu)中的羰基比普魯卡因結(jié)構(gòu)中的酯基和利多卡因結(jié)構(gòu)中的酰胺基都穩(wěn)定，所以麻醉作用更持久。四氨基甲酸之類卡比佐卡因CarbizocaineOO表面麻醉作用比Cocaine強(qiáng)251倍，浸潤(rùn)麻醉作用比Procaine強(qiáng)416倍。與傳統(tǒng)麻醉藥不同的是，當(dāng)pH由7.2降至6時(shí)，其麻醉作用可增強(qiáng)5.8倍，故可用于由炎癥的組織的麻醉。五局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系局部麻醉藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型很多，很難表示它們的基本結(jié)構(gòu)。但絕大多數(shù)局麻藥

53、具有圖311所示的結(jié)構(gòu)骨架，其中親水性和親脂性部分應(yīng)當(dāng)保持一定的平衡。；R23參考資料和輔助資料學(xué)視聽(tīng)教育中心，20022、藥物化學(xué)統(tǒng)編教材第三版，人民衛(wèi)生出版社第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物CirculatorySystemAgents基本要求1熟悉作用于離子通道的藥物、作用于受體的藥物和有關(guān)遞質(zhì)的藥物、酶抑制劑、利尿藥和調(diào)血脂的發(fā)展和結(jié)構(gòu)類型。2掌握代表藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。3熟悉各類藥物的結(jié)構(gòu)改造方法、構(gòu)效關(guān)系、化學(xué)合成方法和藥物作用的靶點(diǎn)?；靖拍?掌握代表藥物硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米鹽酸鹽、奎尼丁、醋酸氟尼卡、鹽酸胺碘酮、吡那地爾、鹽酸可樂(lè)定、鹽酸普萘絡(luò)爾、美托樂(lè)爾、拉貝

54、樂(lè)爾、利舍平、酚妥拉明、硝酸甘油、嗎多明、肼屈嗪、洛沙坦、多巴酚丁胺、卡托普利、依那普利、米力農(nóng)、匹莫苯、甘露醇、乙酰唑胺、氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶氯貝丁酯、煙酸洛伐他丁、丙丁酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。2熟悉上述代表藥物的結(jié)構(gòu)類型、構(gòu)效關(guān)系和結(jié)構(gòu)改造方法和化學(xué)合成方法。教學(xué)學(xué)時(shí)：學(xué)時(shí)重點(diǎn)、難點(diǎn)和要點(diǎn)循環(huán)系統(tǒng)藥物主要包括心血管藥物、利尿藥和調(diào)血脂藥。心血管藥物的特點(diǎn)是作用機(jī)制復(fù)雜，影響因素很多，要求藥物具有高度選擇性，毒副作用小，任何微小的毒副作用都將引起不堪設(shè)想的后果，所以淘汰率很高。第一節(jié)作用于離子通道的藥物DrugsActinginIonChannel離子

55、通道是一類跨膜的生物大分子，其作用類似于活化酶具有離子泵的作用。產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào)，參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能。根據(jù)通道對(duì)所運(yùn)送的離子的選擇性不同，又可分為鈉通道、鉀通道、鈣通道、氯通道等不同類型，每一類又可分為不同亞型，目前以鈣通道有關(guān)的藥物研究得最成熟。一鈣通道阻滯劑CalciumChannelBlocker鈣通道阻滯劑是在通道水平上選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。鈣通道阻滯劑有選擇性和非選擇性的區(qū)分。這與鈣離子通道存在多種亞型，以及在各種組織器官的分布以及生理特性有密切關(guān)系。L亞型鈣通道最為重要，存在于心肌。血管平滑肌和其他組織中，是細(xì)胞興

56、奮時(shí)鈣內(nèi)流的主要途徑。二氫吡啶類鈣拮抗劑具有L亞型鈣通道特殊選擇性。L亞型鈣通道又稱二氫吡啶敏感鈣通道。按世界衛(wèi)生組織（WHO）對(duì)此類藥物的劃分，可分為：（一）選擇性鈣通道阻滯劑：1.苯烷胺類，如維拉帕米；2.二氫吡啶類，如硝苯地平；3.苯并硫氮卓類，如地爾硫卓；（二）非選擇性鈣通道阻滯劑：4.氟桂利嗪類；5.普尼拉明類。硝苯地平NifedipineOONH在鈣通道阻滯劑中二氫吡啶類為特異性高，作用很強(qiáng)的一類藥物具有很強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用，在整體條件下不抑制心臟，適用于冠脈痙攣，高血壓，心肌梗死等。Nifedipine以后的鈣離子阻滯劑重要從下列一些方面提高作用價(jià)值。更高的血管選擇性；針對(duì)某些特定

57、部位的血管系統(tǒng)，如冠狀血管、腦血管，以增加這些部位的血流量；減少迅速降壓和交感激活的副作用；改善增強(qiáng)其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。由此得到的藥物見(jiàn)表41。Diltiazem也是一個(gè)高選擇性的鈣通道阻滯劑，具有擴(kuò)血管作用，特別是對(duì)大的冠狀動(dòng)脈和側(cè)支循環(huán)均有較強(qiáng)的擴(kuò)張作用。構(gòu)效關(guān)系研究表明：2位上的4甲氧基苯基；3位上的乙酰氧基和乙氧基羰基；5位上的二甲氨基乙基；7位或5位上的氫d-cis構(gòu)型是Diltiazem發(fā)揮強(qiáng)二持久的擴(kuò)冠作用的基本因素，見(jiàn)圖44。二鈉通道阻滯劑SodiumChannelAntigonists鈉通道的阻滯劑的作用機(jī)制主要是抑制Na+離子內(nèi)流，抑制心臟細(xì)胞動(dòng)作電位振幅及超射幅度，使其

58、傳導(dǎo)速度減慢，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期。鈉通道分為a，b，c三個(gè)亞型。Ia類鈉通道阻滯劑的代表藥物為奎尼丁(Quinidine)。Ib類鈉通道阻滯劑的代表藥物有美西律、利多卡因、妥卡胺等。Ic類鈉通道阻滯劑的代表藥物為醋酸氟尼卡。三.鉀通道阻滯劑PotassiumChannelAntigonists見(jiàn)課本四鉀通道開放劑PotassiumChannelOpeners見(jiàn)課本第二節(jié)作用于受體的藥物和有關(guān)遞質(zhì)的藥物DrugsActinginReceptorandRelatedTransmitler一中樞降壓藥鹽酸可樂(lè)定ClonidineHydrochlorideHCl的異構(gòu)體。l可樂(lè)定存在亞胺型和氨基型2種互變

59、異構(gòu)體，其中亞胺型是主要N-NMNH最新的藥理學(xué)研究表明，可樂(lè)定的降壓機(jī)制是興奮中樞側(cè)網(wǎng)狀核的咪唑啉受體(ImidozolineReceptor)I1亞型來(lái)實(shí)現(xiàn)的。除了對(duì)咪唑啉受體有親和作用外還對(duì)a受體、膽堿受體、阿片受體、多巴胺受體有一定作用，所以可樂(lè)定有口干、鎮(zhèn)靜、嗜睡的副作用，也用于嗎啡成癮的戒斷治療。二.B受體阻滯劑上世紀(jì)7080年代，0受體阻滯劑的研究有了飛速的發(fā)展，發(fā)明了許多有臨床應(yīng)用價(jià)值的0受體阻滯劑，使得對(duì)0和02受體亞型的區(qū)分有了新的認(rèn)識(shí)。0受體存在于心臟，0分布于血管和支12氣管平滑肌。但是現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)同一器官可同時(shí)存在0和0亞型，12如心房以0為主，但同時(shí)含有1/4的0受體

60、。在人的肺組織中，120與0受體的比例為3:7。12根據(jù)已經(jīng)應(yīng)用的各種結(jié)構(gòu)的0受體阻滯劑對(duì)這2中受體亞型親和力的差異，可以將0受體阻滯劑分為三種類型：非選擇性0受體阻滯劑，同一劑量對(duì)0和0受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作12用；選擇性0|受體阻滯劑；非典型的0受體阻滯劑。常見(jiàn)的0受體阻滯劑見(jiàn)表48。（一）非選擇性B受體阻滯劑0腎上腺素受體阻滯劑（又稱0受體拮抗劑）的發(fā)現(xiàn)應(yīng)用是20世紀(jì)藥學(xué)進(jìn)展的里程碑之一，廣泛應(yīng)用于心絞痛、心肌梗死、高血壓、心律失常等。以及對(duì)偏頭痛、青光眼的治療。異丙腎上腺素是一個(gè)較強(qiáng)的0受體興奮劑，當(dāng)苯環(huán)上羥基移位后，作用減弱數(shù)十倍。1950年將異丙腎上腺素的2個(gè)酚羥基由氯原子置換后