(臨床醫(yī)學(xué))糖尿病胰島素治療上課件

1、糖尿病的胰島素治療1第1頁，共63頁。 主要內(nèi)容胰島素分泌與血糖的關(guān)系胰島素治療的適應(yīng)癥胰島素治療的方法胰島素替代治療注意點諾和銳臨床應(yīng)用狀況2第2頁，共63頁。胰島素分泌與血糖的關(guān)系3第3頁，共63頁。胰島素分泌與血糖的關(guān)系 3020100789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250Basal insulinBasal glucoseInsulin(U/mL)Glucose(mg/dL)Time of Day4第4頁，共63頁。胰島素分泌和代謝基礎(chǔ)狀態(tài):血糖70-110mg/dl,分泌1u/1h高血糖時

2、:分泌5u/1h低血糖時 (30mg/dl ):停止分泌內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50%-60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動脈的2-3倍,靜脈的3-4倍半壽期:內(nèi)源胰島素5min, 靜脈注射外源胰島素20minC-P :5%在肝臟代謝;C-P半壽期:11.1 min; C-P外周血濃度是胰島素的5倍5第5頁，共63頁。胰島素治療的適應(yīng)癥6第6頁，共63頁。胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機(jī)理 胰島素 敏感性 胰島素 分泌大血管病變 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100% 2型 糖尿病 糖耐量低減 血糖代謝 受損 正常糖代

3、謝 2型糖尿病的發(fā)生（經(jīng)瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰島素依賴型糖尿病的病因。文章出處：Leslie RDG等，于1997年編著的糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制一書的第22章，131156頁。）7第7頁，共63頁。細(xì)胞功能衰竭Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258細(xì)胞功能(%)診斷后年數(shù)UKPDS第8頁，共63頁。UKPDS: 2型糖尿病單一藥物療效單用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年 半數(shù)6年 35-38%9年 16-21%結(jié)論： 單一藥物治療效

4、差，逐年減退。早期聯(lián)合治療對強(qiáng)化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要9第9頁，共63頁。2型糖尿病合理治療方法 Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000病人教育飲食控制鍛煉二甲雙胍噻唑烷二酮磺脲類胰島素80 120 160 200空腹血糖 (mg/dl)100806040200OGTT時平均胰島素水平(mU/l)10第10頁，共63頁。胰島素治療的適應(yīng)癥對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者口服降糖藥治療繼發(fā)失效-胰島素聯(lián)合治療對難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療11第11頁，共63頁。胰島素治療的方法12第12頁，共63頁。胰島

5、素補充治療補充治療的適應(yīng)癥補充治療的方法13第13頁，共63頁。空腹高血糖的原因 藥物作用在夜間減弱 “黎明”現(xiàn)象： Somogyi現(xiàn)象：14第14頁，共63頁。在2型糖尿病治療中使用睡前中效胰島素的理論依據(jù)能減少夜間肝糖原的產(chǎn)生和降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前用藥后的8小時，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來時（7AM），易于自我監(jiān)測血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡單、快捷15第15頁，共63頁。合用胰島素的建議繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點后使用中效或長效胰島素初始劑量為0.2 units/kg監(jiān)測血糖3日后調(diào)整劑量，

6、每次調(diào)整量在2-4 units空腹血糖控制在4-8 mmol/L(個體化)16第16頁，共63頁。睡前注射中效胰島素治療2型糖尿病住院期間24小時血糖情況血糖(mg/dl)胰島素治療前血糖的曲線下面積降低50%(P8 mmol(144mg)3次，+4單位FPG6mmol(108mg)3次，+2單位19第19頁，共63頁。4種方案比較 (Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999) B Ins B Ins B Ins B Ins 格列本脲 二甲雙胍 格列、雙胍 晨InsHbA1c(%) -1.8 -2.5 -2.1 -1.9體重(kg) 3.90.7 0.91.2 3.60.8

7、 4.61.0低血糖平均次數(shù)/例年 3.41.0 1.80.4 3.31.6 3.91.6Ins年終劑量/晚* 243 369 203 243*用格列本脲及2次Ins者，B Ins劑量較小與低血糖較多的限制性有關(guān)20第20頁，共63頁?？诜堤撬幝?lián)合睡前NPH盛光斗 男73 2型糖尿病 病程15年 BMI 25.621第21頁，共63頁。胰島素補充治療口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前NPH FPG滿意后白天餐后血糖可以明顯改善早餐前 NPH 聯(lián)合口服降糖藥改善晚餐后血糖 每日2次胰島素注射, 停胰島素促分泌劑22第22頁，共63頁。糖尿病的胰島素替代治療23第23頁，共63頁。胰島素補充治

8、療 替代治療外源胰島素用量接近生理劑量時改成替代先?？诜嶪NS 替代治療INS替代后，日劑量需求大（IR 狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a糖苷酶抑制劑（INS促分泌劑無效）24第24頁，共63頁。MIMICKING NATURE WITH INSULIN THERAPY Insulin and Glucose PatternsBasal vs Mealtime Hyperglycemia in Early Type 2 Diabetes Riddle. Diabetes Care. 1990;13:676-686.Plasma Glucose (mg/dL)200100006001200

9、Time of Day18002400Type 2 DiabetesNormal060015025050Basal hyperglycemiaMealtime hyperglycemia25第25頁，共63頁。4:0025507516:0020:00 24:004:00BreakfastLunchDinnerPlasma Insulin U/ml) Ideal Basal/Bolus Insulin Absorption Pattern8:0012:008:00Time26第26頁，共63頁。胰島素替代治療的注意點替代治療：內(nèi)生胰島功能極差狀態(tài) 或口服藥治療禁忌癥替代治療要求：內(nèi)生胰島功能極差

10、時： 1）符合生理模型 40 單位 /日 基礎(chǔ)餐前大劑量 基礎(chǔ)：1u / h, 約24u/day (無IR 狀態(tài)) 餐前大劑量：68u / 餐前 進(jìn)餐合理及INS敏感性好）27第27頁，共63頁。替代治療的注意點替代治療的方案選擇：一，兩次注射/日：兩次預(yù)混或自己混合R中長效 優(yōu)點：簡單，減少午餐前注射的不便利 缺點：1）早餐后2h血糖滿意時11Am左右低血糖 克服10Am左右 小量加餐 2）午飯后血糖很難控制午餐前加餐量 較難控制 量血糖 波動午餐后血糖升高NPH不能覆 蓋 午餐時口服藥a糖苷酶抑制劑或二甲雙胍 3）晚餐前易出現(xiàn)低血糖活動或晚餐進(jìn)餐晚 4）晚餐前中NPH過量前半夜低血糖 NP

11、H不足FPG控制不滿意28第28頁，共63頁。替代治療的注意點替代治療方案的選擇 一般使用：早餐前2/3日劑量左右，30R多用：70NPH覆蓋白天、晚餐前1/3日劑量左右，30R或50R(注意NPH量) 適應(yīng)癥：1型DM尚存部分內(nèi)生胰島功能 2型DM自我監(jiān)測及知識性好 禁忌癥：內(nèi)生胰島功能差的DM 29第29頁，共63頁。每日兩次分別注射諾和銳TM和NPH30第30頁，共63頁。 胰島素替代治療的注意點替代治療要求： 2）基礎(chǔ)設(shè)定： NPH:起效時間3小時，達(dá)峰時間68小時，持續(xù)時間1416小時。 睡前H_對FBG最好，故NPH 一次/日，不能全部覆蓋NPH, 10Pm H_基礎(chǔ)空白區(qū)2Pm-

12、晚餐前(若用超短效晚餐后3小時12N)因此NPH一般兩次注射/日：8Am 10Pm 長效胰島素，能覆蓋24小時較好！ 基礎(chǔ)量設(shè)置過?。翰颓把窍陆挡粷M意，造成餐前R用量過大31第31頁，共63頁?；A(chǔ)量胰島素的選擇32第32頁，共63頁。 基礎(chǔ)胰島素用量估計如46/日 55/日BaSal量/日(1) 2/3 /日(2) 50% /日(3) 40 - 50% /日(4) 體重 50.3 / 天 33第33頁，共63頁。胰島素替代治療的注意點替代治療要求： 3）餐前設(shè)定 基礎(chǔ)鋪墊好，餐前R不應(yīng)過大，晚餐可能需要并 不小 4）替代治療的胰島素日劑量： A：應(yīng)在生理劑量范圍，過高 外源性高胰島素 體

13、重 低血糖 促進(jìn)動脈硬化 34第34頁，共63頁。替代治療的注意點二：三次注射 R R R + NPH接近生理狀態(tài) 缺點： 量大時 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小時 FBG控制不好35第35頁，共63頁。替代治療的注意點三：四次注射 R R R NPH 睡前目前臨床上常使用的方案符合大部分替代治療不足：基礎(chǔ)胰島素缺乏者 (NPH14-16H)36第36頁，共63頁。 替代治療的注意點四：五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前兩次NPH占3050日劑量，三次R占其余部分，皮下注射給藥方式中 最符合生理模式的給藥方式五：胰島素泵治療37第37頁，共63頁。胰島素替

14、代治療注意點替代治療要求：4：替代治療的胰島素日劑量B: 如果存在胰島素抵抗如何處理？ 固定相對合理的日劑量后，血糖仍然不滿意a)胰島素增敏劑 二甲雙胍INS：控制體重上升，減少INS用量 噻唑烷二酮類：穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量b)a糖苷酶抑制劑聯(lián)合INS 藥物分餐作用，減少胰島素用量 對脆性糖尿病，血糖波動較大很好 在老年人，胰島素用量稍大時減少下餐前低血糖c)強(qiáng)調(diào)控制飲食，減輕體重，合理運動時間 38第38頁，共63頁。 胰島素用量估計 2型糖尿病 1.0 /kg/日 1型糖尿病 0.7-0.8 /kg/日39第39頁，共63頁。胰島素強(qiáng)化治療適應(yīng)癥IIT主要適應(yīng)1型病人妊娠期糖尿病在理解

15、力和自覺性高的2型DM（當(dāng)用相對簡單的胰島素治療方案不能達(dá)到目的時,可考慮強(qiáng)化治療）40第40頁，共63頁。胰島素強(qiáng)化治療的禁忌癥1.有嚴(yán)重低血糖危險增加的病人 例如: 最近有嚴(yán)重低血糖史者、對低血糖缺乏感知者、 Addison氏病、 b阻滯劑治療者、 垂體功能低下者2.幼年和高年齡患者3.有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外)4.有其它縮短預(yù)期壽命的疾病或醫(yī)療情況5.酒精中毒和有藥物成癮者6.精神病或精神遲緩者7.多數(shù)2型病人不需要 41第41頁，共63頁。DCCT強(qiáng)化治療的結(jié)果 美國DCCT對1441例1型DM6.5年研究,INS強(qiáng)化治療組:視網(wǎng)脈病變危險76%,進(jìn)展54%,增殖性視網(wǎng)脈病

16、變等47%;尿蛋白40mg/24h風(fēng)險39%,尿蛋白300mg/24h風(fēng)險54%;臨床神經(jīng)病變發(fā)生率60%42第42頁，共63頁。2型DM INS強(qiáng)化治療日本Kumamoto 110例2型DM 6年研究, INS強(qiáng)化治療: 強(qiáng)化組 對照組 p視網(wǎng)脈病變發(fā)生 7.7% 32% 0.039視網(wǎng)脈病變惡化 19.2% 44% 0.049DM腎病發(fā)生 7.7% 28% 0.03原DM腎病加重 11.5% 32% 0.04443第43頁，共63頁。英國UKPDS 結(jié)果5102例DM2治療研究, 強(qiáng)化治療可使:DM任何并發(fā)癥發(fā)生 25%,微血管病變 25%, P = 0.0099心肌梗塞 16%, P =

17、 0.052白內(nèi)障摘除 24%, P = 0.046視網(wǎng)膜病變 21%, P = 0.015白蛋白尿 33%, P = 0.000644第44頁，共63頁。胰島素強(qiáng)化治療常見方案類型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前注射胰島素方案1 RI RI RI NPH方案2 RI RI RIUL方案3 RIUL RI RIUL方案4 RI RI RI UL方案5 RINPH /RI RI NPHCSII RI RI RI 45第45頁，共63頁。ITT胰島素初始劑量的確定按病情輕重估計:全胰切除病人日需要4050單位； 多數(shù)病人可從每日1824單位。國外主張 1型病人按0.50.8u/Kg體重,不超過1.0

18、；2型初始劑量按0.30.8u/Kg體重46第46頁，共63頁。ITT胰島素一日量分配 早餐多, 中餐少, 晚餐中量, 睡前小RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20%CSII 40%持續(xù)低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量進(jìn)食)47第47頁，共63頁。外源胰島素對個體降糖作用的估計X（mg/1u）=1500YY為ITT達(dá)標(biāo)后的胰島素一日總量x為每單位胰島素可降血糖mg數(shù)48第48頁，共63頁。改善細(xì)胞功能和對口服降糖藥的反映，重新恢復(fù)口服藥治療指征空腹及餐后血糖達(dá)滿意控制水平全日胰島素總量已減少到30u以下空腹血漿C肽0.4nmo

19、l/L，餐后C肽0.8-1.0nmol/L因感染、手術(shù)、外傷、妊娠等原因用胰島素治療 應(yīng)激已消除判斷2型糖尿病患者短期胰島素強(qiáng)化治療 49第49頁，共63頁。一）夜間基礎(chǔ)不補充 FBG 造成三餐前R劑量過大，血糖波動 R劑量過大 下餐前低血糖 低血糖后高血糖 R：2040u每餐前，NPH不注射二）NPH睡前，但劑量過小，F(xiàn)BG 不滿意 一般NPH睡前劑量： 肥胖者1015u 非肥胖者510u胰島素治療中的一些不妥之處50第50頁，共63頁。 治療的不足之處夜間NPH不補充 FPG,酮體（）FPG , 三餐后血糖 R用量過大R用量過大 下次低血糖反復(fù)發(fā)作 血糖更難控制51第51頁，共63頁。例一

20、：圖一 劉XX, male, 30歲, 1型DM, 3年, 70Kg , 1.72M早中晚睡前全天劑量INS 開始使用量R: 24 uR: 16 uR: 20 u 60 u/day治療后血糖水平空腹血糖早餐后2h午餐后2h晚餐后2h睡前mmol/l15-1717-1815 172018 酮體水平 早中晚睡前全天劑量調(diào)整INS 用量R: 12 uR: 10 uR: 14 uNPH: 14 u46 u/day調(diào)整后血糖水平空腹血糖早餐后2h午餐后2h晚餐后2h睡前mmol/l10-1213 11 15 16 酮體水平 52第52頁，共63頁。例一：圖二早中晚睡前全天劑量再次調(diào)整INS用量R: 10

21、 u +NPH: 10 uR: 10 uR: 12 uNPH: 10 u52 u/day調(diào)整后血糖水平空腹血糖早餐后2h午餐后2h晚餐后2h睡前 mmol/l 8 8-14 8-10 8-10 8 胰島素使用量的改變：60 U / day 52 U / day 0.75 U / kg / day53第53頁，共63頁。例2： 圖一李XX, 男，25歲，1型DM 5年，酮癥酸中毒起病, 內(nèi)生胰島功能極差，70Kg , 1.78 M早中 晚睡前全天劑量入院前治療（諾和靈）R：14 uR: 12 uR: 16 uNPH : 10 u52 u/day治療后血糖水平空腹血糖早餐后2h午餐后2h晚餐前晚餐

22、后2h睡前mmol/l10-12 11 8-10 1416 1214 12調(diào)整第一步： 早中 晚睡前全天劑量為達(dá)FBG 78 mmol / l，調(diào)整諾和靈用量R：14 uR: 12 uR: 16 uNPH : 12 u54 u/day54第54頁，共63頁。例2： 圖二35天后血糖水平空腹血糖早餐后2h午餐后2h晚餐前晚餐后2h睡前mmol/l 10 11 8-10 1416 1214 12調(diào)整第二步：早中 晚睡前全天劑量胰島素治療量（諾和靈）R：10 uNPH: 10UR: 10 uR: 12 uNPH : 10 u52 u/day治療一周后血糖水平空腹血糖早餐后2h午餐后2h晚餐前晚餐后2h睡前mmol/l 8 810 8-10 810 810 81055第55頁，共63頁。 治療中的經(jīng)驗基礎(chǔ)補充充分，約占全天劑量的40睡前血糖下降滿意FBG滿意三餐前R壓力減輕56第56頁，共63頁。 治療中的經(jīng)驗三）晚餐后血糖控制較難晚餐前低血糖反跳 需早餐前后NPH補充晚餐進(jìn)餐量大，不活動晚餐前后基礎(chǔ)量的第二個高峰睡前血糖仍高 FBG57第57頁，共63頁。諾和銳TM(NovoRapid)使用指南58第58頁，共63頁