ANCA相關(guān)小血管炎標(biāo)準(zhǔn)診斷流程和治療進(jìn)展課件

1、ANCA相關(guān)小血管炎標(biāo)準(zhǔn)診斷流程和治療進(jìn)展第1頁(yè)，共60頁(yè)。內(nèi) 容我國(guó)ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)診斷的進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展第2頁(yè)，共60頁(yè)。原發(fā)性系統(tǒng)性小血管炎韋格納肉芽腫?。╓G）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）顯微鏡下型多血管炎（MPA）過(guò)敏性紫癜原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192第3頁(yè)，共60頁(yè)。ANCA 相關(guān)小血管炎我國(guó)發(fā)病率不清80年代認(rèn)識(shí)不足90年代后期逐年增加本科室近3年診斷600例Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004

2、;11(3):559-62. Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405 認(rèn)識(shí)水平提高方法學(xué)的改進(jìn)第4頁(yè)，共60頁(yè)。我國(guó)ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)疾病構(gòu)成WG: 87/426（20.4%）MPA: 337/426 （79.1%） CSS: 2/426 （0.5%） ANCA的靶抗原84% 識(shí)別MPO或PR3MPO:PR3=213:32（6.7:1)Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-140

3、5Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 與緯度相關(guān)？與種族相關(guān)？第5頁(yè)，共60頁(yè)。WG: 89 cases（ACRChapel Hill consensus）pANCA/MPO: 54/ 89 (60.7%) cANCA/PR3: 34/89 (38.2%) MPO-ANCA: MPA vs. WG WG 腎臟慢性病變的程度輕新月體較少（p0.01）正常腎小球多（p0.01）Chen et al. Kidney Int 2005;68:2225-2229Chen M, et al. NDT 2007;22(1):139-45 第6頁(yè)，共60

4、頁(yè)?？筂PO抗體的免疫學(xué)特性與臨床表型WG(15) vs. MPA(21)親和力相仿IgG亞型：IgG4滴度WG vs. MPA1:1878 vs.1:218，p0.005抗原決定簇: 存在差異12800640032001600800400200100500Titre Total IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 (p0.005) Liu LJ. et al. Nephrology 2008 Sep 3. Epub ahead of print 發(fā)病機(jī)制不同第7頁(yè)，共60頁(yè)。老年人患者的特點(diǎn)99/234（42.3%）為老年人老年人vs中青年抗MPO抗體：94.9% vs. 80.

5、0%MPA：79.8% vs. 50.4WG：18.2% vs. 37.8%肺受累重：發(fā)病和繼發(fā)感染年齡和肺部感染是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 Chen M, et al. Medicine 2008;87(4):203-209 我國(guó)以抗MPO抗體為主第8頁(yè)，共60頁(yè)。兒童 AASV的臨床和病理特點(diǎn)24例（14歲）MPA：19WG：1PTU-AASV：3Anti-GBM：1男/女：2/18年齡：10.82.8 (614)歲MPO/PR3-ANCA：19/1發(fā)病至確診時(shí)間：8.524.3 (0.2108)月兒童AASV：女性為主，診斷較晚，抗MPO抗體為主Yu et al. Pediatic Nephr

6、ology 2006;21(4):497-502 第9頁(yè)，共60頁(yè)。腎臟受累的臨床病理特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸17/20：多臟器受累均有腎臟受累血尿、蛋白尿16/20發(fā)生ARF5例依賴透析9例接受腎活檢6/9有Ig沉積均為局灶壞死性新月體腎炎強(qiáng)化免疫治療后初期16/20好轉(zhuǎn)平均1年后10/20依賴透析Yu et al. Pediatic Nephrology 2006;21(4):497-502 第10頁(yè)，共60頁(yè)。我國(guó)ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)誤漏診現(xiàn)象嚴(yán)重發(fā)病至ANCA檢測(cè)的時(shí)間均數(shù)237.6 （3-1460）天中位數(shù) 60天 23.2% 為 30 天內(nèi)確診11.0%確診需要1年 腎、肺最常受累Xin

7、G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 第11頁(yè)，共60頁(yè)。我國(guó)ANCA相關(guān)小血管炎誤漏診多，如何解決？提高認(rèn)識(shí)，綜合診斷思維臨床和病理表現(xiàn)熟悉診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化的ANCA檢測(cè)第12頁(yè)，共60頁(yè)。內(nèi) 容我國(guó)ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)診斷的進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展第13頁(yè)，共60頁(yè)。ANCA相關(guān)小血管炎的臨床表現(xiàn)中老年為主非特異

8、性表現(xiàn)發(fā)燒、乏力、體重下降多臟器受累實(shí)驗(yàn)室檢查第14頁(yè)，共60頁(yè)。肺受累的表現(xiàn)90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困難胸片陰影、結(jié)節(jié)和空洞易誤診為感染、腫瘤和結(jié)核彌漫性肺泡毛細(xì)血管炎易誤診為感染、肺水腫第15頁(yè)，共60頁(yè)。小血管炎腎損害血尿、蛋白尿、RPGN可隱襲起病多為非少尿性易誤診為CRF免疫病理和電鏡Pauci-immune?光鏡襻壞死新月體形成病變不平行第16頁(yè)，共60頁(yè)。頭頸部受累的表現(xiàn)多數(shù)病人可分別受累，問(wèn)診眼“紅眼病”、畏光流淚、視力下降耳：中耳炎：耳鳴，聽(tīng)力下降鼻鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎，聲門(mén)下狹窄第17頁(yè)，共60頁(yè)。其他臟器受累外周神經(jīng)系統(tǒng)：約50%多發(fā)性單神

9、經(jīng)炎感覺(jué)過(guò)敏、遲鈍關(guān)節(jié)肌肉痛皮膚-皮疹，潰瘍，壞疽，結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青斑消化道-約2/3受累。食道炎，潰瘍，出血前列腺炎，睪丸炎第18頁(yè)，共60頁(yè)。皮膚，肌肉和外周神經(jīng)受累第19頁(yè)，共60頁(yè)。實(shí)驗(yàn)室檢查一般指標(biāo)ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高C3正?；蚱吞禺愋灾笜?biāo)-ANCA診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā)第20頁(yè)，共60頁(yè)。內(nèi) 容我國(guó)ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)診斷的進(jìn)展診斷標(biāo)準(zhǔn)判斷病情活動(dòng)和復(fù)發(fā)研究進(jìn)展治療進(jìn)展第21頁(yè)，共60頁(yè)。原發(fā)性系統(tǒng)性小血管炎韋格納肉芽腫?。╓G）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）顯微鏡下型多血管炎（MPA）過(guò)敏性紫癜原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎皮

10、膚白細(xì)胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192第22頁(yè)，共60頁(yè)。美國(guó)1990年WG分類診斷標(biāo)準(zhǔn)鼻或口腔炎，口腔潰瘍，膿性或血性鼻分泌物胸片示結(jié)節(jié)，固定性浸潤(rùn)或空洞尿沉渣示鏡下血尿（5RBC/HP），或RBC管型活檢見(jiàn)動(dòng)脈壁，動(dòng)脈周?chē)蜓芡獠课挥腥庋磕[性炎癥有2項(xiàng)陽(yáng)性，即可診斷為WGcANCA/抗PR3抗體陽(yáng)性？第23頁(yè)，共60頁(yè)。1990年美國(guó)PAN及MPA診斷標(biāo)準(zhǔn)體重下降4kg網(wǎng)狀青斑睪丸痛或壓痛肌痛、無(wú)力、腿肌壓痛單或多神經(jīng)病變舒張壓90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV標(biāo)記陽(yáng)性動(dòng)脈造影異常活檢示中、小動(dòng)脈炎癥10條

11、中至少有3條可以考慮PAN（包括MPA）第24頁(yè)，共60頁(yè)。變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）哮喘史血嗜酸性粒細(xì)胞增高10%單神經(jīng)炎，多發(fā)性單神經(jīng)炎游走性或一過(guò)性肺浸潤(rùn)副鼻竇炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，甚至肉芽腫形成4/6陽(yáng)性可診斷第25頁(yè)，共60頁(yè)。如何診斷ANCA相關(guān)小血管炎？臨床表現(xiàn)非特異性癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降：消耗性疾病多臟器受累符合診斷標(biāo)準(zhǔn)？病理學(xué)證據(jù)：金標(biāo)準(zhǔn)ANCApANCA/抗MPO抗體、cANCA/抗PR3抗體：99%綜合分析，一元論？第26頁(yè)，共60頁(yè)。分類診斷流程-小血管炎Cases with a clinical diagnosis of PSVFulfil

12、s ACR or Lanham criteria for CSSCSSyesnoHistology compatible with CHCC WGHistology compatible with CHCC MPA+WG surrogate markersNo histology, WG surrogate markers presentAND +ve serology for PR3/MPO12345WGnononoyesyesyesnoWatts R, et al. Ann Rheum Dis 2007;66(2):222-7 第27頁(yè)，共60頁(yè)。分類診斷流程-小血管炎Histology

13、compatible with small vessel vasculitis. No WG surrogate markers.MPAyesnoNo histology. No WG surrogate markers. Surrogate markers for renal vasculitis AND +ve serology for PR3/ MPOIncludes renal limited vasculitisHistology compatible with CHCC cPAN or angiographic features typical of cPANunclassifia

14、ble6789cPANnononoyesyesWatts R, et al. Ann Rheum Dis 2007;66(2):222-7 第28頁(yè)，共60頁(yè)。Classifying patients into a single categoryWG increasedLess unclassified patients and without overlapping diagnosisUseful in epidemiological studiesLiu et al. Rheumatology 2008;47(5):708-12. 第29頁(yè)，共60頁(yè)。如何判斷病情活動(dòng)？臨床病理表現(xiàn)BVAS

15、積分高滴度的ANCA其它指標(biāo)ESR，CRP（+）第30頁(yè)，共60頁(yè)。BVAS積分系統(tǒng)分為9大類或系統(tǒng)（63）全身非特異性表現(xiàn)（3）皮膚（6）粘膜（6）耳鼻喉（6）肺（6）心血管（6）胃腸道（9）腎臟（12）神經(jīng)系統(tǒng)（9）耳鼻喉無(wú)0鼻分泌物/鼻堵2鼻竇炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中耳炎4新發(fā)聽(tīng)力下降/耳聾6聲嘶/喉炎2聲門(mén)下受累 6BVAS達(dá)到25即為高危第31頁(yè)，共60頁(yè)。判斷復(fù)發(fā)？緩解期再次出現(xiàn)癥狀，如何與感染鑒別？癥狀與首次發(fā)病一致：70%降鈣素原ANCA重新陽(yáng)性或滴度4倍升高ESR和CRP？Chen et al. J Rheumatol 2008;35:448-450 第32頁(yè)，共60

16、頁(yè)。內(nèi) 容我國(guó)ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)診斷的進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展第33頁(yè)，共60頁(yè)。研究抗MPO抗體的模型？ MPO免疫M(jìn)po-/-小鼠抗MPO抗體和脾細(xì)胞Rag2-/-小鼠 Pauci-immune CrGN補(bǔ)體旁路途徑參與發(fā)病機(jī)制藥物誘發(fā)的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）抗MPO抗體：致病性？Xiao H, et al. J Clin Invest 2002;19(7):955-963Xiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54Dolman KM, et

17、al. Lancet 1993;342:6512第34頁(yè)，共60頁(yè)。小血管炎腎損害免疫病理和電鏡Pauci-immuneIg 和補(bǔ)體（-）為什么？第35頁(yè)，共60頁(yè)。ANCA陽(yáng)性小血管炎腎臟免疫病理原發(fā)性：8/40（20%）：Ig沉積+有免疫沉積：蛋白尿多PTU誘發(fā)者：7/10有Ig沉積兒童： 6/9有Ig沉積Yu F, et al. Am J Kidney Dis 2007;49(5):607-14 Yu F, et al. Nephrology 2007;12(1):74-80Yu F, et al. Pediatic Nephrology 2006;21(4):497-502臨床和病理懷

18、疑血管炎及時(shí)檢測(cè)ANCA血管炎合并其他疾??？第36頁(yè)，共60頁(yè)。第37頁(yè)，共60頁(yè)。抗MPO抗體引起的血管炎需要補(bǔ)體參與MPO免疫M(jìn)po-/-小鼠補(bǔ)體旁路途徑參與發(fā)病機(jī)制complement depletion by cobra venom factor completely prevented anti-MPO IgG induced NCGN. C5 inhibiting antibody markedly attenuated anti-MPO IgG induced NCGNC4-/- mice developed NCGN comparable to that observed in

19、 wild type mice, C5-/- and fB-/- were completely protected from disease inductionXiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54ANCA相關(guān)小血管炎患者？第38頁(yè)，共60頁(yè)。補(bǔ)體活化參與了人血管炎腎損害腎組織補(bǔ)體沉積C3c: 37/112 (33.0%)蛋白尿多腎損害重Chen M et al. Nephrol Dial Transplant 2008 Oct 21 EpubWith C3c

20、 (n=37)Without C3c (n=75)p蛋白尿1.8 (0, 10.0) 0.93 (0, 13.4)0.01Scr491.2305.9354.8320.80.05ARF48.6%28.0%0.05正常小球25.526.043.732.20.01新月體形成63.727.244.430.90.01第39頁(yè)，共60頁(yè)。第40頁(yè)，共60頁(yè)。人類pauci-immune是否有補(bǔ)體參與？7例經(jīng)典MPA：無(wú)免疫沉積抗MPO抗體陽(yáng)性常規(guī)腎活檢無(wú)任何Ig和補(bǔ)體成分沉積免疫組化C3c、C3d和MAC免疫熒光-激光共聚焦B因子、C3d、C4d和MACXing GQ et al. J Clin Immu

21、nol Revision C3c和C3d第41頁(yè)，共60頁(yè)。結(jié)果 :MACNormal;kidney;100XMCD;100XInflammatory tonsil（positive control）;400XAAV;40Xglomerulus;400Xtubule；400XXing GQ et al. J Clin Immunol Revision 第42頁(yè)，共60頁(yè)。同一病人的腎組織活檢標(biāo)本中不同的組織病理?yè)p傷呈現(xiàn)不同的C3d沉積a) No deposition in the normal glomerulus,400X. b) deposition localized only in t

22、he part of the focal segmental fibrinoid necrosis,400X c) global deposition in the fibrous crescent,400X. d) deposition in the fibrinoid necrosis of the small artery,200X. Below: e)no or scanty deposition in the normal kidney,100X.f)scanty deposition in the renal specimen of patient with MCD. g)posi

23、tive control of type 2 CrGN,100X. h)positive deposition of C3d in the interstitium of patient with AAV,100X.gdabcefhXing GQ et al. J Clin Immunol Revision 第43頁(yè)，共60頁(yè)。人類pauci-immune是否有補(bǔ)體參與？經(jīng)典的MPA：無(wú)免疫沉積C3c （-）C3d和MAC共沉積（7/7）FB和MAC共沉積（7/7）C4d無(wú)沉積（7/7） 補(bǔ)體旁路途徑參與ANCA相關(guān)小血管炎的組織損傷C3dMACmergeFBMACmerge為什么C3c不能保

24、留？局部補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白？C4dMACmergeXing GQ et al. J Clin Immunol Revision 第44頁(yè)，共60頁(yè)。研究抗MPO抗體的模型？ MPO免疫M(jìn)po-/-小鼠抗MPO抗體和脾細(xì)胞Rag2-/-小鼠 Pauci-immune CrGN補(bǔ)體旁路途徑參與發(fā)病機(jī)制藥物誘發(fā)的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）抗MPO抗體：致病性？Xiao H, et al. J Clin Invest 2002;19(7):955-963Xiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64Huugen D, et al. Kidney Int 2007

25、;71:646-54Dolman KM, et al. Lancet 1993;342:6512第45頁(yè)，共60頁(yè)。PTU-誘發(fā)的 ANCA 陽(yáng)性血管炎PTU可誘發(fā) ANCA發(fā)生率達(dá)到22.6%27.3%出現(xiàn)血管炎PTU誘發(fā)的ANCA 多克隆 B細(xì)胞活化高滴度分組NoIIF-ANCA(%)未治療組341（2.9%）PTU6214 （22.6%）MMI770PTU +MMI437 （16.2%）Total21622（10.2%）鑒別原發(fā)和藥物性Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30(2):205-213Gao Y, et al. Int Immunopharmacol

26、2007;7(1):55-60 第46頁(yè)，共60頁(yè)。無(wú)血管炎有血管炎P服用PTU的時(shí)間（月）2448 0.01抗MPO抗體陽(yáng)性率50%94.1%0.002抗MPO抗體滴度（lgT） 2.54 0.66 3.62 0.29 0.001抗MPO抗體親和力(aK, mol/L) 0.141074.47107 0.001抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體0/1010/11Ye H, et al. Clin Exp Immunol 2005;142:116-119Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60. Yu et al. Clin Exp Immunol 200

27、5; 139(3):569-574ANCA陽(yáng)性患者發(fā)生小血管炎的危險(xiǎn)因素？AECA的出現(xiàn)與臨床血管炎的發(fā)生密切相關(guān)緩解后1m：3/10第47頁(yè)，共60頁(yè)。治療甲亢的藥物PTU和MMI均可抑制TPO只有PTU可抑制MPO氧化活性，MMI不能PTU誘發(fā)的抗MPO抗體可抑制MPO氧化活性抗原決定簇臨近酶活性中心Zhang, et al. Clin Immunol 2007; 122(2):187-193MPO抗體PTU底物推翻了MMI不能用于PTU-ANCA陽(yáng)性患者的結(jié)論第48頁(yè)，共60頁(yè)。應(yīng)用價(jià)值臨床-5年的隨訪研究血管炎：治療不同于原發(fā)性小血管炎首選停藥不需要維持緩解？甲亢MMI、放射性碘、手術(shù)

28、ANCA以及血管炎的發(fā)生機(jī)制ANCA的免疫學(xué)特性與血管炎病情相關(guān)AECA在血管炎發(fā)病中具有重要意義Gao Y, et al. Rheumatology 2008;47(10):1515-20 第49頁(yè)，共60頁(yè)。Zhao MH, et al. Kidney Int 2006;69:1477-1481 第50頁(yè)，共60頁(yè)。內(nèi) 容我國(guó)ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)診斷的進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展第51頁(yè)，共60頁(yè)。ANCA相關(guān)小血管炎的治療策略誘導(dǎo)緩解治療長(zhǎng)期保護(hù)腎功能減少?gòu)?fù)發(fā)維持緩解治療盡快控制炎癥爭(zhēng)取完全緩解治療目標(biāo)減少副作用第52頁(yè)，共60頁(yè)。誘導(dǎo)治療：糖皮質(zhì)激素和CTX強(qiáng)的松劑量：1mg/kgd，4-6周10-1